第二十章 解热镇痛抗炎药.docx
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第二十章解热镇痛抗炎药
第二十章 解热镇痛抗炎药
antipyretic-analgesicantiflammatorydrugs
授课时间2010年4月16日
授课对象临床医学2008级1~6班
授课教师 喻泽兰
授课时数:
2学时
目的和要求:
1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用及原理;阿司匹林药理作用、机理、应用及不良反应。
2.熟悉对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、双氯酚酸、吡罗昔康的作用特点及应用;选择性COX-2抑制药特点。
3.了解抗痛风药秋水仙碱、别嘌醇特点及应用。
重点与难点:
重点:
1.解热镇痛抗炎药的共同作用及原理。
2.阿斯匹林体内过程特点,药理作用与临床应用,不良反应及防治措施。
3.对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬的作用特点及不良反应,保泰松、萘普生及吡罗昔康的特点及适应证。
难点:
1解热、镇痛、抗炎的作用原理。
2.环氧酶同工酶COX2的发现与作用。
3.乙酰水杨酸的吸收与代谢特点。
教学内容:
第一节 概述
解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesicand anti-inflammatorydrugs)是一类化构不同,但都可抑制体内前列腺素(PG)合成,具有解热、减轻慢性钝痛和消炎抗风湿作用的药物。
为了将其特殊抗炎作用与糖皮质激素(甾体)抗炎药区别,又称为非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs),乙酰水杨酸是这类药物的代表,因此有人将这类药物称为乙酰水杨酸类药物。
一.发展简史:
100多年来,非甾体类抗炎药物(non-steroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)被用来治疗风湿性疾病和解热镇痛。
但直至今日,我们对其作用机制和临床适应证的认识仍在不断深化。
1860年用化学方法合成了水杨酸(salicylicacid);1899年Bayer药厂合成aspirin,开创了NSAIDs发展的先河;20世纪50年代合成了吡唑酮类;20世纪60年代合成了吲哚乙酸类;20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类;近年来选择性的COX-2抑制药也在相继问世,开始应用于临床。
百多年来,这类药从单一品种迅速发展成为六大类近百十个品种非甾体抗炎药(NSAIDs)。
据估计世界上每天约有3-4千万人使用NSAIDs,年销售总额超过20亿美元。
在我国NSAIDs生产仅次于抗生素类,屈居第二位。
二.基本作用机制:
本类药物的基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成。
PG是一族含有一个五碳环和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸。
很多细胞都可以合成PG。
当各种细胞受到病理性刺激时,磷酯酶A2、C系统催化水解膜磷酯,释放花生四烯酸(Arachidonic,AA)。
释出的AA被COX及脂氧化酶(lipoxygenase)氧化成不同的代谢产物。
AA经脂氧酶作用,生成白三烯(leukotrienesLTs),此反应主要在嗜中性、酸性、硷性粒细胞中进行。
AA经COX途径,首先生成不稳定的内过氧化物(PGG2),再经过氧化氢酶降解为PGH2,同时释放氧自由基。
PGH2在巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞中经PG合成酶催化转变成PGE2、PGF2a、PGI2。
在血小板和中性粒细胞中PGH2经血栓素合成酶作用生成血栓素A2,在水中自发变成TXB2。
由此可见PG是机体中一类重要的炎症因子,NSAIDs正是通过对COX途径的抑制,从而产生了解热、镇痛、抗炎等药理作用的。
三.环氧酶同工酶COX2的发现
1971年JohnVane报道了著名的研究结论:
Aspirin-likedrugs的作用机制是抑制前列腺素的合成,1992年逐渐明确aspirin及NSAIDs作用的机制主要是抑制了的COX活性。
1989年Needleman等发现在由细菌脂多糖和细胞因子诱导的人单核细胞(体外)和小鼠腹腔巨噬细胞(体内)中COX蛋白质表达增强,糖皮质激素可抑制这一过程,但对前列腺素的基本生成和白三烯的产生无任何作用,由此怀疑存在另外一种COX。
1991年Haerschman和Simmono克隆出环氧酶COX1的同工酶COX2;最近研究提示,COX1可能参与许多重要的生理过程;而在炎症反应中的环加氧酶可能主要为COX2,继续寻找高选择性COX-2抑制药,是该类药的发展方向。
COX两种异构体的特性
特性:
COX-1COX-2
存在:
胃、血管等正常组织受损的组织
功能:
稳定和保护细胞致炎、致痛
四.共同作用
