版GMP疑难问题解答国家局编写分解.docx

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版GMP疑难问题解答国家局编写分解

第一章总则

【第二条】企业应当建立药品质量管理体系。

该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

【第三条】本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

问题1：

企业该怎么执行，检查员该如何检查？

质量风险管理是否每个文件都要涉及，大多数的行为、方法都需要进行风险评估？

GMP检查时会不会检查这个系统，还是只检查GMP部分？

企业是否只需要参照ISO9001（“ISO”是“InternationalStandardsOrganization”的缩写，国际标准化组织。

ISO9001是ISO9000族标准所包括的一组质量管理体系核心标淮之一，是国际标准化组织在1994年提出的概念，是指由ISO/TC176（国际标准化组织质量管理和质量保证技术委员会）制定的国际标准。

）建立质量管理体系（QMS）？

需要做ISO9OOl的认证吗？

答：

质量管理体系是由若干内容组成的，如：

人员、设备、环境、实验室检验、质量保证等。

第二、第二条是原则，如果在检查中发现有违背上述原则的问题，可以认为企业没有建立质量管理体系或者没有建立完善的质量管理体系。

不一定每个文件都要进行风险评估，而是每一个生产和质量管理的文件都可以用质量风险评估来确定其有效性。

企业在完全符合GMP的前提下可以按照ISO去建立公司的质量管理体系，但是不强制要求做ISO9001认证。

点评：

尽管ISO体系与GMP体系有很多相同之处，但是两种体系的目标范围有所不同。

GMP是针对制药企业而且是强制执行的法规文件，而ISO体系是不强制要求制药企业建立的。

企业可以在执行GMP的过程中同时参考ISO体系，来充实、完善企业的质量管理体系。

问题2：

质量活动所包含的具体范围有哪些？

答：

与药品生产质量有关的所有活动。

点评：

除日常质量管理外，质量活动还包含（但不限于以下方面）：

制定质量方针、质量政策、质量策划、质量保证、质量控制、质量改逬，包括审计、偏差管理、变更管理、生产管理（批记录、年度回顾）、现场管理、投诉、召回、印字包材的审核批准、产品释放、GMP自检、培训，供应商管理，不良反应报告和监测，质量标准、方法管理，环控、水系统监测，样品管理（取样、留样），稳定性管理，质量控制，验证管理，文件管理，对第三方的管理（委托生产、加工、第三方实验室等），法律法规的获取等。

第二章质量管理

【第九条】质量保证系统应当确保：

（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；

问题3：

产品放行质量受权人是否可以转授权？

特别是同一个公司、不同生产地址，产品放行的问题。

答：

可以转授权，特別是同一个公司、不同生产地址的产品放行时。

点评：

被授权人应具有与受权人在产品放行方面相同的资质，执行同样的释放时履行受权人的权利，受权人对被授权人的行为负责。

被授权人应全面掌握产品生产的全部信息，对批生产、批包装及批检验记录进行全面审核，释放时应重点审核不符合事件、变更、验证等有变化信息。

【第十二条】质量控制的基本要求：

（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

问题4：

这里（指上面第十二条内容）经授权的人员可以是哪个部门的？

我们是质量部的人员，是否有授权书并经过培训上岗资质即可，而不只是由QA或QC执行取样？

答：

应由质量部门的人员负责取样工作。

取样人员要经过培训，并有书面文件指定，QA或QC人员均可。

其中，生产过程的中间产品、待包装产品的中间控制取样，可以指定由生产人员承担，但必须按操作规程执行。

点评：

质量部门对产品质量负责，对法规、GMP执行情况负责，质量部门应依据法律、法规对企业GMP活动进行监督检查。

按取样规则进行取样是质量部门的职责。

【第十三条】质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

问题5：

质量风险管理的基础是什么？

您是否赞同完善的质量保证体系是进行风险管理的基础？

答：

质量风险管理是质量管理体系的一部分，是开展全面质量管理的手段之一。

完善的质量管理体系是质量风险管理的基础。

点评：

质量风险管理是利用风险管理工具（如决策树、鱼骨图、失效模式与影响分析）对风险进行识别，根据科学知识及经验、历史数据对质量风险进行评估，依据风险等级制定不同的控制手段和方式，以保证产品质量。

