中药药剂学课件北京中医药大学 制剂新技术.docx

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中药药剂学课件北京中医药大学制剂新技术

ž制剂新技术

ž内　　容

一、固体分散技术

二、包合技术

三、纳米乳与亚纳米乳制备技术

四、微囊与微球制备技术

五、纳米囊与纳米球的制备技术

六、脂质体制备技术

ž概述

ž载体材料

ž类型

ž制备方法

ž速释与缓释原理

ž物相鉴定

ž固体分散（soliddispersion）技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。

ž技术特点：

提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。

ž难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。

ž固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释、缓释制剂或肠溶制剂（降低药物的毒副作用）。

ž二、载体材料

ž载体材料应具备的条件：

ž1、无毒、无致癌性

ž2、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性

ž3、不影响药物的疗效与含量检测

ž4、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果

ž5、廉价易得

ž常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。

ž

（一）水溶性载体材料

ž常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。

1．聚乙二醇类

2．聚维酮类

3．表面活性剂类

4．有机酸类

5．糖类与醇类

6.纤维素衍生物

ž1．聚乙二醇类

ž具有良好的水溶性（1∶2~1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。

最常用的PEG4000和PEG6000。

它们的熔点低（55~65℃），毒性较小。

化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。

药物为油类时，宜用分子量更高的如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。

制滴丸时用硬脂酸调熔点。

ž2．聚维酮类

ž聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。

熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。

žPVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。

ž但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。

ž3．表面活性剂类

ž作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。

常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。

ž4．有机酸类

ž常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。

此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。

ž本类不适用于对酸敏感的药物。

ž5．糖类与醇类

ž糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。

它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。

ž6．纤维素衍生物

ž如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。

ž

（二）难溶性载体材料

1．纤维素

2．聚丙烯酸树脂类

3．其他类

ž1．纤维素类

ž常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是一理想的不溶性载体材料。

EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。

含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。

ž2．聚丙烯酸树脂类

ž此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。

此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。

此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。

ž3.其他类

ž常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。

这类固体分散体常采用熔融法制备。

ž脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。

可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。

ž（三）肠溶性载体材料

1．纤维素类

2．聚丙烯酸树脂类

ž1.纤维素类

ž常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。

ž它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。

ž药物＋EC＋HPMCP（1：

1：

2）具理想的缓释肠溶作用。

ž2．聚丙烯酸树脂类

ž常用EudragitL-100及EudragitS-100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。

ž三、固体分散体的类型

（一）简单低共熔混合物

（eutecticmixture）

（二）固态溶液（solidsolution）

（三）共沉淀物（也称共蒸发物）

ž

（一）简单低共溶混合物

ž药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。

ž

（二）固态溶液

ž药物以分子状态在载体材料中均匀分散，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。

按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型与填充型固体溶液。

ž固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。

ž（三）共沉淀物

ž是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。

ž常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。

ž固体分散体的类型可因不同载体材料不同

ž固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。

ž四、固体分散体的制备方法

（一）熔融法

（二）溶剂法

（三）溶剂熔融法

（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

（五）研磨法

（六）双螺旋挤压法

ž

（一）熔融法

ž将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。

再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。

ž为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60~80目筛）。

ž

（二）溶剂法

ž溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。

ž不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同。

常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。

ž载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等。

ž本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。

ž（三）溶剂-熔融法

ž将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。

药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10%（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。

ž本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。

但只适用于剂量小于50mg的药物。

凡适用熔融法的载体材料均可采用。

制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。

ž（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

ž将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。

ž溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或其他混合物。

ž溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。

ž（五）研磨法

ž将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。

研磨时间的长短因药物而异。

ž常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

ž（六）双螺旋挤压法

ž将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

ž制备固体分散体的注意问题：

①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。

液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。

②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化（变硬、析晶）。

老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。

ž五、固体分散体的速释和缓释原理

1.药物的高度分散状态

ž药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。

ž药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。

ž药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。

ž载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。

（1）载体材料可提高药物的可润湿性

（2）载体材料保证药物的高度分散性

（3）载体材料对药物有抑晶作用

ž药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。

载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，得共沉淀物。

ž药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。

ž缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先

通过载体材料

的网状骨架扩

散，故释放缓

慢。

1.溶解度及溶出速率

2.热分析法

3.X射线衍射法

4.红外光谱法

5.核磁共振谱法

ž

（一）溶解度及溶出速率

ž将药物制成固体分散体后，其溶解度和溶出速率有改变。

当布洛芬与PVP的重量比为1：

3时，可加快布洛芬的溶出，但未形成共沉淀物（无定型）；而1：

5时形成了共沉淀物，其溶出度加快幅度更大。

ž

（二）热分析法

ž差热分析法（differentialthermalanalysisDTA，）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。

