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基因突变与癌症种谁的因结谁的果
基因突变与癌症:
种谁的因,结谁的果?
在上一篇关于癌症与基因突变的文章《为什么说癌症是基因突变引起的?
》中,我们主要从科学发展史的角度,粗略梳理了一下经过几千年的科学发展和进步,人类对癌症认识的变化,最后落脚到现代生物医学对癌症的认识上:
癌症,归根结底,是由基因突变引起的。
而由于篇幅所限,文章并没有围绕这个问题本身做更加深入和全面的讨论,从而使这个结论下的略显仓促而笼统,更有一些读者朋友在与笔者的私下交流中,对这个结论本身提出了一些异议:
基因突变并非癌症发生的“因”,而是“果”。
今天,我们就针对这个看起来类似“鸡生蛋,还是蛋生鸡”的问题与读者作进一步的讨论。
撰文木東编辑李娟
在笔者开始学习癌症生物学之前,作为癌症研究领域的理论基础,“癌症由基因突变引起”这个结论,早已作为被生物医学科学界广泛接受的主流观点,写进教科书;而且,这个观点与笔者已有的其他生物学知识也十分契合,也就没有产生对此提出异议的想法。
然而这显然不符合“赛先生”的科学质疑精神;历史也多次证明,如果这样的做法上升到整个科学界的层面,有时还会严重阻碍科学的发展和进步。
因此,有必要尝试对癌症和基因突变两者的因果关系做更全面和系统的梳理。
在正式讨论癌症和基因突变之前,我们有必要先稍微研究一下什么是“因果关系”。
对因果关系,哲学家已经讨论了几千年,今天仍是现代哲学的重要课题——要享受形而上的思维乐趣固然很好,但面对生物医学这样的实验科学问题,我们最好避免深陷其中,否则就是自找麻烦,问题恐怕会永远得不到解决——要讨论癌症和基因突变的因果关系问题,我们只需要一点“朴素”的认识就够了。
维基百科对因果关系是这样描述的:
因果关系是一个事件(即“因”)和第二个事件(即“果”)之间的关系,其中第一个事件对第二个事件的发生负有责任(至少是部分责任),而第二个事件的发生依赖第一个事件的发生。
一般来讲,一个事件的发生有很多原因,都属于诱发该事件发生的因素,而它们在事件发生之前已经出现。
”(“Causalityistheagencyorefficacythatconnectsoneprocess(thecause)withanotherprocessorstate(theeffect),wherethefirstisunderstoodtobepartlyresponsibleforthesecond,andthesecondisdependentonthefirst.Ingeneral,aprocesshasmanycauses,whicharesaidtobecausalfactorsforit,andalllieinitspast.”)[1]
从对因果关系的简单阐述,我们可以看到,要想得出“基因突变”是“癌症发生”的“因”而非“果”的结论,至少要弄清以下几个问题:
1)癌症发生是否总会伴随基因突变?
2)基因突变在癌症发生之前是否已经存在?
3)诱导基因突变,能否引起或促进癌症发生?
接下来,我们尝试就此作进一步的讨论。
一、癌症发生是否总会伴随基因突变?
随着分子生物学技术,特别是DNA测序技术的进步,生物信息学的发展以及癌基因组计划的推进,我们对癌细胞基因组的认识不断全面、细化和深入,也在不断修正对“癌症发生是否总会伴有基因突变”这一问题的认识。
对癌症基因突变理论的质疑,其中某些很重要的依据,或者是来源于以前存在局限的研究结果,或者是对这些研究的错误理解和解读。
例如,基因突变理论的反对者经常提到,只有30%的肿瘤细胞能检测到常见的致癌基因突变,而有些肿瘤中根本没有发现任何基因变异。
这些结论的根据是发表于2007年的一项大规模(大约1000例肿瘤组织样本)癌基因测序分析[2,3]。
在这项研究当中,研究人员分析了17个已知的重要癌基因,发现有大约30%的肿瘤样品中含有至少这17个突变癌基因的一个。
首先,该研究仅仅关注了已知的一些重要癌基因突变,对其他基因未能进行深入的分析。
其次,限于测序技术和分析手段,迄今为止大部分针对癌细胞基因组的研究,仅局限于编码区,而占整个基因组98.5%的非编码区,在染色体高级结构的形成以及基因表达调控过程中,发挥至关重要的作用[4]。
(图1)
发生在编码区的突变可以产生变异蛋白,而非编码调控区的DNA突变,虽然不能改变基因表达的产物,却能够使基因表达失去控制,同样诱发癌症。
例如,最近在T细胞急性白血病方面的研究发现,在转录调控区域的几个DNA碱基的缺失或插入,甚至单个碱基的突变,就能够使癌细胞高表达原本不表达的癌基因TAL1,LMO1或者LMO2[5,6,7]。
随着对基因组认识的深入,会有越来越多非编码区DNA突变的功能得到解析。
事实上,随着癌基因测序结果的积累,每个癌细胞都含有大量的基因突变,已经是一个不争的科学事实。
二、基因突变在癌症发生之前是否已经存在?