失效模式与影响分析FMEA（FailureModeEffectAnalysis）可参见ICHQ9（ICHInternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，人用药物注册技术要求国际协调会，ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。

秘书处设在日内瓦。

ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。

Q9：

质量风险管理。

）。

第三章机构与人员

【第十六条】企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。

企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。

质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。

问题6：

在企业的组织机构图中，质量受权人应放在什么位置上？

答：

与生产和质量负责人并列。

【第十七条】质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。

质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。

问题7：

规范规定质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门人员。

请问是否允许质量部门授权生产部门进行中间控制的取样操作？

答：

由生产人员所进行的中间控制取样，是生产控制环节的一部分，应该由生产人员承担，但必须按操作规程执行。

点评：

取样是质量管理部门的职责，不得委托其他部门，但其他部门可以协助质量管理部门。

如果问题所指的中控是生产控制环节的一部分，如取样测定中间体的片重、装量等本身就是生产的一部分，不存在委托的问题。

问题8：

QA取样的职责、日常环境监测的职责，需要生产操作人员协助完成，这是否属于将职责委托呢？

GMP规定了质量管理部门的职责，但又规定QA最好不进入无菌操作区域进行监控。

我公司为非最终灭菌的疫苗企业，现在实行QA委托车间进行无菌取样，QA进行监督取样，这样合理吗？

还是所有质量管理的职责无论如何均不得委托？

答：

可以协助，但不得委托。

问题9：

条款规定“质量管理部门人贵不得将职责委托给其他部门的人员”，那么中间产品的取样可以授权给其他部门的人员吗？

答：

由生产人员所进行的中间控制取样应当由生产人员承担，但必须按操作规程执行。

点评：

取样是质量管理部门的职责，不得委托给其他部门。

授权的原则是“授权不授责”。

问题10：

QA对生产的监督是连续性的，还是间断性的？

监督的范围除生产外，是否还包括收发料、检验过程等？

从GMP认证的角度而言该监督是不是必须的？

答：

QA对所有GMP规定的环节的监督都是连续性的，而且是必须的。

【第十八条】企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确的规定每个部门和每个岗位的职责。

岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。

每个人所承担的职责不应当过多。

所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。

问题11：

生产管理人员有没有年龄上的限制？

答：

没有具体规定，但要与其工作相适应。

点评：

应遵守《劳动法》的相关规定。

问题12：

“岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定”，如何理解？

答：

每项工作要有人去做，交叉的职责应当有明确的书面说明。

点评：

交叉的职责应当有明确规定，例如，审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件是生产管理负责人和质量管理负责人共同的职责，但是在审批文件中应明确生产管理负责人对文件中工艺、生产相关的内容负责，质量管理负责人对文件的法规符合性和审批流程负责。

