GMP如何建立清洁验证可见残留限度.docx
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GMP如何建立清洁验证可见残留限度
如何建立清洁验证可见残留限度
Abstract
摘要
Visibleresiduelimits(VRLs)havebeenshowntobeavaluabletoolinavalidatedcleaningvalidationprogram.
可见残留限度(VRLs)已经成为了清洁验证过程中一个有价值的工具。
Visibleresiduelimits(VRLs)canbequantitativelyestablishedforpharmaceuticalproducts,APIs,excipients,anddetergents(1-3).TheVRListhelowestlevelofresiduethatcanbeseenbyapanelofobserversunderadefinedsetofobservationparameters.IfaVRLislowerthanthecalculatedacceptablecleaningresiduelimitforapieceofequipmentoranequipmenttrain,thentheVRLcouldbeconsideredthecleaninglimitforthatequipment.TheregulatoryagencieshaveacceptedtheuseofVRLsasavaluabletooltohelpdevelop,validate,andmaintainarobustcleaningvalidationprogram(4,5).
对于药品、API、辅料和清洗剂,可见残留限度(VRLs)能够被量化制定。
VRL是残留物的最低水平,这些残留物在一套设定好的检测参数下能够通过检测仪表设备能被看到。
如果对于一个设备或设备组件,VRL低于计算出的接受清洁残留限度,那么VRL应该被认为是设备的清洗限度。
监管机构已接受使用VRLs作为一个有价值的工具去开发、验证和维护一个健全的清洗验证程序。
TheruggednessofVRLshasbeenestablishedfordifferentresidues,personnelandviewingconditions(6),presentationofcouponsforpersonnelobservation(7),andfordifferentmaterialsofconstruction(MOCs)(8).Throughallofthesestudies,themethodofpreparationoftheVRLsampleswasheldconstant.Asolutionorsuspensionwaspreparedinavolatilesolvent,typicallymethanol,serialdilutionsweremadetodecreasingconcentrationlevelsandcouponswerespikedbypipetting100µLontotheMOCcoupon.Themethanolspreadouttoacircleofabout5-cmdiameterandrapidlyevaporated,leavingaringofvisibleresidue.
对不同残留物、人员、观察条件和观察样本、不同材质条件下的VRLs进行了研究。
通过这些研究,VRL样品制备方法一直保持不变。
溶液或悬浮液在挥发性溶剂中制备,代表性的是甲醇,经过一系列的稀释浓度水平逐渐降低,并且取样片被加入标定物,通过加入100µL不同化工材料。
这种甲醇在直径5cm的圆形物上展开并且迅速挥发、留下一个可见残留物的圆环。
Figure1:
Measuringfullarea.
图1:
测量全部区域
Background
背景
表1:
标的制备和目标浓度
标定溶液制备
(稀释举例)
标定溶液浓度
被标定体积
被标定的残留物
目标浓度取样片(20cm2)
TableI:
Spikingpreparationandtargetconcentrations.
表1:
标的制备和目标浓度
TheinitialworkonVRLs
(1)startedwiththe100-µglevelwithatargetof4µg/cm2tocorrelatewiththelevelcitedintheFourmanandMullinarticle(10).Additionallevelsatdecreasingvalueswerealsodetermined,butatruevisuallimitwasnotdeterminedifthelowestleveltestedwasvisibleanditwassufficientlylowerthantheacceptablecleaningresiduelimit(ARL)(i.e.,atleasttwotimesloweror50%oftheARL).TheinitialworksurveyedawiderangeofAPIs,excipients,andformulationsoverarelativelyshortperiodoftimetoestablishacompletedatabaseforacleaningvalidationprograminaclinicalmanufacturingfacility.AsapplicationsofVRLsexpanded
(2)andexperiencegrew,thespikinglevelsoftheresidueswerelowereduntilafinalsetofspikelevelswerefinalized,asshowninTableI.
VRLs最初的工作始于100-µg水平对应4µg/cm2的目标。
其他低于这个值得水平也被进行了测定,但是真实的可见限度有没被测定,如果测试的最低水平是可视的并且足够低于可接受的清洁残留限度(例如,至少低两倍或者可接受清洗限度(ARL)的50%)。
最初工作调查APIs、辅料和配方的宽泛范围,覆盖一个相对较短的周期去建立一个完整数据库为临床生产设施的清洗验证程序。
VRLs应用程序扩充和经验的增长,残留物的标定水平在不断降低直到最后设定标定物水平定案,如表1所示。
TheaverageofseveralhundredVRLdeterminationswas1.1µg/cm2(6),whichmadeitapracticalandachievablecorrelationtousetheVRLastheARL,althoughitwasnotedthatroughlytwo-thirdsoftheVRLswereabletobeseenatthelowestlevelspikedontothecoupons.Therewasaclearindicationofthecurrentsituation.Inaddition,theaveragenumberswerealittlemisleadinginthatasexperienceincreasedindeterminingtheVRLlevels,thenumbersgeneratedbegantoskewtolowerlevels(6).Now,when1µgofmaterialisspikedontoastainlesssteelcouponandallowedtospreadouttoa5-cmdiametercircle,itisoftenstillvisibleunderdefinedconditionsofviewingdistance,viewingangle,andlightlevel.Theareaofthesamplewitha5-cmdiameteris19.6cm2(πx(2.5cm)2),makingtheconcentrationofthesample1µg/20cm2or0.05µg/cm2.Thiswouldequatetoaswabsampleof1.2µgusinga25-cm2swabarea.Extractingthe1.2-µgsampleintosolventforanalysisresultsinasolutionconcentrationwellbelow1.0µg/mL.
