针对CD20CD269特异的T细胞在复发难治淋巴瘤中的应用 课题实施方案附申报信息表.docx
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针对CD20CD269特异的T细胞在复发难治淋巴瘤中的应用 课题实施方案附申报信息表.docx
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针对CD20CD269特异的T细胞在复发难治淋巴瘤中的应用课题实施方案附申报信息表
课题名称:
针对CD20/CD269特异的T细胞在复发难治淋巴瘤中的应用
所属领域:
医疗卫生
市科委主管处室:
生物医药处
起止年限:
年1月至年12月
编制说明
(请填写前认真阅读本说明)
1.本方案适用于申报市科委“临床特色应用研究”项目的课题,由课题承担单位依据《市科技计划项目(课题)管理办法》组织编写。
2.本方案中不得以任何形式出现与课题相关的课题负责人、课题组成员姓名、申报单位及参加单位、合作单位名称等信息,否则视为废标。
方案中涉及的参考文献一律采用“文章题目.录用杂志.年,卷(期):
页码.”格式标注。
3.本方案统一采用宋体小四,1.5倍行距格式填写;确认所填信息正确、完整并经科研管理部门审查无误后将本实施方案转换成PDF文档(大小不超过10M,且不可采用任何形式的文档保护和加密),上传至“特色”项目申报系统。
请确保转换后的文件未出现缺页、乱码和不能读取等情况。
文件名称规范为:
“课题名称--B本”。
4.本方案表中所有栏目均需填写,凡无内容填写的栏目,请用“/”或“无”表示。
第一次出现外文名词时,请写清全称和缩写,再出现同一词时可以使用缩写。
5.本方案各项内容填写应当实事求是,尊重他人知识产权,遵守国家有关知识产权法规。
在发表论文和出版物时,应注明“市科学技术委员会”和课题编号。
6.课题经费预算要按照《市科技计划项目(课题)市财政科技经费预算评审原则》编写,对于虚假编制等违规行为,一经查实,将记入信用记录。
7.课题研究期限可根据研究工作内容合理设定,最长不超过3年。
一、研究目的、意义及必要性
(针对课题所开展的研究内容,重点说明研究所要达到的目的,研究的科学意义及必要性,课题研究的立论依据,阐述的科学问题等)
1、研究目的:
应用ACTL技术,即以携带恶性淋巴瘤肿瘤相关抗原基因CD20和CD269的重组腺相关病毒(RecombinantAdeno-associatedvirus,rAAV)感染患者的外周血单核细胞来源的树突状细胞(DC),刺激产生具有强大且特异性杀伤肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CytotoxicTlymphocytes,CTL),进行20例复发难治B细胞淋巴瘤患者的治疗,并评估ACTL细胞治疗的安全性、有效性和可行性。
2、研究意义:
恶性淋巴瘤的发病率逐年升高,其中非霍奇金淋巴瘤约占2015年美国新发癌症病例的5%(男)和4%(女),居所有肿瘤的第6位[1];在我国也居所有肿瘤的第9位,成为威胁国民健康的一个重要病种[2]。
随着肿瘤生物学、分子生物学和免疫学的发展,免疫治疗成为继传统肿瘤治疗方法(手术、化疗、放疗)后的第4种肿瘤治疗模式,特别是抗肿瘤的树突状细胞(Dendriticcells,DC)治疗。
2010年4月29日美国FDA正式批准第一个细胞治疗药物Provenge上市销售,该产品使用抗原蛋白刺激肿瘤患者自体DC细胞,制造主动性细胞免疫治疗产品,用于晚期前列腺癌的治疗[3],标志着DC细胞自体治疗开始进入了肿瘤治疗的主流,是细胞治疗技术及产品发展的一个重要的里程碑。
研究表明,DC与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)共培养的抗肿瘤效应明显高于单纯CIK细胞或DC细胞[4]。
CTL是肿瘤抗原激活的细胞毒性T淋巴细胞,是CD8+的T细胞亚群,能特异性、高效杀伤肿瘤细胞。
ACTL肿瘤细胞靶向治疗技术临床应用的典型例子为斯坦曼教授自身晚期胰腺癌的治疗和苹果公司乔布斯晚期胰腺癌的治疗。
斯坦曼教授仅采用了此治疗技术,延长了4年生存时间。
因此,根据恶性淋巴瘤患者的个体情况,以DC细胞为基础,制备多种不同类型的肿瘤特异性免疫细胞,设计前瞻性多靶点抗肿瘤的细胞免疫治疗临床试验,通过检测患者的临床疗效及安全性,将为恶性淋巴瘤的细胞免疫治疗提供更多方法和新技术,为临床恶性淋巴瘤免疫治疗应用提供更多依据,也给临床应用标准制定和技术标准的更新提供参考,为今后恶性淋巴瘤免疫综合治疗提供基础治疗证据。
参考文献:
[1]Cancerstatistics,2015.CACancerJClin.2015,65
(1):
5-29.
