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miRNA在中医药防治结直肠癌中的研究进展
miRNA在中医药防治结直肠癌中的研究进展
摘要在结直肠癌的发病机制中,miRNA表达失调与中医“正虚邪实”的病机异途同归,miRNA的表达及调控可能是中医药发挥抗肿瘤疗效的作用机制之一。
全文将miRNA调控机制与中医“扶正祛邪”理论相结合,探讨miRNA调控网络与中医理论之间的联系,并从中药单体及活性成分和中药复方两个方面阐述以miRNA为靶点的中医药防治结直肠癌的研究现状。
关键词结直肠癌;miRNA;发病机制;中医药
中图分类号:
R735.3+7文献标志码:
A文章编号:
1006-1533(2018)18-0004-05
ResearchprogressoftraditionalChinesemedicineinthepreventionandtreatmentofcolorectalcancerwithmiRNA
HEXue,YINPeihao
(DepartmentofSurgeryofPuduoHospitalaffiliatedtoShanghaiTraditionalChineseMedicine,Shanghai200333,China)
ABSTRACTInthepathogenesisofcolorectalcancer,disorderofmiRNAexpressioncoincideswith“healthyenergydeficiencyandevilexcess“inthepathogenesisoftraditionalChinesemedicine(TCM).TheexpressionandregulationofmiRNAmaybeoneofthemechanismsofTCMinagainstthecancer.Inthispaper,therelationshipbetweentheregulationnetworkofmiRNAandTCMisdiscussedbasedonthecombinationoftheregulationmechanismofmiRNAandtheTCMtheoryof“strengthenbodyresistanceandeliminatingevil”.AndtheresearchstatusofTCMinthepreventionandtreatmentofcolorectalcancerwithmiRNAasthetargetisintroducedfromtwoaspectsofmonomerandactiveingredientextractedfromChinesemedicineandChinesemedicinecompound.
KEYWORDScolorectalcancer;miRNA;pathogenesis;traditionalChinesemedicineandherbs
结直肠癌新发病例在全世界男性、女性中分别排名第3位及第2位,死亡率分别排名第4位及第3位[1]。
我国东部地区结直肠癌发病率及死亡率最高,可能与东部发达地区人群生活方式明显西化有关;西部地区发病率、死亡率与东部地区相似,而中部地区的发病率、死亡率则均较低。
大规模人群筛查是降低结直肠癌发病率与死亡率的重要途径,目前的筛查方法主要包括粪隐血试验、血清癌胚抗原检测、结肠镜检查、气钡双重造影检?
说取=嶂背Π┰缙谡锒下实汀⒏捶⒆?
移率高,且缺乏有效治疗手段,是导致患者高病死率的主要原因[2]。
寻找结直肠癌发病机制中的关键调控分子,是提高其临床诊治水平的关键。
microRNA(miRNA)是存在于真核细胞中具有进化保守性的一族非编码小片段RNA,大小为21~23nt,通过与其序列互补的靶基因mRNA的碱基互补配对影响mRNA的稳定性或抑制其翻译,实现对蛋白表达的调控。
miRNA控制着细胞的分化、增殖和程序性细胞死亡等多种重要生理过程,并与多种疾病如肿瘤相关[3]。
近年来,miRNA在结直肠癌中的异常表达越来越受到广大学者重视,其失调与结直肠癌中医病因病机的相关性以及中药对miRNA表达的调节作用也被中医学者广泛研究。
在miRNA水平探究中,中医药防治结直肠癌的机制及作用具有重要意义,本文综述miRNA在中医药防治结直肠癌中的应用,拟为中医药防治肿瘤提供新的分子靶点,丰富现代中医理论。
1miRNA在结直肠癌中的异常表达
miRNA在结直肠癌中存在广泛失调,其失调主要分为致癌miRNA高表达和抑癌miRNA低表达两大类。
结直肠癌中存在很多高表达的致癌miRNA。
Shibuya等[4]将156例患者的结直肠癌组织与周围正常组织比较,发现结直肠癌组织中miR-21的表达水平显著高于周围正常组织。
多项研究已证实,高表达的miR-21可以通过靶向调节RECK、PDCD4和PTEN基因表达促进肿瘤细胞增殖、转移并抑制其凋亡[5-6]。
此外,miR-31也是结直肠癌的致癌miRNA,它可以直接作用于Tiam1基因,诱导癌细胞侵袭和转移。
并且miR-31在结直肠癌组织中的表达水平与肿瘤临床分期、分化级别及局部浸润有关,抑制结肠癌细胞中miR-31的表达可以有效降低肿瘤细胞的迁移能力[7-8]。
结直肠癌中也存在很多低表达的抑癌miRNA。
Wang等[9]的研究显示miR-342在结直肠癌中低表达,而其过表达能显著抑制结肠癌SW480细胞的增殖以及转移,提示miR-342具有抑癌基因的作用;进一步研究发现miR-342能够作用于DNMT1基因的3’端非翻译区,抑制相应mRNA和蛋白表达,而结直肠癌中DNMT1基因的?
