CBG基于纳米技术的神经信息检测相关基础研究.doc

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项目名称：

基于纳米技术的神经信息检测相关基础研究

首席科学家：

蔡新霞中国科学院电子学研究所

起止年限：

2011.1至2015.8

依托部门：

中国科学院

二、预期目标

1、总体目标

本项目面向我国纳米科技中长期规划战略需求和分布式多维、多尺度神经信息检测重大应用需求，拟解决分布式多尺度微弱神经电信号/递质化学信号微纳电极检测方法、高灵敏度电极纳米功能材料及其界面、微纳电极神经信号特征信息提取和挖掘等关键科学问题。

将在构建基于纳米技术的神经信息检测的理论框架与解析算法、微纳加工技术、检测系统和原理性实验验证等方面取得原创性成果，使基于纳米科技的神经信息检测研究达到国际先进水平，从而增强我国纳米技术的自主创新能力，推动纳米科技的实际应用，并最终推动纳米科技、信息科学和神经科学等相关学科交叉发展与进步。

本项目研究将为解决神经信息检测的关键科学问题提供理论依据，为我国纳米科技的长期规划和发展提供支撑，为提升神经信息高效检测和精确控制能力奠定坚实基础。

同时将带动一批高水平研究基地的建设，凝聚和培养一支在纳米生物材料和神经信息等研究领域具有国际影响力的科学研究队伍，并在论文、专利方面产生创新性成果。

2、五年预期目标

1）在理论方面，构建基于纳米技术的神经信息检测的新理论、新方法。

提出适用于神经科学的新的纳米尺度的表面处理方法，探索出神经电生理、神经递质信息“双模”联测机理，建立神经信号与电信号多参量耦合及其相互作用的模型；深入研究人体感知与认知的机理，提出交互式纳米神经界面系统信息解析算法及理论。

2）在加工技术方面，在微电极阵列加工技术基础上，进一步建立纳米材料与纳米结构制备的新工艺新方法，发展神经信息纳米材料与器件的微纳加工技术，促进纳米科技与微加工技术和神经科学的有机结合，推进纳米器件向实际应用发展。

3）在纳米功能材料方面，所研发的用于神经电生理和递质检测的纳米材料与结构电极材料在有效寿命和灵敏度等方面都要优于目前的现有体系，有效寿命至少提高一倍以上，灵敏度和特异性至少提高三倍。

4）在纳米生物传感器方面，开展神经电生理、神经递质信息集成微纳电极阵列等新型纳米生物传感器研究，检测部分指标达到国际最好水平，空间分辨率为2mm，时间分辨率为0.1ms，电生理信号分辨率为0.6μV，神经递质检测分辨率为~nM量级。

5）在器件和芯片集成技术方面，研制多通道神经微纳电极阵列及其专用集成电路芯片，多通道电极记录到的神经元发放个数不低于电极数量的90%，信噪比超过4:

1，能够实现长期在体记录。

6）在系统集成和实验验证方面，以老年神经性疾病信息检测为目标，研制出新型的脑机交互检测系统，系统通讯速率要超过现有国际先进水平达到100比特/分钟，实现1~2种脑机交互检测新范式。

建立神经信息高通量实时检测与刺激系统，利用“双模”纳米生物传感器，实现128个神经微纳电极信号的高通量检测。

研制基于植入式微纳电极阵列的动物“双模”检测动态在线系统，开展帕金森或老年痴呆动物模型神经信息检测实验验证研究。

7）通过本项目实施，带动一批高水平研究基地的建设，凝聚和培养一支在纳米生物材料和神经信息等研究领域具有国际影响力的科学研究队伍，在相关领域跻身于国际先进行列，在发展中起到引领作用。

争取获得国家自然基金委的杰出青年基金资助1~2人，培养博士后和中青年学术骨干20名，培养研究生50名。

8）发表论文100~125篇，其中SCI/EI收录80~100篇，影响因子6.0以上10篇,影响因子合计150~200；申请发明专利40项以上；组织召开高水平的国际学术交流会议1~2次，参加国际学术会议至少20人次。

三、研究方案

1、项目总体研究思路

如图6所示，本项目结合国家重大需求，从应用出发，围绕分布式多尺度微弱神经电信号/递质化学信号微纳电极检测等关键科学问题开展研究，发展神经信息功能材料和器件微纳加工技术，开展基于微纳电极阵列的新型纳米生物传感器和在体神经信息器件集成技术研究，构建“双模”神经信息检测系统和基于“纳米神经界面”的脑机交互检测在线系统，完成对神经信息新方法的原理性实验验证。