1.抗炎作用 大多数解热镇痛药都有抗炎作用,对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效,但不能根治,也不能防止疾病发展及合并症的发生。
PG是参与炎症反应的活性物质,将极微量(ng水平)PGE2皮内或静脉或动脉内注射,能引起炎症反应;而发炎组织(如类风湿性关节炎)中也有大量PG存在;PG与缓激肽等致炎物质有协同作用。
解热镇痛药抑制炎症反应时PG的合成,从而缓解炎症。
2.镇痛作用
特点:
(1)只有中等程度镇痛作用,对慢性钝痛有良
好镇痛效果。
(2)不抑制呼吸,不产生欣快感,无成瘾性。
应用广泛。
机制:
(1)抑制炎症时PG的合成。
(2)可能有中枢和外周神经的抗知觉作用。
在组织损伤或发炎时,局部产生与释放某些致痛化学物质(也是致炎物质)如缓激肽等,同时产生与释放PG。
缓激肽作用于痛觉感受器引起疼痛;PG则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性提高。
因此,在炎症过程中,PG的释放不仅本身有致痛作用,而且对炎性疼痛起到了放大作用。
解热镇痛药防止炎症时PG的合成,因而有镇痛作用。
3.解热作用
效应:
使体温中枢调定点恢复正常,出汗↑,散热↑。
机制:
机体下丘脑存在的体温调节中枢,通过对产热及散热两个过程的精细调节,使体温维持于相对恒定水平(正常人为37℃左右)。
感染、组织损伤、炎症时刺激中性粒细胞产生内热原(主要为IL-1、IL-6,IFNT,TNF等细胞因子),内热原促使下丘脑合成PGE2,PGE2作用于体温调节中枢,将调定点提高至37℃以上,这时产热增加,散热减少,因此体温升高。
解热镇痛药通过抑制中枢PG合成,使体温中枢调定点下移到正常,出汗↑,散热↑而发挥解热作用的。
特点:
(1)只使发热病人体温降至正常,不影响正常体
温;
(2)只对内热原引起的发热有解热作用,对直接
注射PG引起的发热则无效。
注意:
发热是机体的一种防御性反应。
通过发热,可刺激人体的吞噬功能增强,增强白细胞消除病菌的酶活力以及肝脏的解毒功能,这些作用可抵抗病菌对人体的侵袭,促进康复。
但高热也会给人体带来不良影响,所以,只在高热时才应用退热药物。
4.其他作用
①不可逆性的抑制血小板聚集;
②抑制肿瘤的发生、发展与转移其作用与抑制PGs的产生有关外,还与其激活caspase-3和caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖,以及抗新生血管形成等有关。
③预防和延缓阿尔茨海默病发病,延缓角膜老化等作用。
五. 药物分类 按药物对COX的选择性分两类:
1.选择性COX-2抑制剂:
如塞来昔布、尼美舒利等。
2.非选择性COX抑制剂:
指对COX-1和COX-2具有不同抑制作用的制剂,如大多数常用的NSAIDs,这类药按化构又分成为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四类。
六.常见不良反应
1.胃肠反应:
上腹不适,恶心、呕吐、出血和溃疡等。
2.皮肤反应:
皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥性皮炎等。
3.肾损害:
慢性肾炎、肾乳头坏死,主要见于易感人群和肾功能下降的病人。
4.肝损害:
转氨酶升高,肝细胞变性坏死等,老年人、肾功能损害、长期大量时可增加肝损害。
5.心血管系统反应:
所有NSAIDs药物均有潜在的心血管风险,长期大量用可能引起心律不齐、血压升高等。
6.血液系统反应:
延长出血时间,粒细胞减少,再生障碍性贫血等。
为降低不良反应,可采用新制剂等措施。
第二节 非选择性COX抑制剂
一. 水扬酸类(Salicylates)
阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸acety1salicylicacid)
阿司匹林是一个历史悠久,久用不衰的药物。
[体内过程]
1.PKa为3.5,口服吸收快,吸收后迅速被酯酶水解成水扬酸。
2.水杨酸与血浆蛋白结合率高,可达80%~90%。
3.肝肾消除能力有限,小剂量(1g以下)以一级动力学消除,T1/23-6h,大剂量(1g以上)时按零级动力学消除T1/215-30h。
4.尿液pH对水杨酸盐排泄量影响很大,碱性尿时可排出85%;而在酸性尿时则仅5%,因此,同服碳酸氢钠可促进排泄,
[药理作用及临床应用]
1.解热镇痛及抗风湿
常用剂量(0.5g/次)具有明显解热镇痛作用,也可与其他药物配成复方(APC、去痛片)用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。
大剂量(3-5g/天)有明显消炎抗风湿作用,使急性风湿热患者退热,关节红、肿、痛缓解,血沉下降,主观感觉良好,是临床首选药之一。
由于控制急性风湿热的疗效迅速而确实,故也可用于鉴别诊断。
2.抗血栓形成
小剂量(50~100mg)阿司匹林可用于防止血栓形成,治疗缺血性心脏病和防治脑血栓。
机理:
小剂量的阿斯匹林能使血小板的环氧酶(即PG合成酶)乙酰化,而抑制了环内过氧化物的形成,使TXA2(TXA2有强烈的血小板聚集作用)的生成减少,而产生抗凝血作用。
大剂量的阿斯匹林能抑制血管内皮PG合成酶,PGI2↓,促血小板聚集。
[不良反应]
短期服用副作用少;长期大量抗风湿则有不良反应。
