5DPL200多功能制粒机清洁再验证方案.docx
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5DPL200多功能制粒机清洁再验证方案
DPL-200多功能制粒机
清洁再验证方案
二○一六年
方案审核批准
批准意味着本确认方案已经被审核并且是完整和可接受的。
职责
部门/职务
姓名
签名
日期
起草
生产部/部长
唐振
审核
设备工程部/部长
审核
质量控制室/主任
审核
质量保证室/主任
审核
生产副总
批准
质量副总
目录
1.目的和范围………………………………………………………………………………………4
2.验证小组职责……………………………………………………………………………………4
3.定义与缩写………………………………………………………………………………………5
4.参考文件………………………………………………………………………………………5
5.概述………………………………………………………………………………………5
6.风险分析…………………………………………………………………………………5
7.验证前准备工作…………………………………………………………………………………6
8.工艺验证内容……………………………………………………………………………………6
9.验证偏差和变更控制……………………………………………………………………………12
10.验证结果评价与结论…………………………………………………………………………12
11.附录列表………………………………………………………………………………………12
1.目的和范围
1.1目的
为评价现有的《DPL-200多功能制粒机清洁操作SOP》对多功能制粒机实施清洁后从目检、化学和微生物角度进行试验,证明生产设备按规定的清洁程序清洁后,使用该设备生产的产品时没有来自上批产品及清洁过程所带来污染的风险,从而给患者提供安全、纯净、有效的药品。
1.2范围
本方案适用于本方案适用于我公司固体制剂车间内DPL-200多功能制粒机设备清洁再验证的实施。
2.验证小组职责与组成
2.1验证小组组长职责
2.1.1保证方案和记录的起草。
2.1.2保证在执行前完成对方案及记录的审核和批准。
2.1.3负责对验证小组成员进行本方案的培训。
2.1.4保证完全按照方案实施。
2.1.5确保能及时发现偏差,并按照已经达成一致偏差处理方法对其进行记录、纠正、调查和最终确认。
2.1.6验证过程中,如有变更,参考《验证主计划》执行。
2.1.7确保报告的生成、审核和批准,以便对方案进行最终批准。
2.2部门职责
2.2.1生产部:
组织实施验证方案,负责本部门试验数据的收集和记录。
2.2.2质量部:
负责验证过程的监控,负责取样、分析、检测及试验后数据的收集、记录。
2.2.3设备工程部:
负责验证设备的完好运行,为验证提供必要的资料和数据。
2.2.4物控部:
为验证过程提供物资支持。
2.2.5生产车间:
配合验证工作实施。
2.3验证小组组成
2.3.1验证小组组长:
质量部部长
2.3.2清洁验证项目小组组长:
生产部部长
2.3.2.工艺验证小组成员:
车间主任、工艺员、QA现场监控员、QC检验人员、生产岗位。
3.定义与缩写
英文缩写
英文全称
中文名称
CV
CleaningVerification
清洁验证
N/A
NotApplicable
不适用
SOP
StandardOperatingProcedure
操作SOP
SMP
StandardManagingProcedure
标准管理规程
GMP
GoodManufacturingPractice
药品生产质量管理规范
4.参考文件
4.1《药品生产质量管理规范》(2010年修订)(卫生部令第79号)
4.2《药品GMP指南—口服固体制剂》
4.3《三七片生产工艺规程》
4.4《DPL-200多功能制粒机清洁SOP》
4.5《微生物限度检查法标准操作SOP》
5.验证对象描述
5.1产品基本信息描述
DPL-200多功能制粒机是颗粒剂和丸剂的生产设备之一,为了更好地保障产品质量,使公司各方面达到GMP规定的标准,我们拟对该设备进行清洁验证,以考察该清洁SOP对设备清洁有效性。
5.2验证方案描述
本设备清洁再验证方案,计划在三七片生产的三批产品的生产过程中实施。
本方案的第一部分是对本方案的介绍,其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。
第二部分阐述对设备清洁方法的验证方法及结果的评价方法。
每项检查评价结束后,评价及检查结果应记录,并附于验证报告中。
5.3验证批数:
3批三七片,160201、160202、160203
6.风险分析
本设备质量风险见《风险评估表》。
7.验证前的准备工作
7.1培训检查和签字确认
7.1.1目的:
确认参与验证的人员都经过此方案的培训。
确认参与验证的人员都经过此方案和相关SOP的培训;并识别所有签字和草签本方案任何数据表的人员。
7.1.2记录:
将检查结果记录在附录1《培训检查和签字确认》内。
7.2文件检查
7.2.1目的:
确认验证所需使用的规范、标准及操作规程齐全。
7.2.2记录:
将检查结果记录在附录2《文件检查记录》内。