ž差示扫描量热法（differentialscanningcalorimetery，DSC）又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系。

ž（三）X射线衍射法

žX-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。

比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。

物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。

药物在固体分散体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。

ž（四）红外光谱法

ž红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或其它相互作用。

在没有相互作用的情况下，固体分散体的红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。

在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移。

ž布洛芬及其物理混合物均于1720cm-l波数有一强吸收峰，而在共沉淀物中吸收峰向高波数发生位移，强度也大幅度降低。

可能由于布洛芬与PVP在共沉淀物中以氢键的形式结合。

ž（五）核磁共振谱法

ž核磁共振谱法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。

ž通过氢键的产生与位移来判断固体分散体的结构。

ž概述

ž包合材料

ž包合作用的影响因素

ž包合物的制备方法

ž包合物的验证

ž包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusioncompound）的技术。

ž包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子（hostmolecule），被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。

药物作为客分子经包合后:

ž溶解度增大

ž稳定性提高

ž液体药物可粉末化

ž防止挥发性成分挥发

ž调节释放速率

ž提高药物的生物利用度

ž降低药物的刺激性与毒副作用等，掩盖药物的不良气味或味道。

ž包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。

ž包合物的稳定性主要取决于两组份间的VanderWaals力。

包合过程是物理过程而不是化学反应。

ž二、包合材料

1.环糊精

ž环糊精（Cyclodextrin,CYD）系指淀粉经酶解环合后得到的由6~12个D-葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。

ž常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CYD、β-CYD、γ-CYD。

ž三种CYD的基本性质

ž环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。

孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。

对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。

ž二、包合材料

žCYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。

（1）水溶性环糊精衍生物

（2）疏水性环糊精衍生物

ž三、包合作用的影响因素

1.药物的极性或缔合作用的影响

ž由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非解离型药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；

ž极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。

ž自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。

ž在水中完成的包合过程，一般被包合药物水中溶解度应低于10g/L。

2.包合作用竞争性的影响

ž包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。

ž四、包合物的制备方法

ž饱和水溶液法

ž研磨法

ž冷冻干燥法

ž喷雾干燥法

ž其它，如超声法

⏹包合物的制备

⏹包合物的制备

◆冷冻干燥法

适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。

所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。

ž五、包合物的验证

ž药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。

ž第三节纳米乳与亚纳米乳

ž概述

ž常用乳化剂与助乳化剂

ž制备

ž质量评价

ž一概述

ž纳米乳（nanoemulsion）是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。

亦称胶束乳。

ž亚纳米乳（subnanoemulsion）粒径在100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或次数多，也会分层。

亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（1~100μm）小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。

纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。

ž纳米乳的三种基本结构类型示意图

双连续型纳米乳的几种结构模式示意图

ž二、常用乳化剂与助乳化剂

ž选用乳化剂的原则：

（1）乳化剂要有使纳米乳稳定的乳化性能

（2）要考虑毒性、对微生物的稳定性和价格

ž1.天然乳化剂

ž如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。

ž优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。

其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。

ž2.合成乳化剂

纳米乳常用非离子型乳化剂：

ž脂肪酸山梨坦（亲油性）

ž聚山梨酯（亲水性）

ž聚氧乙烯脂肪酸酯（Myrj，亲水）

ž聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij，亲水）

ž聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（聚醚，poloxamerorpluronic）

ž蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等

非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。

ž2.合成乳化剂

ž合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：

ž聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；

ž聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：

聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.