项目采用理论与实验相结合的研究方法，主要从神经信息纳米材料、器件以及系统三个层面开展研究，有效突破各课题中理论和方法上的难点，通过实验检验理论、方法和计算模型的正确性，预期在神经信息检测的理论框架、算法、加工技术、实验系统、实验验证方面取得原创性成果。

图6、项目整体思路图

2、项目研究技术路线

1）用于神经信息检测的纳米材料与界面基本问题研究

在神经系统信息检测与修复的研究中，围绕在3个界面上的生物体与纳米材料的相互作用的基本科学问题（图7），即单个神经元与纳米材料的界面，神经元群体与纳米材料的界面，神经系统与纳米材料的界面，分别从纳米材料的细胞生物学，纳米材料的组织工程和纳米结构的功能研究三个方面展开研究。

单细胞界面

多细胞界面

系统界面

纳米材料结构与细胞相互作用

基于纳米生物材料的组织工程

基于纳米技术的神经信息检测与反馈

图7、技术路线示意图

l纳米材料的细胞生物学

在体乃至植入器件的长期稳定性相关问题的研究：

植入器件诱发的一个重要机体反应是胶质疤痕的形成。

而胶质疤痕的形成本质上是由于不同种细胞在外源性材料植入刺激下粘附、迁移能力与迁移模式的不同导致的。

运用纳米表面化学和蛋白质图形化技术，将表面修饰成由各种胞外基质蛋白构成的具有不同几何形状的图案，从而研究神经元与胶质细胞在这些模型化表面的粘附、迁移行为与模式。

材料表面形貌结构对于细胞的粘附和迁移亦有重要影响，拟通过制备具有不同立体形貌的微纳结构阵列作为神经细胞培养基底，进而研究细胞粘附迁移行为。

外源性材料在与神经系统相互作用时常诱发各种毒理反应。

研究各种材料的毒性，特别是长期慢性的毒性，对于检测材料的生物相容性具有重要意义。

高灵敏度检测与刺激相关的细胞生物学问题：

在实施高灵敏度检测与刺激的过程中，拟研究神经细胞对电刺激的敏感性与耐受性，包括敏感阈值、电压、电流的耐受性，线性、非线性过程等。

研究神经系统自发与诱发的内源的电活动的特征，有助于建立更具生理特征的刺激模式。

同时可以研究外源性电刺激与内源的电活动的相互作用。

研究神经递质的释放模式与释放过程的动力学，对于双向双模中基于神经递质的刺激具有重要指导意义。

神经细胞群体与材料相互作用的细胞生物学问题：

我们在材料与神经细胞界面的研究中发现了神经细胞的聚集现象，深入研究神经细胞聚集的诱发机制、行为模式及其对于神经系统网络结构乃至功能的微观影响，对于研究神经网络在外源材料界面上的反应有重要意义。

l纳米材料的组织工程

制备具有抗拒非特异性生物污染和生物粘附的电极：

拟通过在电极表面修饰聚乙二醇EG3或者EG6自组装单分子层，研究各种神经细胞在具有不同纳米表面修饰的人工材料上的粘附、迁移行为，总结出具有抗拒非特异性生物污染和生物粘附的纳米表面修饰的规律，从而有助于提高植入器件稳定性。

制备利于稳定检测的防脱落的电极材料：

拟通过采用力学性质和神经组织匹配的掺杂有碳纳米管的水凝胶电极材料，使电极能够长时间的和神经组织键合，从而能够稳定地检测和刺激。

制备神经修复材料：

拟利用纳米结构构建用于体内神经纤维修复的植入式、可降解的仿生材料，如具有纳米多级结构的聚乳酸等，其结构与神经组织相似。

拟通过多次复型制备类似丝瓜络形状的三维凝胶支架，用于最大限度地模拟真实的神经纤维，该支架与传统的神经导管或多孔凝胶结构相比，具有如下优越性：

可以拥有惰性的表面，防止瘢痕组织的侵入，微米级直径的通孔种植胶质细胞，可以保证神经元易于生长，突触可以与断处相连，凝胶本身的多孔结构，保证通孔与通孔之间神经细胞之间信号传导畅通。