2015年,发表在Science上的一项研究,分析了人皮肤上皮细胞的基因组,着重研究了74个已知癌基因的突变情况[8]。
研究结果表明,正常上皮细胞的基因组中,大约每1百万DNA碱基,平均有2到6个碱基发生突变,而且其突变模式显示大部分突变是由于长期紫外线照射引起。
更重要的是,一些含有某些已知癌基因突变的“正常”细胞,与其它细胞相比,已经或多或少具有了生存和分裂的竞争优势。
比如,具有NOTCH1突变的皮肤细胞克隆所获得的竞争优势使它们得以开疆扩土,扩增到占到细胞总数的20%。
而具有其他癌基因突变或者突变组合的细胞,也在不同程度上得到扩增。
另一个广为人知的例子恐怕要数BRCA1/2的基因突变。
家族性BRCA1/2突变携带者患乳腺癌或卵巢癌的几率高至60%以上[13,14,15]。
通过以上的分析,我们可以清晰地看到,基因突变确实在癌症发生之前已经发生。
由于癌症的复杂性,癌变不仅仅是含有突变基因的细胞克隆的个体行为,也与其所处环境有关。
因此,基因突变虽然不是癌症发生的充分条件,但癌症发生依赖基因突变的积累。
当然,在癌细胞里检测到的突变绝非都发生在癌变之前。
事实上,由于分裂迅速、DNA损伤修复机制异常等原因,癌细胞的基因组变得更加不稳定,DNA突变更容易发生。
正因如此,患者体内的癌细胞进入更加快速的进化之中,每个癌细胞各自积累不同的新突变,变得各不相同。
这也是癌症难治、复发的一个重要原因——大量不同的癌细胞中,总可能有一个在进化中获得了抵抗现有治疗手段的能力,存活了下来。
然而,这改变不了正常细胞癌变需要最初的基因突变积累的事实。
三、诱导基因突变,能否引起或促进癌症的发生?
在这三个问题当中,这个问题至关重要。
在《为什么说癌症是基因突变引起的?
》中,笔者曾提到致癌物质的致癌性与引起基因突变的能力之间的联系:
诱发基因突变能力越强的化学物质,其诱发癌症的能力也越强。
另外,大量癌症相关的家族遗传病学研究发现,某些基因突变,比如BRCA1/2对于卵巢癌和乳腺癌,以及NF1对于儿童成神经细胞瘤(Neuroblastoma),能够极大增加突变基因携带者患癌的几率。
这些可以看作支持“诱导基因突变能够引起癌症发生”在流行病学和统计学上的间接证据。
除此以外,借助基因工程,特别是基因编辑技术,已有大量动物实验结果表明基因突变能够引起并促进癌症发生。
比如,通过基因编辑技术,在斑马鱼的造血细胞中高表达人类白血病关键癌基因MYC,能够使几乎100%的斑马鱼患上T细胞急性白血病[16];而在相应神经细胞中过表达儿童成神经细胞瘤关键癌基因MYCN[17],或者敲除关键的抑癌基因NF1[18],也能够诱发神经细胞瘤。
同样,以较低等的果蝇,或更高等的哺乳动物、与人类基因组有高度同源性的小鼠作为模式生物,也得出更多类似的结果,不胜枚举。
也正因如此,科学家得已建立起模拟人类不同癌症的各种动物模型(图3),一方面进行癌症基础医学研究,探索癌变机理,另一方面用来研发癌症治疗药物。
四、一点补充:
关于表观遗传学近几年来,随着表观遗传学(表观遗传学这个名词,现在的内涵与早先经典遗传学时期的内涵有很大不同,变得更宽泛,这里不做进一步讨论)越来越引起癌症研究领域的重视,癌症基因突变理论的反对者更以此作为立论依据,认为表观遗传的变化同样能够诱发癌症。
毫无疑问,表观修饰在基因表达的调控中起着重要作用。
很多表观遗传蛋白因子的小分子抑制剂在癌症治疗方面展现出了令人鼓舞的前景[19]。
癌细胞与正常细胞相比,其表观修饰确实发生了很大的变化。
然而,造成癌细胞表观修饰异常的原因,很大程度上仍然是基因突变。
由基因突变所引发的细胞信号通路网络的变化,通过转录因子调控,自然能够引起表观修饰的异常;更重要的,在许多癌症当中,参与DNA和组蛋白修饰的表观遗传调控蛋白也出现了基因突变。
例如,超过20%的癌症中都存在SWI/SNF染色质重塑复合物(SWI/SNFchromatin-remodelingcomplex)突变,而它仅仅是细胞中存在的100多种染色质重塑复合物之一[20]。
另外,DNA甲基化修饰因子TET2和DNMT3a的突变,在白血病发病过程中发挥重要作用[21]。
除此以外,某些基因,如异柠檬酸脱氢酶(IDH)的突变,导致代谢产物的异常积累,或者改变某些重要细胞信号通路的调控,从而间接影响癌细胞表观遗传修饰[22]。
因此,癌细胞中表观遗传学的变化,归根结底还是落脚在相关基因的突变。
通过以上分析,笔者更加相信基因突变是癌症发生的“因”,而非“果”。
但反对该观点的人又要说了:
如果癌症确实是由基因突变引起的,那么得证明阻断了基因突变,人就不会得癌症了。
然而,想要彻底阻断基因突变——这个千百万年来生物进化的源泉——无异于逆天而行,这让现代科学的研究者们从何下手呢?
参考资料:
[1]https:
//en.wikipedia.org/wiki/Causality[2]High-throughputoncogenemutationprofilinginhumancancer.ThomasRKetal.,NatGenet.2007Mar;39(3):
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(2):
93-108.doi:
10.1038/nrg.2015.17.Epub2016Jan19.[5]APOBECsignaturemutationgeneratesanoncogenicenhancerthatdrivesLMO1expressioninT-ALL.Lietal.,Leukemia.2017Mar28.doi:
10.1038/leu.2017.75.[Epubaheadofprint][6]ActivationoftheLMO2oncogenethroughasomaticallyacquiredneomorphicpromoterinT-cellacutelymphoblasticleukemia.Rahmanetal.,Blood.2017Mar7.pii:
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10.1038/nm.3733pmid:
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10.1007/s12185-016-1973-7.Epub2016Mar15.延伸阅读:
为什么说癌症是由基因突变引起的?
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