问题13：

GMP中“指定人员”“专人”这些人员应有资质，应有书面的规定，如何理解？

可否在职责中规定其大概的内容？

这样就可以了吗？

答：

GMP中“指定人员”“专人”等人员应有资质的书面规定，包括有学历，经培训具有相关的法规、专业及崗位知识，有一定的经验。

其承担的工作岗位也应有书面确定，并相对固定。

点评：

常见的操作是将对不同岗位的任职资质及要求写入岗位说明书，在培训体系中针对不同岗位明确培训需求、培训计划以及培训周期，并需考核。

问题14：

条款中多处提到“专人”及“专职人员”，两种表述的具体类别及要求是什么？

答：

没有实质性区别。

“专人”及“专职人员”并不要求不得做其他工作。

【第二十条】关键人员应当为企业的全职人与，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

质量管理负责人和生产管理负责人不得相互兼任。

质量管理负责人和质量受权人可以兼任。

应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。

问题15：

生产管理负责人与质量受权人可以兼任吗？

企业负责人可以兼任质量受权人吗？

答：

生产管理负责人与质量受权人不能兼任，不建议企业负责人兼任质量受权人。

最好分设，形成合理的质量管理结构。

问题16：

2010年版GMP中赋予QA的职责和权力不小，作用很大，但为什么未对QA的具体资质、学历、实践经验等作要求？

答：

没有法定的要求不代表没有要求，应当由企业自行确定任职标准。

主要确认其是否具有胜任工作的能力。

点评：

常见的做法是将不同岗位的任职资质及要求写入岗位说明书，在培训体系中针对QA岗位的要求明确培训需求、培训计划以及培训周期，QA上岗前应完成培训，经过相应的考核，取得由企业授予的上岗资质。

问题17：

2010年版GMP“机构与人员”中仅规定生产负责人和质量负责人等关键人员的资质，而没有对OA/QC经理和生产车间主任等中层干部的人员资质做硬性规定，只是以“适当资质”笼统说明，这些人员的资质对保证产品质量也是，具有决定性作用的。

请问车间主任没有学历、没有职称，只有多年生产工作经验能符合GMP要求吗？

答：

对QA/QC经理和生产车间主任等中层干部的人员资质要求没有硬性规定，企业应根据自身的实际需要和岗位的性质来确定对人员的学历、专业知识、工作经验以及培训的具体要求。

【第二十一条】企业负责人

企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。

为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。

问题18：

企业负责人是药品质量的主要负责人。

请问企业负责人可以兼任生产负责人吗？

答：

不推荐。

点评：

企业负责人兼任生产负责人，间接造成生产负责人高于质量负责人；不推荐企业负责人兼任质量受权人，因企业负责人日常工作较多，难以认真履行好受权人的职责。

问题19：

企业负责人只能是企业法人或总经理吗？

股份公司的副总分管制药，能否是企业负责人？

还是必须由总经理担任企业负责人？

答：

许可证上载明的企业负责人是药品质量的主要责任人，可以不是企业法定代表人或总经理。

通常情况下，由总经理担任企业负责人。

问题20：

企业负责人下设两位副总，其中一位副总负责生产部、质量部、工程部；另一位副总负责研发部；前一位副总能否被认为是兼任质量和生产的负责人吗？

若质量负责人为质量部经理，生产负责人为生产部经理，是否就可以了？

答：

不可以，生产负责人和质量负责人只对企业负责人负责而不对副总负责。

其中一位副总不可以既负责生产部又负责质量部，属于兼任生产负责人和质量负责人，若企业负责人下设两位副总，其中一位副总任质量负责人兼任质量部经理，另一位副总任生产负责人兼任生产部经理，是可以的。

问题21：

企业设质量副厂长、生产副厂长，分别负责质量和生产工作，厂长管理质量副厂长和生产副厂长，可否？

而厂长不是许可证上面写的负责人，这样可以吗？

答：

可以，厂长不是许可证上面写的负责人，履行企业负责人的职责，应有书面委托。

生产副厂长和质量副厂长必须按GMP规定，分别履行生产管理负责人和质量管理负责人的职责。

点评：

企业法人可以委任，指派厂长作为企业的经营管理者。

【第二十三条】质量管理负责人

（一）资质

质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格）具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责：

1，确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；

2，确保在产品放行前完成对批记录的审核；

3，确保完成所有必要的检验

4，批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；

5，审核和批准所有与质量有关的变更；

6，确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；

7，批准并监督委托检验；

8，监督厂房和设备的维护；以保持其良好的运行状态；

9，确保完成各种必要的确认或验证工作；审核和批准确认或验证方案和报告；

10，确保完成自检；

11，评估和批准物料供应商；

12，确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查；并得到及时、正确的处理；

13，确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；

14，确保完成产品质量回顾分析；

15，确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

问题22：

质量管理负责人的十几项职责中，有些写“确保”，有些写“批准”，有些写“监督”等，这些该如何区别？

是否只有“批准”的才强制要求质量负责人签字？

对于“确保”和“监督”等职责，可否理解为只要有质量管理部门的QA人员参与签字等即可，而不需要一定由质量管理负责人签字？

答：

质量管理负责人应履行“确保”和“监督”等管理的职责，并应有记录，包括必要的签字。

【第二十四条】生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：

（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；

问题23：

生产管理负责人和质量管理负责人通常情况下共同的职责有：

审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件。

问：

审核和批准均由两个人吗？

答：

一般情况下产品的工艺规程、操作规程等文件的审核由生产管理负责人承担；批准由质量管理负责人承担。

点评：

交叉的职责应当有明确规定，例如，审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件是生产管理负责人和质量管理负责人共同的职责。

