《药物临床试验质量管理规范》专业解读.docx
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《药物临床试验质量管理规范》专业解读
2020《药物临床试验质量管理规范》专业解读
临床试验的发展经历了漫长的历程,药物临床试验质量管理规范(GCP)的实施使临床试验步入规范化管理的时代。
我国自1999年颁布《药品临床试验管理规范》,随着临床试验的发展、监管要求的提高及从业人员认识的提高,不断补充完善,而《药物临床试验质量管理规范》2020年版的发布,为提高我国临床试验管理质量提供了最新的准则。
为进一步了解临床立项及临床试验质量管理,从GCP机构的角度解读药物临床试验质量管理规范,并且分享各自团队建设和管理方面的经验。
药物临床试验的立项涉及诸多方面,申办方、研究者、伦理委员会应如何协调工作?
无论临床试验进行到哪个阶段,申办方、机构和伦理的要求与目标均应一致。
徐伟珍教授认为,为确保临床试验的开展达到科学性、伦理性,首先要让临床试验科学规范地开展,保证数据真实可靠;其次是要做好受试者安全和权益的保护。
因此,临床试验立项之初,围绕着临床试验的所有事项都需强调科学性和伦理性。
一、研究方案的设计是关键
对于临床试验,试验方案是根基,决定了一个临床试验能否取得好的成果。
因此,试验方案应具有科学性、伦理性、可行性、合理性。
首先,团队要有临床试验规范管理的意识。
在整个设计流程中都要贯彻GCP法规的要求:
“试验方案制定时应当明确保护受试者的权益和安全,保证临床试验结果可靠的关键环节和数据”。
其次,研究者应尽早参与试验方案的设计。
研究者既是直接使用试验物品的人,也是跟受试者直接接触的人,需对临床试验质量与受试者的权益和安全负责。
研究者应充分理解GCP,才能制定“科学、伦理、合理、可行”的试验方案,研究者参与研究方案的设计,更利于研究方案的实施。
第三,目前很多临床试验方案讨论会亦会邀请伦理委员会与机构人员参与讨论,这样可以让机构和伦理委员会成员尽早熟悉临床试验方案。
在讨论中,应鼓励机构和伦理委员会成员大胆发言,质疑试验方案中不合理的地方,为今后保证临床试验的顺利开展保驾护航。
第四,临床试验开展前,申办方就要建立基于风险控制的质量管理体系。
新版GCP同样要求,申办方建立的临床试验管理体系需要包括有效的试验方案设计,因此应当从最早立项时就开始质量把控。
在临床试验设计过程中,机构与伦理委员需要关注很多内容,与申办方及时探讨。
例如,临床试验是否有前期安全性数据?
这也是机构、伦理委员会需要与申办方探讨的要点。
尤其有的申办者在初审时就没有安全性数据,在立项时补充,这都不符合规范。
新版GCP同样要求,机构、伦理委员会审核时申办方提交文件中需包含现有安全性资料。
因为若临床试验并无安全性数据保证受试者的安全,那机构、伦理委员会均不会同意立项。
另外,很多临床试验的方案设计借鉴国外同类临床试验的方案是否与本次临床试验的药物相匹配呢?
徐伟珍教授举例提到了她曾经参与沟通的一项临床研究,临床前研究结果提示临床研究起始剂量应该是0.1mg/kg,但试验方案借鉴国外同种生物类似药的试验设计,起始剂量采用了1mg/kg,且后续的爬坡剂量很快提升到5mg/kg、10mg/kg,可是在整个研究方案中没有进行任何安全性的解释。
这样的临床试验设计就需要重新评估与讨论。
目前,我国临床试验发展非常快,创新药企很多,很多新药也陆续出现。
有时申办方为了抢时间,会直接从I期临床试验直接到Ⅲ期临床试验。
此时临床试验的方案设计也会存在问题,因为I期临床试验仅有安全性数据,在没有足够有效性数据的前提下,很快开展Ⅲ期临床试验,从保护受试者角度机构与伦理委员会均会存在顾虑。
正如何如意博士在第五届中国医药创新和投资大会发言时提到的瑞德西韦和爱维莫潘的案例,Ⅱ期临床试验非常重要,在进行临床试验方案设计时就需要注意临床试验的延续性。
当然并非一定要进行Ⅱ期临床试验,但是Ⅱ期临床试验可以帮助研究者选择更为合适的适应证,确定更为合适的人群、研究终点。
因此,不要急于从Ⅰ期研究到Ⅲ期研究。
二、研究机构与研究者的选择很重要,申办方需要考察研究机构的管理能力以及研究者的研究能力与素质
临床试验立项过程中,从申办方的角度,研究机构和研究者的选择非常重要。
新版GCP同样要求,申办方应负责研究者和临床试验机构的选择。
这与临床试验能否科学、伦理地进行密切相关。
而临床试验质量高、获得申办方普遍认可的临床试验机构也会有更多临床试验的机会。
徐伟珍教授介绍到,《药物临床试验机构管理规定》要求,研究者须具有掌握药物临床试验技术与相关法规,其中主要研究者应当具有高级职称并参加过3个以上药物临床试验;新版GCP也规定了研究者在临床试验期间有权支配参与临床试验的人员,具有使用临床试验所需医疗设施的权限,正确、安全地实施临床试验。