[2]《淋巴瘤》,科学技术文献出版社,2009。
[3]Prostatecancerasamodelfortumourimmunotherapy.NatRevImmunol.2010,10(8):
580-593.
[4]RevisitinghumannaturalkillercellsubsetfunctionrevealedcytolyticCD56(dim)CD16+NKcellsasrapidproducersofabundantIFN-gammaonactivation.ProcNatlAcadSciUSA.2011,108
(2):
728-732.
二、课题相关行业、领域国内外研究发展现状、趋势以及本单位在相关领域的工作基础
(重点说明所申请的研究方向在该专病领域的国内外研究现状、本单位的工作基础和已具备的临床优势、特色(门诊、住院病例数或床位数情况)以及在或全国的行业地位等。
)
1、国内外研究现状:
肿瘤的细胞免疫治疗经历了长时间的技术演化期,包括LAK、TIL、CIK、CTL、CAR-T等。
1982年Grimn将由IL-2激活的、无MHC限制性的一组细胞群称淋巴因子激活的杀伤细胞(1ymphokineactivatedkillercells,LAK),但由于毒副作用大,并不能比单纯IL-2治疗拥有更好的有效性,逐渐走向了消亡。
在LAK研究的基础上,Rosenberg等[1]提出了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),其肿瘤杀伤力较LAK细胞有了显著地提高,且不需要大剂量IL-2的联合应用,无MHC限制性,但是临床上取材受到限制,没法广泛应用于临床。
1991年,随着研究的深入和分子生物学、免疫学的不断发展,美国斯坦福大学[2]首次报道了细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-inducedkiller,CIK)。
在抗CD3单克隆抗体、白介素-1和白介素-2的作用下,外周血淋巴细胞被定向诱导且大量增殖形成。
CIK细胞具有增殖能力高、杀瘤活性强、杀瘤谱广,且毒副作用低等特点,但是没有MHC的限制性,降低了特异性,限制了其临床应用。
肿瘤抗原激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL),可识别自身MHC类分子抗原复合物,能特异性、高效杀伤肿瘤细胞,临床疗效显著。
大量研究[3-5]显示:
CTL在机体的抗肿瘤免疫应答中发挥重要的作用,而CTL活化需要DC的激活,因此,DC成为肿瘤生物治疗的热点之一。
21世纪初,美国斯坦福大学医学院肿瘤中心刘勇教授在斯坦曼教授的指引下将其研究的以重组腺相关病毒(RecombinantAdeno-associatedVirus,rAAV)与斯坦曼教授研究的DC细胞相结合,研发以携带某种或数种特定肿瘤相关抗原决定簇基因的重组腺相关病毒转染DC细胞,在体外刺激患者T淋巴细胞,产生特异性杀伤某种或数种肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CytotoxicLymphocyte,CTL细胞),随后进行相关的临床试验研究,获得成功。
此治疗技术称为ACTL肿瘤细胞靶向治疗技术,已获得5项国际专利保护,由此技术制备的特异性杀伤肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞称为特异杀伤性T细胞(ACTL,A代表特异性抗原)具有高效性、靶向性(即特异性)杀伤某种或数种特定肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞以及PSMA阳性的肿瘤新生血管内皮细胞的强大功能,对正常细胞无损伤作用。