几百个VRL测试的平均值是1.1µg/cm2,VRL作为ARL使用是切合实际和可实现的相关,虽然值得注意的是,大致三分之二的VRLs能够被视为在取样片上被最低水平标定。
这明确的指出了当前的形势。
另外,平均值有一点误区,因为在经验较少的情况下测定的VRL水平可能使最低水平歪斜。
现在,当1µg物质被标定到无锈钢取样片并且允许在5cm直径的圆形上展开,它在特定的距离、角度和灯光水平下观察经常仍然是可见。
5cm直径的样品面积是19.6cm2(πx(2.5cm)2),样品浓度是1µg/20cm2或0.05µg/cm2。
这等同于1.2µg样品在25-cm2的面积上抽滤。
提取1.2µg样品到溶剂中去分析结果,溶液浓度远低于1.0µg/mL。
表II:
标的制备和浓度
标定溶液浓度(µg/mL)
被标定体积(µL)
被标定的残留物(µg)
残留物的直径(cm)
残留物的面积(cm2)
残留物的浓度(µg/cm2)
TableII:
Spikingpreparationandconcentrations.
表2:
标的制备和浓度
Usinga1µg/20cm2or0.05µg/cm2VRLasacleaninglimitisnotpractical.VRLsestablishedusingthisapproachatthislevelcouldresultinapracticalquantitativecontradictionbetweentheVRLandthelimitofquantitation/limitofdetection(LOQ/LOD)oftheanalyticaltestmethodiftheVRLislowerthantheLOQ/LOD.Perregulatoryguidance,thesensitivityoftheanalyticalmethodshouldextendbelowthecleaninglimittoassesstheeffectivenessofthecleaningprocedure.Thisapproach,however,isnotpossibleifthevisuallimitislowerthantheanalyticallimit.
用1µg/20cm2或0.05µg/cm2的VRL作为清洗限度是不切合实际。
用这个方法建立的VRLs将导致VRL与定量限/检测限之间的矛盾。
按照法规指南,分析方法的灵敏度必须低于清洁限度,以评估清洗程序的有效性。
但是如果可视限度低于分析限度,那么这个方法是不可能的。
Figure2:
Measuring'donut'area
图2:
测试环形面积
AslongastheVRLisabovetheLOQ/LODoftheanalyticalmethod,thisapproachtodeterminingVRLsisacceptable.However,aspersonnelgainexperience,theVRLsstarttrendingtolowervaluesandtheanalyticalsensitivitywillbecomeanissue.Eitheranalternative,morepracticalquantitativeapproachisnecessary,orVRLsgeneratedusingthisapproachcanbetreatedasmorequalitativewiththeassurancethattheequipmentwillbevisuallysoiledlongbeforethereisaconcernforpatientsafety.
只要VRL在分析方法的LOQ/LOD以上,这个方法测试VRLs是可以接受的。
但是随着人员经验的增长,VRLs起始趋势是较低的值并且分析敏感度将变成问题。
任何一个选择,较多的实际定量方法是必须的,或者用这个方法生成VRLs能够被当作设备被可见污染的较多的定性和保证,在很久之前病人安全问题就对此进行过关注。
Methodology
方法学
ThereareseveralalternativestotheVRLmethodologydescribedinthefirstpartofthisarticle,bothqualitativeandquantitative.Asecond,qualitativealternativewouldbetospikeresidueattheARLandatsomelevelbelowtheARL(50%or25%)usingthesamespikingprocedureasdescribedpreviously.Iftheresiduesarevisuallydetected,thentherewouldbeconfidencethattheresiduewouldbevisibleonequipmentatlevelslowerthantheARLand,therefore,visualinspectionwouldbeappropriatetodetermineequipmentcleanliness.TheVRLwouldbelistedas‘lessthan’thelowestresidueleveltested.