^度表达是引起抑癌基因沉默的重要因素。
Tazawa等[10]研究发现miR-34a在结肠癌组织中低表达,而将miR-34a转染到结肠癌细胞系后,能够通过正性调节p53和负性调节E2F起到抑制癌细胞生长增殖、诱导其衰老凋亡的作用。
Michael等[11]发现miR-145和miR-143在结直肠癌组织中低表达,并发现miR-145和miR-143可作为抑癌miRNA,能够抑制癌细胞的增殖、分化和转移。
此外,miRNA在结直肠癌患者血清中同样表达异常。
Gopalan等[12]发现miR-1288不仅与肿瘤分期有关,还与胃肠道的位置有关;距离结肠位置越远的miR-1288表达量越高。
Toiyama等[13]的研究发现,与正常人相比,结直肠癌患者血清中的miR-200c含量上升,且与结直肠癌临床分期呈正相关。
此外,血清miR-200c含量在具有良好预后的结直肠癌患者中恢复正常,而在结直肠癌复发或转移患者则仍较高或短暂降低后又很快升高。
有研究发现,结直肠癌患者血清中miR-21上升,且与组织中miR-21表达呈正相关,通过血清miR-21可以精确区分健康对照组的腺瘤和结直肠癌患者的恶性肿瘤[14]。
Schetter等[15]的研究发现,血清中上调的miR-21也与肿瘤大小、远端转移和生存质量有关,可以单独作为结直肠癌预后的标志物,而且不分种族。
大量中外研究表明,miRNA在结直肠癌中异常表达,并与结直肠癌诊断、治疗及预后相关。
2miRNA与结直肠癌的中医认识
在我国古代中医典籍中虽未有“结直肠癌”的病名,但在许多疾病中有类似记载,较为类似的如“肠溜”、“积聚”、“便血”、“脏毒”等范畴。
关于结直肠癌的病因病机,《医宗金鉴》论述如下:
“此证有内外、阴阳之别。
发于外者,由醇酒厚味,勤劳辛苦,蕴注于肛门,两旁肿突,形如桃李,大便秘结小水短赤,甚者肛门重坠紧闭,下气不通,刺痛如锥脉数有力,多实多热,属阳易治,宜服一煎散,通利二便,菩提露搽之;肿痛仍前,不全退者,脓将成也,宜服托里透脓汤;脓胀痛针之;脓出之后,治同溃疡门。
发于内者,兼阴阳湿热,下注肛门,内结臃肿,刺痛如锥,大便虚闭,小水淋漓,寒热往来,遇夜尤甚,脉数微细,为虚为湿,属阴难治,宜服五灰散,脓毒自然溃出;脓生迟者,服十全大补汤托之,溃后按溃疡门”。
结直肠癌是一类正虚与邪实并见的疾病,与大多数肿瘤病机相类似。
《素问》曰:
“邪之所凑,其气必虚,正气存内,邪不可干”。
若正气内虚,则阴阳失衡,脏腑功能失调,外邪易乘虚而入,毒邪留滞不去,蕴结日久,肠道失司而发病。
故正虚为病之本,邪实为病之标,同时正虚与邪实又互?
橐蚬?