在制备凝胶膜时可以包覆神经生长因子，缓慢释放可以促进神经生长。

l纳米结构的功能研究

通过设计特定功能的化学分子和聚合物，对纳米电极进行表面修饰，实现电极的光电调控，从而实现时空可控的电信号/化学信号的刺激和检测。

光化学法调控：

我们拟采用茴香偶姻（3,5-Dimethoxybenzoin）和苯基卟啉衍生物（benzophenylporphyrinmonoacidderivative）等光敏性分子分别结合不同的神经递质，于365nm和650-800nm的光照下发生化学键断裂实现释放功能，从而达到不同种递质分子的选择性释放和定量释放。

电调控：

在不影响其功能的情况下将神经递质修饰上硫醇分子，在电极上通过蒸镀的方法镀上纳米级别的金层，通过硫醇分子与金所形成的金硫键来将神经递质固定在电极表面。

通过成熟的电释放技术，即在一个电势作用下，金硫键被打断，固定在电极表面的神经递质释放到脑组织环境中，来实现电极控制神经递质精确释放的功能。

利用静电纺丝等方法制备形貌可控的微纳米级结构电极：

基于静电纺丝方法，利用聚苯胺（polyaniline,PANI）等导电高分子材料制备形貌可控的微纳米结构中空电极，从而实现时空可控的电信号/电化学信号的检测和刺激。

拟采用导电中空纤维并结合微流控技术实现神经电信号检测和精确的神经递质输送，充分利用中空纤维的内部空心结构来输送神经递质，利用壳层来传递电信号，并且结合微流控技术对于皮升级液体的精确输送和控制的优点来实现神经递质的精确输送和在脑组织中的释放。

由于神经递质多达几十种，很难在一根纤维电极上实现对它们的可控和互不干扰的释放。

我们拟通过对多根纳米纤维电极的编织来铸造一个由多根纳米纤维构成的电极，每根丝上可以固定不同的神经递质，这样由多根丝构成的电极即可很容易的实现多种神经递质的负载和释放的目标。

利用化学、电化学和光化学等方法制备高灵敏度的纳米多孔电极：

目前脑神经电极主要为片状Ag|AgCl电极，电极的比表面积较低，检测到的信号较弱，特别是由于大量使用银，成本较高。

拟采用化学、电化学和光化学等方法制备高灵敏度的纳米铂黑、纳米多孔结构导电聚合物以及Ag|AgCl纳米多孔电极。

在Ag|AgCl纳米多孔电极制备中，通过选择不同的还原剂、还原介质、极化条件或光源等，调控银和AgCl纳米材料，进而采用电化学或涂覆、烧结等方法制备Ag|AgCl多孔电极，以降低电极尺寸。

为了降低成本，拟采用化学和电化学等方法制备合金电极（如银锡或银铜合金等）。

同时，拟将银等纳米材料与高分子体系复合制备柔性电极，从而提高体外电极与生物机体（如脑部）的有效接触，降低接触电阻，提高检测信号。

在此基础上，拟将进一步研发同时具有良好导电性和一定粘度的电极，以避免使用导电胶作为黏合剂，有望在提高灵敏度的基础上进一步降低成本。

2）基于纳米生物传感器的神经信息双模检测新技术研究

l神经信息双模检测机理和检测方法：

进行纳米生物传感器检测机理分析，并对器件进行设计与模拟。

采用纳米功能材料修饰的微电极（～μm）阵列测量神经元的电位变化，需要在很强的噪声和工频干扰中无失真的提取只有微伏量级的脑电信号，因此基于纳米功能材料修饰的高灵敏度微电极阵列非常重要，同时信号检测电路也必须有很高的抗共模干扰的能力以及极低的噪声。

痕量神经递质（nM、μM级）是作用于神经元上的受体后导致离子通道开放从而产生兴奋或抑制的化学物质，多为小分子化合物，具有电化学活性。

利用电化学电极结合酶选择性反应或选择特定工作电位，获得与递质浓度相关的电化学信号。

同时，进行痕量神经递质新型SPR纳米生物传感器探索研究，针对多巴胺小分子采用免疫竞争法进行特异性检测。

l纳米生物传感器的研制

传感器阵列的制备：

利用微机电系统加工工艺进行制作，采用模拟和实验结合的方法，研究在体/离体微电极阵列的空间格局、形状、引线分布等对信号检测的影响，并对电极进行纳米功能材料修饰，改善电极性能，通过多层膜淀积和图形加工，在衬底材料（如SU-8、聚酰亚胺、硅基）上发展具有良好生物兼容性和电学特性、易于与组织紧密接触的薄膜平面微电