研究者需为临床医生或者授权临床医生需要承担所有与临床试验有关的医学决策责任。
徐伟珍教授对研究者的选择标准建议就高不就低。
例如部分三甲医院,很多医生是二级医生,确实同样具有高级职称,但这部分医生能否接受临床试验值得商榷。
因为医疗组的医疗责任由三级医生负责,因此建议只有医疗组的三级医生才能作为主要研究者。
三、项目立项之初,申办方、机构、伦理就要进行及时的沟通
临床试验立项之初,申办方、研究者和研究机构、伦理委员会就需要多方保持良好的沟通。
尤其是研究机构,制度与工作SOP常会因为最新的法规、遗传办的要求重新修订,若申办方不能与研究机构及时沟通,提交的文件和工作流程与研究机构要求不相符,则会耽误更多时间。
因此立项之初,申办方就需要及时与研究机构及伦理委员会进行充分沟通。
对于研究机构,同样需要与申办方保持沟通。
例如根据2020年7月1日开始执行的《药品注册管理办法》第二十七条规定:
获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症(或者功能主治)以及增加与其他药物联合用药的,申请人应当提出新的药物临床试验申请,经批准后方可开展新的药物临床试验。
在这种情形下,有的申办方会打“擦边球”。
但研究机构就需要根据最新的国家法律、法规要求进行执行。
此时希望申办方也能严格遵守法律法规,根据相应的要求进行调整。
项目初审时,申办方要及时跟伦理委员会沟通,对于伦理委员会需要审查的各项文件要准备齐全,包括且不限于以下新版GCP所要求的文件:
最新版的试验方案和知情同意书;招募受试者的方式和信息;提供给受试者的其他书面资料;研究者手册;现有的安全性资料;包含受试者补偿信息的文件;研究者资格的证明文件;伦理委员会履行其职责所需要的其他文件。
尤其申办方一定要注意提交最新版的文件。
部分申办方出现过临床试验方案设计已经更新到第三版,但提交的文件仍是第二版。
还有部分申办方出现过提交的知情同意书是其他医院的知情同意书,这都需要申办方及时与伦理委员会沟通,提交最新文件。
研究者与伦理委员会也需要充分沟通。
建议高风险项目,最好由主要研究者进行伦理委员会的答辩,这样才能让伦理委员会了解研究者对项目是否熟悉和准备妥当,若等项目启动时主要研究者再对临床试验方案提出意见就比较被动了。
研究机构、伦理委员会对临床试验开展过程中的要求与标准应当保持一致,避免申办方无所适从。
综合来说,临床试验立项之初,申办方、研究者、研究机构、伦理委员会多方之间均需要进行密切、深入的沟通,以使临床试验方案的设计科学、合理、可行,并达到伦理委员会要求的标准。
针对临床试验中工作协调的问题,曹玉教授认为只要临床试验相关人员,本着共同把临床试验做好的目标,就能够协调好相关工作。
部分研究机构需要改变观念,研究机构为申办方提供服务,需要严格管理,但不能各方都无法接受。
需要帮助研究者,帮助项目顺利进行,解决关键问题。
部分新认证研究机构在建立体系时可能会使得项目流程固化,需要申办方认真沟通。
另外,临床试验质量与研究者、申办方临床监查员的能力关系密切。
目前,无论是研究者、申办者,业内会对临床监查员、研究者、研究机构进行评价。
例如,曹玉教授所在的研究机构对有固定驻扎在青岛的CRA的申办方会更为青睐,因为合作过程较多,互相更为了解。
机构与申办方沟通密切,作为机构负责人,会通过与临床检查员的密切沟通中征求意见,探讨流程优化、改进等问题。
再者,曹玉教授还会坚持与CRA访谈,侧面了解和评价CRA的GCP意识、风险管控与质量管理能力。
在访谈中,确实发现部分CRA对GCP并不了解,很多新入职CRA甚至不清楚中国临床试验的里程碑事件。
这就给整个临床试验项目带来不确定因素。
针对研究机构内部流程优化,需要研究机构内部主动交流,主动改变。
目前国家审批实行备案制,使得临床试验进程大大加快。
对限制临床试验速度的讨论就更多聚焦于伦理、遗传资源以及临床试验的立项和合同审查。
在沟通中,研究机构需要换位思考,尽快达成一致。
在青岛大学附属医院,临床试验立项的流程通过改革已经有了显著的变化。
通过交流、协调,研究机构、申办者的合同洽谈也会更为顺利。
达成一致的前提下,有的临床试验项目的合同甚至一天就能定稿。
研究机构、伦理委员会、研究者、申办方都需要保持密切沟通。
伦理委员会涉及风险审查、科学审查,还有保护受试者权益等多方面的问题,更多需要在监管、稽查的角度考虑问题。
随着临床试验的深入开展,各方均需要考虑如何保证临床试验的质量。
从立项开始,临床试验的每一个方面、每一个关键人物,都需要协调工作,对遇到的每一个问题逐一解决。
药物临床试验的质量管理至关重要,临床试验全过程中如何保障临床试验顺利开展?