1.胃肠反应:
最为常见。
表现:
腹部不适、恶心、呕吐、胃溃疡加剧或出血等。
原因:
直接刺激胃粘膜
PGE合成↓,胃酸分泌↑
刺激延髓CTZ
抑制血小板聚集,易出血。
防治:
饭后服;
同服抗酸药如碳酸钙,或服用肠溶片可减轻或避免反应。
米索前列醇可减少溃疡发生率,胃溃疡患者禁用。
2.凝血障碍:
表现:
加重出血倾向和延长凝血时间。
原因:
小剂量aspirin即对血小板合成TXA2有强而
持久(7-8天)的抑制作用。
大剂量可对抗Vitk,抑制凝血酶原形成。
防治:
补充维生素K可以预防。
严重肝血友病等出血性疾病及孕、产妇禁用。
注意:
术前一周停用阿斯匹林。
3.水扬酸反应(salicylicreaction)
概念:
指每天用aspirin5g以上时,可出现头痛、眩
晕、恶心、呕吐、耳鸣、重听、甚至精神错乱
等中毒反应,称水扬酸反应。
防治:
停药;静滴碳酸氢钠促进排泄。
4过敏反应
表现:
少数患者可见荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。
可诱发哮喘,称为“阿司匹林哮喘”。
机制:
PG合成受阻,由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多,内源性支气管收缩物质居于优势,导致支气管痉挛,诱发哮喘。
防治:
①哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用乙酰水杨酸。
②肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效,可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。
5.瑞夷(Reye)综合征 据报道患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用乙酰水杨酸后有发生瑞夷综合征的危险,表现为严重肝功能不良合并脑病,虽少见,但可致死,宜慎用。
6.加重肾损害 对肾功能正常者无明显影响,对伴有心、肝、肾功能损害者,可引起水肿、多尿等症状,偶见间质性肾炎、肾病综合征,甚至肾衰。
[药物相互作用]
1.与双香豆素合用时,因从血浆蛋白结合部位置换后者,提高游离型双香豆素血浓度,增强其抗凝作用,易致出血。
2.可置换甲磺丁脲,增强其降血糖作用,易致低血糖反应。
3.与肾上腺皮质激素合用,也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强,但诱发溃疡的作用也增强。
4.能妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。
与呋塞米合用,因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少,造成蓄积中毒。
二、苯胺类
对乙酰氨基酚(paracetamol醋氨酚、扑热息痛)
作用特点与应用:
1.是非那西丁在体内的代谢产物,但作用较非那西丁强、毒副作用少。
2.无明显抗炎作用。
3.常用剂量较安全,但剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤,甚至急性中毒性肝坏死。
4.为非处方药,常用于发热和各种慢性钝痛,是很多感冒药的配伍成分。
三、有机酸类:
吲哚美辛(Indomethacin消炎痛)
为乙酸类化合物。
特点:
1.为最强的COX抑制药。
2.具有显著的消炎、解热作用,仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。
3.不良反应严重,一般不作为常用的解热镇痛药使用。
同类药:
双氯芬酸:
解热、镇痛、抗炎作用较消炎痛强,抗风湿
作用显著而不良反应较小。
布洛芬、非诺洛芬:
具有较好抗炎、解热、镇痛作用,
因其胃肠道反应较轻,易于耐受而较常用。
布洛芬缓解胶囊——芬必得常用于镇痛。
萘普生:
作用较aspirin强20倍,胃肠反应轻,对急性痛风有效。
酮洛酸:
1990上市新药
特点:
不良反应较轻,镇痛作用强
四、其他类:
1.吡唑酮类――保泰松
作用特点和应用:
1抗炎作用较强,解热镇痛作用较弱,主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎。
2不良反应多而重:
胃肠反应,肝损害等,已少用。
2.烷酮类――萘丁美酮 治疗风湿性关节炎较好,不良反应较轻。
第三节 选择性COX-2抑制药
塞来昔布(celecoxib)
作用特点:
1.抑制COX-2>COX-1 375倍;
2.常见不良反应较轻。
临床应用:
风湿;疼痛。
同类药:
罗非昔布
尼美舒利(nimesulide)
作用特点:
是一新型非甾体抗炎药,具有较高的选择性抑制COX-2的作用,抗炎作用强而副作用小。
临床应用:
常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。
思考题:
1、简述解热镇痛抗炎药的共同作用和基本作用机制。
2、阿司匹林的主要不良反应有哪些?
如何防治。
3、名词解释:
水杨酸反应阿司匹林哮喘
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