ACTL肿瘤细胞靶向治疗技术在一系列临床试验中取得了可喜的成绩。
使用携带癌胚抗原(CEA)cDNA的重组腺相关病毒(rAAV)感染树突状细胞(DC)激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应用于我国癌症患者的临床研究表明,该疗法取得了较好的疗效且在肿瘤患者体内毒副作用较小,是一种安全有效的免疫治疗方法[6]。
另一项多中心II期临床试验,用转基因疫苗Oncovex(GM-CSF)治疗50例患者,治疗结果显示:
该转基因疫苗不仅可以诱发局部和全身特异性T细胞免疫应答反应,而且还降低了外周血Treg、MDSC的水平[7]。
不仅如此,斯坦福大学肿瘤中心于2010年证明了ACTL特异杀伤性T细胞不仅能够直接靶向杀伤肿瘤细胞,而且可封闭肿瘤新生血管,发挥间接杀伤肿瘤细胞作用,明显提升临床疗效。
此项研究成果被2010年美国肿瘤临床学会(ASCO)评为2010年度上半年肿瘤生物治疗领域最重要的突破。
肿瘤相关性抗原(tumor.associatedantigens,TAA)是指并非肿瘤细胞所特有,也可存在正常组织细胞特别是胚胎组织上的抗原。
肿瘤免疫治疗成功的关键是如何选用合适的TAA,Pisarev等[8]认为理想的TAA应该具有以下重要特征:
l、它能够诱导T细胞识别肿瘤,但对正常细胞不影响;2、TAA应该在大多数肿瘤细胞表达,3、TAA应该是肿瘤细胞生存必须的分子。
CD20是一种分子量为33-37kD的磷酸化蛋白分子,有297个氨基酸残基,四次跨膜,以非糖基化的形式在B淋巴细胞表面形成四聚体,具有高度保守性[9]。
CD20是B淋巴细胞表面分化抗原,表达于早期B细胞和成熟B细胞阶段,分化为浆细胞后,CD20表达消失[10]。
研究表明CD20可能参与B细胞的增殖、分化和信号转导,并95%的B细胞淋巴瘤患者的瘤细胞膜上有CD20分子表达,且表面密度很高。
人CD20分子的上述特点,使其成为B细胞淋巴瘤细胞治疗的理想靶抗原。
CD269亦称B细胞成熟抗原(BCMA)是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员中一员,人的BCMA基因TNFRSF17定位于第16号染色体上(16p13),编码184个氨基酸残基的跨膜蛋白,特异性地表达于B淋巴细胞表面,而在其他人体组织中不表达,并且通过与其配体B细胞激活因子BAFF或增殖诱导配体APRIL结合可刺激B细胞增生,而其在B淋巴细胞性白血病和淋巴瘤细胞中的表达可能参与了肿瘤的发生发展[11]。
因此,针对CD20和CD269的ACTL治疗技术有望在B淋巴细胞相关肿瘤的临床治疗中发挥作用,成为本研究关注的重点。
多靶点细胞免疫治疗技术正在逐渐获得行业认可。
临床使用最多的是重组腺相关病毒转导的抗原致敏树突状细胞激活细胞毒性细胞的多靶点T细胞治疗技术(ACTL)。
该技术已经在中山肿瘤医院、天津肿瘤医院、南方医科大学附属南方医院等大型医院进行过临床应用和临床试验,初步验证了其有效性和安全性。
目前,所有肿瘤细胞免疫治疗技术均没有进行大规模随机的前瞻性临床研究。
造成临床应用中缺乏有说服力的循证医学证据,无法像化疗一样进行推荐和治疗。
有说服力的临床证据对未来细胞免疫治疗的发展至关重要,而且大规模的临床细胞免疫肿瘤治疗研究将填补国内外肿瘤细胞免疫治疗证据的空白。
参考文献:
[1]AnewapproachtotheadoptiveImmunotherapyofcancerwithtumor-infiltratinglymphocytes.Science.1986,233(4770):
1318-1321.