但是在审批文件中应明确生产管理负责人对文件中工艺、生产相关的内容负责，质量管理负责人对文件的法规符合性和审批流程负责。

问题24：

“生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同职责”如何理解？

答：

共同承担的职责，必须由两个人共同参与。

问题25：

工艺规程是唯一的，其最终批准人应该也只能是一个人吧？

那到底是生产管理负责人还是质量管理负责人批准？

答：

都可以，共同批准也可以。

点评：

最终批准人可以为质量负责人，也可以是生产管理负责人和质量管理负责人共同批准，无论最终批准人是谁，对于文件批准都应界定职责，生产负责人对文件的技术内容负责，质量负责人对文件的法规符合性和审批流程负责。

【第二十五条】质量受权人

（一）资质：

质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。

（二）主要职责：

1，参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；

2，承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；

3、在产品放行前，质量受权人必须按照上述第二项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。

问题26：

质量受权人要从事过质量检验工作。

如果该人未从事过质量检验工作，应该如何处理？

总不能停下现在工作去参加检验吧？

培训是否能代替？

答：

换成有资质的人。

点评：

质量受权人在履行产品释放职责时须对批生产记录、验证、变更等相关内容审核，只有从事过药品生产工作，才能具备生产、过程控制的相关知识和经验，才能对产品生产过程是否符合释放条件作出判断，同样释放时还需对检验过程、检验结果进行审核才能判断检验过程和检验数据是否符合质量标准和释放条件。

所以需要有质量检验工作的经验，不能用培训替代。

问题27：

企业的质量负责人、质量受权人不是同一个人，那么质量受权人的职责该如何划分？

答：

质量受权人可以兼任质量负责人，两者可以为同一人，质量受权人、质量负责人也可以分设，为两个人，各自的职责按2010版GMP的规定界定。

点评：

质量负责人和质量受权人的资质要求有所不同。

职责方面，质量负责人除履行产品释放这一职责外，其他职责完全能覆盖质量受权人的职责，如果质量负责人从事过药品生产过程控制和质量检验工作，符合受权人的条件，为了理顺工作流程，质量负责人和质量受权人可以为同一人。

问题28：

质量受权人备案是否可以多备几个？

答：

可以。

点评：

多个符合资质要求的质量受权人可以同时备案，作为企业应明确每个质量受权人的职责范围以及相互备份的关系。

企业也可以对符合要求的人员转授权。

问题29：

成品的批放行能否由质量受权人转授权给质量部的负责人？

答：

一般情况下，完全转授权是不合适的。

特殊情况下可以。

点评：

转受权人应具有与受权人在产品放行方面的相同资质，转受权人在产品释放时履行受权人的职责，执行同样的释放流程，转受权人应全面掌握产品生产的全部信息，对批生产吉林进行全面审核，释放时应重点审核不符合事件、变更、验证等相关有变化的信息。

