《慢性乙型肝炎防治指南》版.docx

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《慢性乙型肝炎防治指南》版

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）

慢性乙型肝炎的预防

2015年10月22日

本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。

中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。

近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。

本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。

因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。

我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。

本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订）

表1推荐意见的证据等级和推荐等级

级别

详细说明

证据级别

A高质量

进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心

B中等质量

进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响

C低质量

进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变

推荐等级

1强推荐

充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出

2弱推荐

证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会

有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐

一、术语

慢性HBV感染（chronicHBVinfection）—HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。

慢性乙型肝炎（chronichepatitisB）—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。

可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。

HBeAg阳性慢性乙型肝炎（HBeAgpositivechronichepatitisB）—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎（HBeAgnegativechronichepatitisB）—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

非活动性HBsAg携带者（inactiveHBsAgcarrier）—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。

肝组织学检查显示：

组织学活动指数（HAI）评分<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

乙型肝炎康复（resolvedhepatitisB）—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于最低检测限，ALT在正常范围。

慢性乙型肝炎急性发作（acuteexacerbationorflareofhepatitis）—ALT升至正常上限10倍以上。

乙型肝炎再活动（reactivationofhepatitisB）—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。

在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/mL，或者基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且≥100IU/mL，或者缺乏基线HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/mL。

往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。

HBeAg阴转（HBeAgclearance）—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。

HBeAg血清学转换（HBeAgseroconversion）—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。

HBeAg逆转（HBeAgreversion）—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。

组织学应答（histologicalresponse）—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir评分，纤维化评分降低≥1分。

完全应答（Completeresponse）持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。

临床治愈（Clinicalcure）：

持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。

原发性无应答（Primarynonresponse）－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度＜1log10IU/mL或24周时HBVDNA较基线下降幅度＜2log10IU/mL。

应答不佳或部分病毒学应答（suboptimalorpartialvirologicalresponse）－依从性良好的患者，治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度＞1log10IU/mL，但仍然可以检测到。

病毒学应答（virologicalresponse）—治疗过程中，血清HBVDNA低于检测下限。

病毒学突破（virologicalbreakthrough）—核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。

病毒学复发（Viralrelapse）－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBVDNA均大于2000IU/mL。

临床复发（Clinicalrelapse）－病毒学复发并且ALT＞2xULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。

持续病毒学应答（sustainedoff-treatmentvirologicalresponse）－停止治疗后血清HBVDNA持续低于检测下限。

耐药（Drugresistance）—在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药（Genotypicresistance）。

体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（Phenotypicresistance）。

针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（Crossresistance）。

至少对两种不同类别的核苷（酸）类似物耐药，称为多药耐药（multidrugresistance）。

二、流行病学和预防

流行病学

HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者1，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）2。

全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%2,3。

我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%4。

由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5。

2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%6,7。

据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例8。

2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%（中国CDC）。

HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播9。

由于对献血员实施严格的HBsAg和HBVDNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。

母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播已大为减少10。

与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。

HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。

流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播9。

预防

（一）乙型肝炎疫苗预防

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。

乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。

乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。

新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种，越早越好。

接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。

单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。

对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。

新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳10。

HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素13。

HBVDNA水平较高（106U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。

近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBVDNA水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。

在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对HBVDNA高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒治疗－妊娠相关情况处理”。

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10μg重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO重组乙型肝炎疫苗。

对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年18，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。

但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10mIU/mL，可给予加强免疫19。

（二）意外暴露后预防

当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理20：

1．血清学检测：

应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3个月和6个月内复查。

2．主动和被动免疫：

如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性者，可不进行特殊处理。

如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/L或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200~400IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗（20μg），于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各20μg）。

（三）对患者和携带者的管理

在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者（该三种标志物均阴性者）接种乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和HBV携带者的传染性高低主要取决于血液中HBVDNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。

对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。

对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。

（四）切断传播途径

大力推广安全注射（包括针灸的针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防（standardprecaution）原则。

服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。

注意个人卫生，不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。

若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套，以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。

对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

推荐意见1：

对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；

推荐意见2：

对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μg重组CHO乙型肝炎疫苗（A1）；

推荐意见3：

新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）

推荐意见4：

对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。

三、病原学

HBV属嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。

其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。

HBV的抵抗力较强，但65℃10h、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。

环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。

近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）是HBV感染所需的细胞受体20。

当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。

cccDNA半寿（衰）期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。

HBV至少有9个基因型（A~I），我国以B型和C型为主。

HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关，与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC21-23。

HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。

病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义24-26。

四、自然史及发病机制

自然史

HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。

HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。

在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染27。

我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。

婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期28。

免疫耐受期：

血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA水平高（通常>200000IU/mL），ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展29。

免疫清除期：

血清HBVDNA载量>2000IU/mL，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。

低（非）复制期：

血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA水平低或检测不到（<2000IU/ml），ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。

在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少。

再活动期：

大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA中到高水平复制（>20000IU/mL），ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎30。

也可再次出现HBeAg阳转。

并非所有HBV感染者都经过以上4个期。

青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。

自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%～15%。

年龄小于40岁、ALT升高、HBV基因A型和B型者发生率较高28,31。

HBeAg血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg清除32。

有研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA33。

HBsAg消失时患者超过50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生34。

慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%～10%35，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时大于40岁36、ALT持续升高37），病毒（HBVDNA>2000IU/mL）、HBeAg持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染），以及环境（酒精和肥胖）35,39。

代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35%35。

非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%～1.0%35。

肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%40-42。

发生HCC、肝硬化的危险因素相似。

此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关35,39,43-47。

较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。

对于HBeAg阴性、HBVDNA低水平（˂2000IU/mL）、B或C基因型HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg≥1000IU/mL）增加肝癌的发生风险46,47。

发病机制

慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。

大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。

而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。

固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。

慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤48,49。

HBV可通过自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-likereceptors，TLRs）、维甲酸诱导基因（retinoicacidinduciblegene-I，RIG-I）两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。

慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞（mDc）、浆样树突状细胞（pDc）在外周血中频数低，mDC存在成熟障碍，pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用50。

MHC1类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制51。

慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制52。

五、实验室检查

（一）HBV血清学检测

HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。

在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值53,54。

血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后9,55,56。

为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可进行HDV感染标志物的检测。

（二）HBVDNA、基因型和变异检测

1．HBVDNA定量检测：

主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。

准确定量需采用实时定量聚合酶链反应（real-timequantitativePCR）法。

2．HBV基因分型和耐药突变株检测：

常用的方法有：

（1）基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）法；

（2）基因序列测定法；（3）线性探针反向杂交法。

（三）生物化学检查

1.血清ALT和AST：

血清ALT和AST水平可部分反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。

2.血清胆红素：

血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。

肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限（ULN），且有出现胆红素升高与ALT和AST下降的分离现象。

3.血清白蛋白和球蛋白：

反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。

随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（<1）。

4.凝血酶原时间（PT）及凝血酶原活动度（PTA）：

PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值（INR）表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。

5.γ-谷氨酰转肽酶（GGT）：

正常人血清中GGT主要来自肝脏。

此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。

各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。

6.血清碱性磷酸酶（ALP）经肝胆系统进行排泄。

所以当ALP产生过多或排泄受阻时，均可使血中ALP发生变化。

临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展，预后和临床疗效。

7.总胆汁酸（TBA）：

健康人的周围血液中血清胆汁酸含量