[2]AnovelpopulationofexpandedhumanCD3+CD56+cellsderivedfromTcellswithpotentinvivoantitumoractivityinmicewithseverecombinedimmunodeficiency.JImmunol.1994,153(4):
1687-1696.
[3]Productionofinterleukin-2andimefleukin-4byimmuneCD4-CD8+andtheirroleinthegenerationofantigen-specificcytotoxicTcells.EurJImmunol.1991,21(8):
186.
[4]CD4+hepaticcancer-specificcytotoxicTlymphocytesinpatientswithhepatocellularcarcinoma.CellImmunol.1997,177
(2):
176.
[5]Cellularimmunotherapywithdendriticcellsincancer:
currentstatus.StemCells.2004,22(4):
501-513.
[6]ClinicalsafetyofinducedCTLinfusionthroughrecombinantadeno-associatedvirus-transfecteddendriticcellvaccinationinChinesecancerpatients.ClinTranslOncol.2012,14(9):
675-681.
[7]LocalanddistantimmunityinducedbyintralesionalvaccinationwithanoncolyticherpesvirusencodingGM-CSFinpatientswithstageIIIcandIVmelanoma.AnnSurgOncol.2010,17(3):
718-730.
[8]Fulllengthdominant-negativesurvivingforcancerimmunotherapy.ClinCancerRes.2003,9(17):
6523-6533.
[9]HeterogeneityintheB1(CD20)cellsurfacemoleculeexpressedbyhumanB-lymphocytes.MolImmunol.1988,25(12):
1321-1330.
[10]ExpressionofcellsurfacemarkersafterhumanBlymphocyteactivation.ProcNatlAcadSciUSA.1981,78(6):
3848-3852.
[11]TheBAFF/APRILsystem:
lifebeyondBlymphocytes.MolImmunol.2005,42(7):
763-772.
2、工作基础:
本课题组一直从事细胞治疗的临床应用研究,已行DC-CIK治疗112例次,55例血液肿瘤患者进行了2-40个月的随访,治疗效果如下:
CR29例(52.7%),PR6例(10.9%),SD10例(18.2%),PD10例(18.2%)。
目前已对18例患者行ACTL治疗,CR3例(16.7%),PR4例(22.2%),SD5例(27.8%)。
课题申请者长期从事血液科临床医疗工作,并致力于开展与临床密切相关的基础研究,对淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等血液恶性病的高剂量化疗、自体外周血干细胞移植及细胞免疫治疗有丰富经验。
曾主持并参与了国家自然科学基金、北大医学部肿瘤研究中心“985多中心研究”,211基金等多项基金的研究,曾获高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)科技进步奖二等奖。
目前发表论文50余篇,参编参译著作5部。