,正虚则邪恋,邪实则正虚,使得疾病缠绵难愈。
机体正气是防治结直肠癌发生、发展的关键因素。
这里所谓的“正气”与现代医学上的人体免疫防御功能相辅相成,肠癌患者的正气内虚往往表现为机体免疫功能低下。
而miRNA与机体免疫力的关系尤为密切,能够影响免疫细胞发育及功能发挥。
首先,miRNA可以调节免疫T细胞的发育、分化,如miR-17~92可以调节CD8+T细胞的细胞循环,当其表达升高时,静止期CD8+T细胞的数量减少[16]。
miR-146a、miR-146b和miR-181a可以促进CD4+T细胞分化为Th2细胞,引起促炎反应,而在使用地塞米松后发现miR-146a的表达水平下调,同时炎症反应受到抑制[17]。
此外,miRNA对B细胞也有重要影响,如miR-155可以通过靶向作用于PU.1、SHIP、AID和c-Maf等基因,影响B细胞的分化及功能。
miR-155缺失的小鼠体内B细胞数量减少,分泌细胞因子的能力降低,产生高亲和力抗体和抗体类型转换的能力也明显下降[18]。
并且miR-155还能通过作用于白细胞介素(IL)-13的a1受体基因及IL-13依赖因子调控巨噬细胞分化,进而影响机体防御功能[19]。
在结直肠癌中,邪实以痰湿、火热、瘀毒多见。
中医学里所说的痰湿、瘀毒与现代医学中的炎症介质非常类似。
肠癌细胞会释放大量炎症介质,包括血管生成因子(VEGF)、生长因子和细胞外基质降解酶等诱导肿瘤生长、转移,miRNA与这些炎症介质密切相关。
同时,“正气”在痰、毒、瘀的作用下转化成“恶气”,“恶气”又可促进痰、毒、瘀等病理产物生成。
这里所谓的“恶气”是指诱使细胞突变、促进肿瘤细胞增殖和转移的各类分子,其中也包括部分miRNA[20]。
当这一连串的改变打破机体防癌与促癌之间的平衡,即影响了肿瘤的发生、发展。
miR-21是公认的致癌miRNA,研究发现炎症细胞因子IL-6可以通过STAT3和表皮生长因子受体(EGFR)通路诱导miR-21高表达,分别抑制靶基因PTEN、CYLD表达,导致抑癌基因缺失,促进炎性反应向癌症发展[21-23]。
miRNA可以受炎症介质调节,同时一些miRNA又可以调控炎症介质的生成。
miR-9可以介导下调E-cadherin水平,激活β-catenin信号通路,上调VEGF表达水平,从而诱导肿瘤血管生成因子[24],在脂多糖或细胞因子IL-1诱导的单核-巨噬细胞中表达量增加,该过程主要通过对核因子(NF)-kB通路调控实现。
高表达的miR-155反过来又可激活IKK和NF-kB通路,刺激下游炎症因子表达[25],通过这种途径,miR-155与炎症介质之间形成了反馈环路,从而引发更加严重的炎症反应。
所以,在结直肠癌进程中,miRNA作为中间分子起着重要的作用。
3miRNA与结直肠癌的中医治疗
新近研究表明,药物作用靶点不仅包括编码蛋白的基因,亦包括非编码的miRNA基因,将miRNA作为肿瘤治疗靶分子将比编码基因作为靶分子更加有效,miRNA为肿瘤治疗提供了新的标靶[26]。
同时,多环节、多靶点整体调节作用是中医药防治肿瘤的特点,miRNA复杂的网络调控机制与中医药整体调治机体内环境具有类似之处,提示miRNA可能是中医药抗肿瘤研究的新靶点[27]。
此外,近年来的研究发现,血清、血浆中存在着大量的循环miRNA,不同肿瘤中miRNA的表达谱也不同,而在正常人群中,血清miRNA则很稳定[28],提示血清、血浆miRNA表达多寡可作为新的肿瘤标志物,可用于肿瘤的诊断及治疗。
目前,以miRNA作为靶点进行中药治疗结直肠癌的研究已有报道。
3.1中药单体及活性成分