7.3仪器/仪表校验
7.3.1目的:
确保本次验证所用到的仪器/仪表均已验证合格并在有效期内。
7.3.2记录:
将检查结果记录在附录3《仪器仪表校验检查记录》内。
8.设备清洁验证内容
8.1本设备最难清洗部位确定
取样口及取样口周围区域
8.2本设备生产的产品和批量一览表
序号
产品名称
标准产量(kg)
1
红药片(糖衣)
230
2
三七片
120
3
螺旋藻片
300
8.3验证产品的选择
因使用DPL-200多功能制粒机在近期生产计划中只有三七片,所以选用三七片连续三批作为清洁验证品种。
8.4直接接触三七片的设备总表面积(cm2)
(说明:
a长度;b宽度;h高度;d直径;单位:
cm)
设备名称
参考数据
计算公式
表面积
JYNU40-037超微多功能制粒机
di=45d2=45d3=8d4=35h1=30h2=60h3=300h4=100a=25
3.14*d1*h1+a*4+3.14*(d2*h2+d3*h3+d4*h4)
33743
KZ-180快速整粒机
d1=25d2=15h1=20h2=15
3.14*(d1*h1+d2*h2)
3925
SBH-1000三维运动混合机
d=91h=190
3.14*d*h
34289
DPH-130铝塑泡罩包装机
a=28b=38h=20
a1=32b1=13a2=40b2=16
a*h+b*h+a1*b1+a2*b2
2376
ZP35B旋转式压片机
d1=45d2=36d3=22d4=0.9h=35h1=1
3.14*(d1∧-d2∧)+3.14*2*d3*h+3.14*d4*(1+d4/2)
5543
合计
79876
8.5目标化合物的选择
产品名称
毒性
溶解性
已知的清洗问题
颜色香味与味道
三七片药粉
无毒
不溶于水
无问题
黄白色、味苦
三七片药粉粉作为唯一对DPL-200多功能制粒机可以造成污染或交叉污染的物料,定为清洁验证的目标化合物。
8.6取样方法:
8.6.1物理外观:
取样部位目视加料斗应无可见物,若有可见物则判断清洁不合格,不必进行以下取样。
8.6.2残留检验:
由QC化验员在清洗结束后,用4个干净棉签分别在加料斗处按每个棉签100c㎡/棉签擦拭取样,取样时将棉签头按在取样表面上,以30°角与取样表面接触,平稳而缓慢得擦拭取样表面,在向前移动的同时将其一遍移到另一边,每支棉签擦拭过程覆盖100c㎡整个表面,翻转棉签,用另一面再进行擦拭,方向与前一次垂直。
(如下图所示)
8.6.3微生物检验由质量部QC化验员在清洁结束后,用4个干净棉签分别在加料斗处按每个棉签100c㎡/棉签擦拭取样,先取无菌棉签1支,用无菌的0.9%氯化钠溶液5mL浸湿,取样时将棉签头按在取样表面上,以30°角与取样表面接触,平稳而缓慢得擦拭取样表面,在向前移动的同时将其一遍移到另一边,每支棉签擦拭过程覆盖100c㎡整个表面,翻转棉签,用另一面再进行擦拭,方向与前一次垂直。
(如下图所示),然后将棉签端用无菌剪刀剪断置于100mL的0.9%无菌氯化钠溶液中,左右振摇5min,做好标识(取样部位与化学检验不在同一部位,但仍在加料斗处)
8.6.4每次取样,应先取微生物样,后取化学检验样。
8.7可接受标准样品和取样样品的处理
8.7.1可接受标准样品制备
精密称定1.00mg的三七片药粉,置已在105℃干燥至恒重的称量瓶中,在105℃干至恒重,精密称定。
8.7.2取样样品的处理
将按化学检验要求取样的4个棉签,放入50ml比色管中,用100ml纯化水分5次进行清洗,将清洗液转入已于105℃干燥至恒重的蒸发皿中,蒸干后,在105℃干燥至恒重,精密称定。
8.7.3将用来做微生物检查的取样棉签,在取样后,立即放入已灭菌的100ml0.9%无菌氯化钠溶液中,充分振摇洗涤即得供试液。
8.8检验方法的验证
8.8.1残留量擦拭取样方法的验证
8.8.1.1取1.00mg的三七片药粉的10ml水溶液均匀涂布于与设备材质一样的不锈钢板上,涂布面积为100cm2,晾干,按照“8.7.2取样样品的处理”方法测定,称量出蒸发皿的增重量,计算出回收率。
重复验证三次,回收率均应大于70%。
8.8.1.2不符合评估标准,为不合格。
依据数据分析原因,以便总结经验,对验证方案进行修改、完善。
8.8.1.3依据验证检测记录进行项目结果评估。
见附录4《残留量擦拭取样方法的验证结果与评估》。
8.8.2微生物擦拭取样方法的验证
8.8.2.1菌悬液配制
接种金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至营养琼脂培养基中,于30~35℃培养18~24h;接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁琼脂培养基中,于23~28℃培养24~48h,上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1mL含菌数100cfu(菌落形成单位)的菌悬液。
接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂培养基上,23~28℃培养5~7d,加入3~5mL0.9%无菌氯化钠溶液,将孢子洗脱,然后用管口带有无菌棉花的无菌毛细吸管吸出孢子悬液至无菌试管内,用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1mL含菌数(孢子数)100cfu的菌(孢子)悬液。