大学第三医院血液科、淋巴瘤研究中心是教育部及北医三院的重点学科之一,目前共有床位70张,其中骨髓移植病房床位6张,无菌层流室床位9张。
主要收治各类血液病,特别是血液淋巴系统恶性肿瘤,如:
各种恶性淋巴瘤,急、慢性白血病,多发性骨髓瘤等,恶性淋巴瘤的诊断治疗及造血干细胞移植是我科特色。
我科与大学病理系联合,依托大学雄厚的技术力量,使淋巴瘤的诊断规范化、国际化。
2009年我科建立了大学第三医院淋巴瘤诊治多科合作平台,形成了血液——病理——放射——超声——核医学多科联合体,将我院相关医疗技术力量高度集中在淋巴瘤上,进一步推进了淋巴瘤诊治的规范化研究,建立了完整的淋巴瘤诊治体系,提高了门诊诊疗效能,缩短了患者住院时间。
我科积极与美、英等国专家合作,采用先进的治疗方案和措施对淋巴瘤患者进行诊治,并通过检测其微小残留病变指导患者的后期监测和维持治疗。
三、课题任务与目标、考核指标
1、课题任务与目标:
(概述本课题所开展的研究任务是什么,如何开展以及预期达到的目标。
目标包括定性、定量两个部分,定性的内容应概括课题预期效果、定量的内容应说明预期效果的程度和范围。
)
研究任务:
本研究拟设计单臂试验,进行20例复发难治B细胞淋巴瘤的ACTL细胞治疗,通过观察细胞治疗后的副作用,评估该治疗方案的安全性、有效性和可行性。
研究目标:
预期进行ACTL细胞治疗的患者肿瘤缩小、临床症状有所改善、疗效评估肿瘤进展减少、患者生存期延长;另一方面,患者的免疫功能有所改善、不良反应可耐受。
2、考核指标:
(重点说明本课题研究完成的最终成果和载体形式。
考核指标内容需完整、明确,能够考查课题完成的程度和实际效果。
)
拟发表SCI及科技统计源期刊文章2-3篇,申请专利1个,培养研究生1~2名,为今后临床应用ACTL细胞治疗恶性血液病的标准制定和技术标准的更新提供一定参考。
四、课题研究开发内容
(概述本课题主要的研究内容,即研究什么,可分条阐述;说明研究的关键技术和1-2项创新点)
研究内容:
本研究拟对20例复发难治B细胞淋巴瘤患者进行ACTL细胞治疗。
患者签署知情同意书,筛选合格后注册登记入组,其中,1)筛选期:
为患者签署知情同意书至接受研究治疗前;2)治疗期:
为受试者接受研究治疗期间;3)随访期:
为研究治疗结束(终止研究治疗)至患者疾病进展或死亡或研究结束。
本试验为单臂试验,采用描述性统计对疗效指标进行统计描述。
对PFS、OS采用Kaplan-Meier曲线进行描述,计算中位PFS,中位OS。
计算ORR、DCR及95%可信区间。
主要进行以下两方面评估:
1)ACTL细胞治疗的安全性;2)ACTL细胞治疗的有效性和可行性。
为今后ACTL细胞治疗在恶性血液病中的临床应用提供一定参考。
关键技术:
1、ACTL细胞培养:
1)应用血细胞分离机分离患者外周血单个核细胞约3×109,在经Ficoll淋巴细胞分离液分离单个核细胞以除去多余红细胞。
用生理盐水洗涤2次,把细胞重悬于无血清淋巴细胞培养液,按约4.5×107~6×107个细胞/皿的浓度接种于无菌10cm培养皿,置37℃5%CO2孵育箱中;2)差速贴壁2h后分离单核细胞(Mo)和悬浮细胞的外周血淋巴细胞;3)DC培养:
将未贴壁细胞吸出,贴壁细胞用生理盐水洗涤10cm培养皿2次,然后加入含有携带肿瘤相关抗原基因CD20的rAAV以及IL-4500U/ml、GM-CSF1000U/ml的无血清培养液继续培养。
第3d加上述培养液3ml,第5d加入抗原和500U/mlTNF-α。
第6d收获DC,与淋巴细胞混和。
每次加液后及细胞回输前进行细菌、真菌、支原体培养。
4)淋巴细胞培养:
将上述悬浮细胞,用无血清培养基调整浓度为2×106/ml,加入CD3单抗50ng/ml、γ干扰素1000U/ml,记为第0d,置37℃5%CO2孵育箱中培养24h。
第1d再加入IL-2300U/ml。
每隔2-3d加入含有300U/mlIL-2的无血清培养液,培养第6d收获细胞,与DC细胞混和。
每次换液后及细胞回输前进行细菌、真菌、支原体检测。
5)DC-淋巴细胞混和培养(MLR):