蟾毒灵(bufalin)是中药蟾酥的主要活性成分之一,研究发现载蟾毒灵Pluronic-PEI纳米微囊可以通过抑制miR-497介导的胰岛素样生长因子-1(IGF1)-R-PI3KAkt信号通路,在体内外都可发挥抗结肠癌侵袭和转移的作用[29]。
姜黄素(curcumin)是来源于姜黄根茎的黄酮类化合物,在临床前的体内和体外研究已经显示了其抗癌、抗氧化、抗炎、抑制肿瘤细胞增殖和促进凋亡的活性。
在以miR-21为靶点的药物研究中发现,姜黄素可通过结合AP-1转录因子,抑制结直肠癌细胞内miR-21表达,升高抑癌基因PTEN、PDCD4表达水平,从而抑制肿瘤的生长、侵袭及转移,还可增强化疗药物的抗癌作用[30]。
人参皂苷(ginsenoside)是一种固醇类化合物,含有人参皂苷的西洋参提取物被发现能通过作用于miR-29b,下调靶基因基质金属蛋白酶(MMP)-2的表达,降低结肠癌转移发生率[31]。
白藜芦醇(resveratrol)是中药虎杖的提取物,研究发现白藜芦醇作用于结肠癌细胞后能上调miR-663表达,而miR-663靶向作用于转化生长因子(TGF)-β1基因,从而下调TGF-β1的表达,抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭以及血管生成[32]。
同时,该项研究显示,白藜芦醇还可下调结肠癌细胞中其他与肿瘤相关的miRNA,这些miRNA涉及对PDCD4、PTEN等抑癌基因的调节[32]。
吴茱萸碱(evodiamine)是吴茱萸的主要有效成分之一,研究发现将盐酸小檗碱和吴茱萸碱作用于转染miR-17~92的结肠癌HT29细胞后,可以通过下调miR-17~92的表达,负性调控E2F1蛋白的翻译,将肿瘤细胞阻滞在S期,从而抑制HT29细胞的生长和增殖[33]。
3.2中药复方
多项研究表明,健脾化瘀方能上调晚期结直肠癌患者血清miR-143和miR-145表达,下调miR-31表达,在抑制晚期结直肠癌细胞增殖方面具有一定作用,还可抑制结肠癌LoVo细胞裸鼠皮下移植瘤的增长及肝转移,可能是通过下调miR-31和上调miR-143表达实现[34-35]。
左金丸为清热剂,具有泻火、疏肝、和胃及止痛之功效。
研究发现左金丸能够上调结直肠癌癌变过程中与DNMTs相关的miRNAs(miR-29a、miR-152、miR-429)的表达,提高基因组DNA甲基化水平,维持基因组稳定,控制癌变[36]。
自拟补肾解毒散结方(石见穿15g,女贞子15g,蜂房12g,莪术12g,八月扎9g,仙灵脾9g)功效为补肾解毒、消肿散结及行气止痛,有研究发现该方可通过miR-451以及K-ras抑制结肠癌细胞的侵袭和转移[37]。
肠胃清是由黄芪、党参、白术、茯苓、八月扎、藤梨根、野葡萄藤等组成的当代经验方,具有健脾益气、化湿解毒作用,研究发现肠胃清能通过调控miR-142表达增强奥沙利铂对结直肠癌的疗效[38]。
4讨论
miRNA自身不能编码蛋白质,但可通过调控下游靶基因mRNA的表达,进而影响蛋白表达,在恶性肿瘤的发生、发展过程中起着广泛而复杂的调节作用。
在恶性肿瘤的诊断和疗效评价上,miRNA是一类新的生物标志物;在恶性肿瘤的治疗和药物干预上,miRNA是一类新的作用靶标;在中医药抗肿瘤作用的物质基础上,miRNA是一类新的活性成分。
miRNA的表达及调控可能是中医药发挥抗肿瘤疗效的作用机制之一,已开始应用于中药及中医证候实质的研究,今后可以从miRNA表达及调控失衡角度开展中医病因病?
C研究,同时结合基因组学、蛋白组学等开展深入、系统和相互验证性研究,对阐明中医药抗肿瘤作用机制、研发中药抗肿瘤新药和丰富现代中医药理论具有重要意义,为中医药学的发展提供新的契机。
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