试验菌悬液应在24h内使用。
8.8.2.2擦拭取样法的验证
Ø供试组制备
(1)取304不锈钢材质的无菌片,用已校验的1mL移液管吸取<100cfu/mL检定菌悬液1mL,置无菌擦片上,并于层流台下吹干,取无菌棉签1支,用无菌的0.9%氯化钠溶液5mL浸湿,握住棉签柄,在取样点处选择约为100cm2取样面上,以30°角与取样表面接触,纵向缓慢并充分擦拭,反转棉签,同法横向擦拭(如下图所示),然后将棉签端用无菌剪刀剪断置于20mL的0.9%无菌氯化钠溶液中,左右振摇5min,做好标识,作为供试品溶液。
(2)取全部供试品溶液,经薄膜法过滤后,用pH=7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液100mL冲洗滤膜,将滤膜取出,根据验证菌的特性,分别选择贴于营养琼脂培养基平皿及玫瑰红钠琼脂培养基平皿上,分别于30~35℃培养72h、23~28℃培养120h,记录各平皿上菌落数。
Ø菌液组制备
吸取菌悬液1mL,加入0.9%无菌氯化钠溶液20mL中,全部经薄膜过滤法过滤,用PH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液100mL冲洗滤膜,将滤膜取出,根据验证菌的特性,分别选择贴于营养琼脂培养基平皿、玫瑰红钠琼脂培养基平皿上,分别于30~35℃培养72h、23~28℃培养120h,记录各平皿上菌落数,报告样品的微生物检出量(cfu/100cm2),作为理论值。
Ø阴性对照组制备
取0.9%无菌氯化钠溶液20mL代替供试品溶液,其他操作按供试组制备
(1)进行操作。
Ø回收率计算
回收率以三次实验测试值的平均值计。
可接受标准为:
回收率应≥70%。
Ø不符合评估标准,为不合格。
依据数据分析原因,以便总结经验,对验证方案进行修改、完善。
Ø依据验证检测记录进行项目结果评估。
见附录5《微生物擦拭取样方法的验证结果与评估》。
8.9残留量及微生物检验:
8.9.1残留检验
8.9.1.1检验方法:
干燥失重测定法
8.9.1.2检验仪器:
恒温干燥器
8.9.1.3检验过程:
对比称定结果,在相同条件下,取样样品干燥至恒重后的重量不得高于可接受标准样品干燥至恒重后的重量。
8.9.2微生物检验方法:
按《微生物限度检查SOP》检验。
8.10清洁有效期的验证:
清洁有效期的验证是在连续生产三批次后最后一批次正常清洁后的第48小时、72小时、80小时分别按“7.6.3”的方案取样,按《微生物限度检查法SOP》进行检测。
8.11合格标准
依据7.3项的本设备生产的产品和批量一览表,DPL-200多功能制粒机生产的产品批量最小为120kg.
8.11.1化学指标:
采用上一产品对下一产品污染不超过10ppm为考核指标。
按下式计算4个棉签(擦拭面积为100cm2)中允许残留量:
由此,通过测算指标定为:
最大允许残留量(100㎝2)为188.1μg/100cm2,
4个棉签最大允许的残留量为0.752mg/400cm2,
因此,为便于管理统一设定公司清洁标准为250μg/100cm2;
4个棉签最大允许的残留量为1.00mg/400cm2。
8.11.2微生物指标:
参考《药品GMP指南—口服固体制剂》,指定微生物限度应≤50CFU/棉签,(菌落数≤50个/100cm2)。
8.11.3不符合评估标准,为不合格。
依据数据分析原因,以便总结经验,对工艺规程及标
准操作规程进行修改、完善。
8.11.4依据验证检测记录进行项目结果评估。
见附录6《清洁效果验证结果与评估》。
见附录7《清洁有效期验证结果与评估》。
9.验证偏差和变更控制
9.1验证偏差
当该方案的某一部分无法实施或实际情况无法达到可接受标准时,需要进行偏差报告。
当偏差出现时,首先要进行全面调查以确定该偏差是由什么引起的,之后再确定相应的解决措施,参考《验证主计划》。
将验证过程中产生的偏差记录在附录8《验证偏差与变更》。
9.2变更控制
所有在验证过程中产生的变更都参考《验证主计划》的要求执行,确保所有的变更得到评估和批准,验证的结果达到预定的目的和要求。
将验证过程中产生的变更记录在附录8《验证偏差与变更》。
10.验证结果评价与结论
验证领导小组对验证结果进行综合评审,做出验证结论。
对验证结果的评审应包括:
10.1验证试验是否有遗漏。
10.2验证实施过程中对验证方案有无修改,修改原因、依据是否经过批准。
10.3验证记录是否完整。
10.4验证试验结果是否符合标准要求,偏差及对偏差的说明是否合理,是否需要进一步补充试验。
11.附录列表
序号
文件名称
附录1
培训检查和签字确认
附录2
文件检查记录
附录3
仪器仪表校验检查记录
附录4
残留量擦拭取样方法的验证结果与评估
附录5
微生物擦拭取样方法的验证结果与评估
附录6
清洁效果验证结果与评估
附录7
清洁有效期验证结果与评估
附录8
验证偏差与变更
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