问题30：

“质量受权人职责”指的是什么？

是生产过程中的中间控制吗？

比如：

每隔多久对在线生产的产品进行检查控制？

答：

现场监控是质量管理人员，质量受权人不具体负责生产过程中的中间控制，其经历应包括从事过生产过程中的控制。

问题31：

中药饮片生产企业需不需要质量受权人？

答：

中药饮片生产企业需要质量受权人。

点评：

质量受权人是GMP对所有制药企业的要求，所有制药企业均应遵守GMP。

问题32：

质量受权人有没有部门限制，能从生产管理部门中找人委任吗？

答：

不可以，不符合立法本意。

如果担任质量受权人，此人不能再是生产管理部门的人员了。

问题33：

2010年版GMP中质量受权人对产品放行的职责可否完全转授权？

因有些企业受权人很忙，存在完全转授权的情况，是否允许？

答：

受权人的主要职责是产品放行，一般情况下，完全转授权是不合适的，特殊情况下，如受权人因出国、外出培训等情况，可以完全转授权。

转受权人必须具备相应的资质。

【第二十六条】企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。

问题34：

此条款是否可以理解为：

只要生产管理负责人、质量管理负责人中其中一人同意即可？

答：

一般情况是质量控制和质量保证人员的培训由质量管理负责人批准，生产相关人员的培训由生产管理负责人，或由生产管理负责人和质量管理负责人共同批准。

问题35：

企业的培训记录应长期保存，个人的培训记录如涉及验证等规范要求长期保存的重要文件也应长期保存，因为验证等涉及人员培训，作为验证文件的一部分，记录必须长期保存，其他的个人培训记录至少保存至人员离职。

点评：

个人的培训记录建议保存更长的时间，对于离职后重新聘用的人员其有效期内的培训可以继续认可。

【第三十六条】生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

问题36：

生产区如何划分？

生产区、如更衣室、茶水间均设置在生产区内，也不能有非生产用物品吗？

答：

生产区包括洁净生产区和非洁净生产区。

可在休息区设置茶水间等，休息区不应和生产区直接连通。

问题37：

洁净区人员喝水问题：

可否在进入一更的缓冲室设喝水区？

答：

不可以，功能不同。

点评：

一般会在生产区设置休息室，在休息室内可以喝水。

【第三十七条】操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

问题38：

规范要求不得裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面，如果戴一次性手套，是否要求对手套建立监控标准？

答：

是的。

点评：

对于与药品直接接触的包装材料、手套、清洁用品等应建立相应的监控标准或控制手段，对物料实施监控，确保不对产品质量产生影响。

问题39：

有些操作（比如精细调整）戴着手套无法完成，这类调整在调整前对手进行消毒，然后再进行调整，是否可以？

答：

非无菌操作可以，无菌操作不可以。

问题40：

在经消毒后的裸手操作后再对接触表面进行消毒，这样操作是否可以？

答：

非无菌操作可以，无菌操作不可以，但应尽量避免裸手操作。

问题41：

操作人员应避免裸手接触药品，但是，在口服固体制剂的生产制作过程中，因原辅料每次来料有差异，制料要根据手感作适当调整，是否要戴手套？

戴手套有时感知较差，该如何解决这种问题？

答：

生产制作过程中控制原辅料的均一性和稳定性要靠参数控制，由质量控制检验室和过程控制来完成，而不是靠经验鉴别。

原辅料每次来料都有差异，说明原辅料的供应商选择不当，应进行供应商的评估，调整供应商或要求供应商整改。

点评：

如果发现问题是由每次来料的差异造成的，应考虑原辅料的质量标准是否能满足工艺的要求，企业应根据工艺的要求制订物料的质量标准和限度。

对于中间控制应制订合理的中控指标，如：

粒度、水分、堆密度等。

第四章厂房与设施

【第四十二条】厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

问题42：

企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据是什么？

如：

温、湿度，1998年版GMP规定是18～26℃，2010年版没做详细规定，那么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测时应采用何种标准？

依据是什么？

答：

企业自己确定。

没有特殊要求的以18～26℃为准。

点评：

对于温、湿度控制，2010年版GMP取消了温、湿度的控制范围，但是这并不意味着温、湿度可以不控制，企业应根据自身产品和工艺的特性制订适合的温、湿度控制范围。

【第四十四条】应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。

生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

问题43：

经过质控部的走廊进入技术夹层算不算将质量控制区作为其他人员的直接通道？

答：

不可以经过质控部的走廊频繁进入技术夹层。

因条件限制，进入频次较少，且有控制措施，也可以。

问题44：

经分装间去轧盖间是否可以？

答：

不可以。

分装间不能成为进入轧盖间的通道。

【第四十六条】为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（—）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，