Forthisstudy,twoadditionalalternativemethodsofdeterminingpractical,quantitativeVRLswereexplored.AthirdapproachistocontinuetopreparetheresiduesamplesinthesamemannerasdescribedandmeasuretheareaofonlytheresidueringbysubtractingtheareaoftheinnercirclefromthelargercircleleavingonlytheareacoveredbytheresidueasshowninFigures2and3usingEquation1:
[Eq.1]RingArea=πr2–πr22=π(r12–r22)=π(r1–r2)(r1–r2)
在这篇文章的第一部分对VRL描述的方法学有几个可选方案,定性和定量相结合。
第二个定性选择是标定残留物在ARL和ARL低一些的水平(50%或25%),使用的标定过程如前所述。
如果残留物能够被可视检测,那么就有信心能够检测到设备上的低于ARL水平的残留物,因此,目视检查也适用于检测清洁线的设备。
VRL被列为“低于”检测到的最低残留物水平。
对于这项研究,测定实际定量的VRLs的另外两个可选方法进行了探索。
第三个方法是按照描述持续制备同样的残留物样品,通过大圆减去内部小圆的面积仅留下被覆盖的面积进行测定残留物圆环的面积,残留物如图2和图3所示用公式1:
圆环面积=πr2–πr22=π(r12–r22)=π(r1–r2)(r1–r2)
Figure3:
Measuring'donut'area.
图三:
测定圆环面积
Forexample,spiking100µLofa10-µg/mLspikingsolutionresultsinaresiduewithanouterdiameterof5cmandaninnerdiameterof4.8cm,theareaoftheresidueis1.5cm2comparedtotheareaofthe5-cmcirclealone,whichis19.6cm2.Fora1-µgresiduesample,thischangestheconcentrationfrom0.05µg/cm2to0.67µg/cm2.Thiswouldresultinaswabsampleof17µgusinga25-cm2swabarea.
例如:
取100µL10µg/mL的标定溶液结果是一个外直径5cm和内直径4.8cm的圆环的残留物,圆环残留物的面积仅是1.5cm2,相当于直径5cm的圆,它的面积是19.6cm2。
对于1µg的残留物样品,浓度从0.05µg/cm2变化到了0.67µg/cm2。
这将导致17µg的抽滤样品用于25cm2的抽滤面积。
Afourthapproach,whichshouldalsobemorequantitative,istogeneratearesiduewithauniformcoverage.Becauselowspikelevelssuchas1µgin100µLresultinaringresidueatlargerareas,minimizingtheareaoftheresiduecanbeaccomplishedbyspikingaminimumvolumeofahigherconcentrationsample.Spiking20µLofa75µg/mLspikingsolutionresultedinamoreuniform1.5-µgresidue.Theresultinguniformresiduespreadoveracirclewithadiameterof0.8cmandanareaof0.5cm2andaconcentrationof3µg/cm2or75µg/25cm2.
第四个方法也是比较偏重定量,是去用统一的覆盖面形成残留物。
因为像1µg/100µL的低标水平导致圆环残留物在较大的面积,较小残留物的面积能够通过高浓度样品小体积的标定来实现。
取20µL75µg/mL的标定溶液导致1.5µg残留物分布比较均一。
由此产生的均匀残留物遍布在一个直径0.8cm的圆上,0.5cm2的面积和3µg/cm2或75µg/25cm2浓度。
Figure4:
Measuringuniformarea.
图四:
测试均匀面积
Serialdilutionsweremadeandsimilarlyspiked.TheadditionalsamplesareshowninTableIIandFigure4.ItcanbeseeninFigure4thatthefirstthreespotsareuniformwhilespotsfourandfivearenotuniformlydistributed.TheVRLcanbedeterminedusingthelowestuniformlydistributedresiduefromspotthreeforaVRLof0.5µg/cm2.Althoughspotsfourandfivearevisible,theyarenotuniformlydistributedandattemptingtodetermineaVRLwouldresultinthesameissueaswiththeFigure1determination(i.e.,overestimatingthearearesultinginalowerVRL).Thissituationoftheuniformandnon-uniformresiduesisanalogoustotheLOQandLODofananalyticaltestmethod.Thethirdspotcanbequantitativelydetermined,butquantitationofspotsfourandfiveisnotpossibleeventhoughtheyarevisible.
系列稀释制成类似的标。
额外的样品在表II和图四中显示。
在图四中能够看到前三个斑点分布比较均匀,而第四、五个分布不均匀。
VRL能够用最低均匀分布残留进行计算,按照斑点三计算VRL是0.5µg/cm2。
虽然斑点三和斑点四是可见的,但是它们分布分布不均匀,如果试图计算VRL将导致图一测定相同的问题(例如,评估过高的面积导致VRL较低)。
均匀和不均匀残留物的情况与LOQ和LOD分析测试方法相似。
第三个斑点能够被定量分析,但是斑点四和五的定量是不可能尽管他们是可见
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- GMP 如何 建立 清洁 验证 可见 残留 限度