ž3.助乳化剂

ž助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。

ž助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。

常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。

ž三、纳米乳的制备

（一）纳米乳的形成条件与制备步骤

1.纳米乳的形成条件

（1）需要大量乳化剂：

纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的20%～30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。

（2）需要加入助乳化剂：

助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。

纳米乳的超低界面张力（γ）对稳定性起着重要作用，通常其γ＜10－2mN/m（大于这个数值则成普通乳，该值称为临界值）。

乳化剂受溶解度的限制，一般情况下γ降低不到这个值，即降到这个值之前已达到临界胶束浓度，γ就不再降低。

助乳化剂使乳化剂的溶解度增大，γ进一步降低，甚至可出现负值（自动进行并释放能量）。

乳滴易于进一步分散，乳化剂及助乳化剂在油水界面进一步大量吸附，使二者在连续相内的浓度降低，界面张力重新成正值，于是形成纳米乳。

ž2.制备纳米乳的步骤

（1）确定处方：

处方中的必需成分通常为油、水、乳化剂和助乳化剂。

当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而相继确定它们的用量。

（2）配制纳米乳：

由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。

通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。

如有不确定因素，可以此因素滴定已知的混合液至澄明。

ž

（二）自乳化

ž自乳化药物传递系统（self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDs）自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳。

ž环孢菌素（不溶于水和植物油）纳米乳浓液胶囊，口服后在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W型纳米乳。

[处方]环孢菌素100mg药物

无水乙醇100mg1,2-丙二醇320mg助乳化剂

聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油380mg乳化剂

精制植物油320mg油相

ž（三）修饰纳米乳

ž用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的时间。

ž四、亚纳米乳的制备

ž亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括：

提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。

ž

（一）亚纳米乳的制备与影响因素

ž一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使亚纳米乳的粒径控制在比微血管（内径4μm左右）小的程度。

ž如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都在氮气下进行。

ž影响亚纳米乳形成的因素：

1.稳定剂的影响：

ž稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度、使亚纳米乳的ξ电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。

如油酸在地西泮亚纳米乳中的应用。

2.混合乳化剂的影响

ž使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。

如磷脂与poloxamer。

ž

（二）常用的附加剂

ž附加剂用于调节生理所需的pH值和张力。

ž（三）制备静脉注射用脂肪亚纳米乳

ž静注的亚纳米乳应符合：

无菌、等张、无热原、无毒、可生物降解、生物相容、理化性质稳定等。

ž原辅料中应主要考虑油相及乳化剂。

油相主要用植物来源的长链甘油三酯（多加入部分中链甘油三酯，溶解度大于长链的，增加脂溶性药物在乳剂中浓度），如大豆油、藏红花油、玉米油等，需精制并于4℃长期放置以除去蜡状物，并尽可能少含氢化油及饱和脂肪酸等。

ž（四）制备静脉注射用含药亚纳米乳

ž挥发性麻醉药以往是呼吸道给药：

需要特殊的挥发罐、复杂的仪器、有的在高浓度时有刺激作用。

ž研制成静注亚纳米乳，不仅可克服以上缺点，还可提高麻醉的诱导速率，减少用药量，降低费用和减少环境污染。

ž五、质量评价

（一）乳滴粒径及其分布

ž乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指标之一。

ž已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均粒径小于1μm，无聚集合并现象；在1滴乳液中（0.05ml），10～15μm的乳滴不多于2粒，无大于15μm的乳滴。

ž乳滴粒径的常用测定方法：

1.电镜法：

①透射电镜（TEM）法②扫描电镜（SEM）法③TEM冷冻碎裂法

2.其他方法：

光子相关光谱法和计算机调控的激光测定法等。

ž

（二）药物的含量

ž纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。

ž溶剂的选择原则是：

应最大限度地溶解药物

最小限度地溶解其他材料

溶剂本身不应干扰测定

ž（三）稳定性

ž纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚至也会分层。

ž亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，在制备过程及贮存中乳滴都有增大的趋势。

亚纳米乳稳定性考察项目:

是否分层、乳滴粒径分布，也可对电导、粘度、ζ电位、pH值及化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。

1.稳定性影响因素试验：

强光、高温、高湿

2.加速试验：

30±2℃/RH（60±5）%，六个月；高速离心

3.常温留样考察：

1～3年

ž微型包囊技术（microencapsulation）简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳（membranewall），将固态药物或液态药物（称为囊心物）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊（microcapsule）。

ž药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型（matrixtype）的微小球状实体则称微球（microsphere）。

ž微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的分别称纳米囊（nanocapsule）和纳米球（nanosphere）。

它们都可以是药物的载体，作为给药系统（drugdeliverysystem）应用于临床。

ž药物微囊化的目的

（1）掩盖药物的不良气味及口味

（2）提高药物的稳定性

（3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性

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