将上述收集的DC和淋巴细胞,离心后无血清培养基重悬混匀,按4~6×106/ml的浓度加至10cm培养皿中。
细胞混合后,每天吹打一次,此操作一直延续到回输当天。
隔日进行换液,每次加液后及细胞回输前进行细菌、真菌、支原体培养。
2、ACTL细胞回输:
DC-淋巴细胞混和细胞在培养第12d、第13d、第14d,分别通过输血器直接静脉输注,回输细胞数为(1-3)×109/d。
每名受试者整个治疗共接受10次细胞会输,其中:
1)化疗期:
每名受试者接受4次化疗,每次化疗后第14天接受一次细胞回输治疗,化疗期间共接受4次细胞回输;2)全部化疗结束后每14天接受一次细胞回输治疗,共6次。
创新点:
1、应用已获得5项国际专利保护的ACTL肿瘤细胞靶向治疗技术,结合B细胞淋巴瘤的特异性肿瘤抗原CD20和CD269,制备具有特异性杀伤肿瘤相关抗原CD20和CD269阳性B细胞淋巴瘤患者的肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞ACTL,从而达到治疗淋巴瘤的目的;2、本课题将ACTL技术应用于复发难治B细胞淋巴瘤患者的治疗,为淋巴瘤患者的细胞治疗提供新的思路。
五、课题技术方案与技术路线
1、技术方案
(详细阐述如何开展研究,即详细阐述开展课题研究的临床设计方案,应包括具有统计学意义的样本量和计算方法、入组和排出标准、治疗方案、观察指标、随访周期等内容)
1、实验设计:
本研究拟在患者签署知情同意书后,筛选20例复发难治B细胞淋巴瘤病例,进行ACTL细胞治疗。
通过观察细胞治疗后的副作用,随访至研究治疗结束(终止研究治疗)至患者疾病进展或死亡或研究结束,进而评估该治疗方案的安全性、有效性和可行性。
2、统计分析内容:
本研究为单臂设计,以描述性统计分析为主,采用SAS9.2进行统计学处理。
1)患者入组及分析人群描述:
描述入组人数,全分析集、符合方案集和安全集人数及其排除人数,描述试验病例脱落情况。
2)基线数据的统计描述和分析:
描述治疗前各种检查指标基本情况。
对分类数据,计算各类(包括两分类及无序与有序的多分类)例数及比例;对计量数据,计算例数,均数、标准差、中位数、最大值和最小值。
3)安全性分析:
详细描述试验期间不良事件(不良反应)类型和严重程度,包括发生时间、结束时间、严重程度、与试验药物的关系、采取的措施以及转归等;计算不良事件(不良反应)发生率及其各系统的发生率。
4)疗效分析:
本试验为单臂试验,采用描述性统计对疗效指标进行统计描述。
对PFS、OS采用Kaplan-Meier曲线进行描述,计算中位PFS,中位OS。
计算ORR、DCR及95%可信区间。
3、病例选择:
3.1纳入标准:
1)符合以下条件的CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤(B细胞类型)患者:
病理免疫组化和/或血液检测CD20阳性。
肿瘤组织HLA-I类抗原阳性;
先前至少经过标准化疗方案治疗的;
最后一次化疗与疾病进展间隔不足1年的;
2)年龄18岁以上;
3)预计生存期3个月以上;
4)育龄妇女在给药开始前尿妊娠试验阴性,并同意在试验期间直至最后一次随访采取有效的避孕措施者;
5)外周血白细胞(WBC)≥2.0×109/L;外周血血红蛋白(Hb)≥80g/L;外周血血小板≥30×109/L;
6)无严重自身免疫性疾病或免疫缺陷病;
7)无传染性疾病(梅毒,艾滋病、乙肝、丙肝);乙肝表面抗原阴性,HBV-DNA<1×103拷贝/ml。
8)肝功能、肾功能<正常值上限的2倍;
9)非严重过敏体质;对生物制品无过敏;
10)无合并其他恶性肿瘤;
11)卡氏Karnofsky评分≥70分;
12)无精神疾病和智力、语言障碍者;
13)自愿参加本实验并签署知情同意书者。
3.2排除标准:
具备下述排除标准中任何一项的患者不能入选本试验:
1)具有癫痫病史或其他中枢神经系统疾病者;
2)具有移植物抗宿主反应,需要使用免疫抑制剂
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