自2015年后,我国药物临床试验质量管理水平显著提升。
当时,曹玉教授就曾分享过:
“药物临床试验的管理再细都不为过,仍然适用于目前临床试验的质量管理”。
在临床试验过程中、数据核查过程中,以及监查、质控以及稽查过程中,均需要关注临床试验的质量管理。
好的临床试验是研究者做出来的
曹玉教授介绍到,作为临床试验操作的主体,研究者对临床试验的质量管理尤为重要。
高质量临床试验不是管出来的,而是研究者做出来的。
如何在临床试验全过程中保障临床试验顺利开展呢?
首先,临床试验方案的设计决定了临床试验的质量。
有好的临床试验方案设计,临床试验就能够成功一半。
在临床试验设计过程中,就需要考虑临床试验的质量管理,这是临床试验设计成功的关键。
其次,临床试验设计过程中,需要申办者、研究者、医学专家综合考虑。
新版GCP也明确要求临床试验方案设计过程中需要权衡临床试验的获益风险,只有临床试验获益大于风险,才可以实际进行临床试验。
第三,临床试验的设计需要考虑科学性。
关于科学性,新版GCP详细描述了临床试验方案设计的框架与内容,并提出具体的要求。
无论是临床试验机构还是申办者,都需要系统学习新版GCP的更新内容。
第四,作为申办者,在临床试验设计过程中要进行风险控制,按照新版GCP要求保障临床试验过程中与临床试验相关受试者的风险。
无论是采取保险还是其他保障方式,都应按照新版GCP的要求进行实施。
临床试验设计过程中还涉及合同洽谈,需要与申办方探讨临床试验受试者的风险承担,这是临床试验方案设计与临床试验实施过程中风险因素考量时需要认真考虑的问题。
多方因素的综合考虑,才能保证临床试验的过程顺利进行。
申办方质量管理体系的建设决定临床试验质量
临床试验方案设计确认后,申办者就需要综合考虑质量管理体系的建设。
曹玉教授强调,临床试验的质量管理体系非常重要。
目前我国GCP正向全球包括美国、欧盟、日本在内共同认可的药物临床研究质量管理规范(ICH-GCP)接轨,因而对临床试验申办者的要求更为严格。
这就要求临床试验申办者建立临床试验质量保证与控制体系。
尤其当前我国少部分申办方在质量管理体系建设、监查员能力培养等方面还不够精通,需要各申办方在质量管理体系的建设、人员团队建设方面大量投入精力、财力。
监查、稽查是临床试验质量管理体系必不可少的。
新版GCP对监查、稽查具有非常具体的要求。
尤其新入职监查员在临床试验过程中若存在能力不足、思路不清晰、能力不够强的情况,会给临床试验质量管理带来风险。
这需要申办方在人才选择、组建监查团队时进行充分考虑。
临床试验综合质控体系包括研究机构内部质量体系的运行
对于研究机构,内部质量管理体系同样非常重要。
可以说,目前很多临床研究机构的质量管理体系尚不够完善,虽然很多研究机构有内部质量管理体系,但质量管理体系能否与新版GCP相匹配呢?
这就需要研究机构及时更新内部质量管理体系。
曹玉教授认为,临床试验的质量管理体系已经“延伸”,这意味着临床试验质量控制体系并不简单是申办者或研究机构的事情,而是整个综合质控体系的融合。
这里包括四大关键角色:
第一,研究者。
在整个临床试验质量控制体系中占有决定性作用,因为研究者是临床试验的主体。
若研究者能够把控好质量控制,临床试验的进行会更为顺畅;第二,临床监查员(CRA)。
临床试验过程中,CRA代表申办者在临床试验质量管理体系中开展工作,其能力一定程度上代表申办者的质量管理体系的运行能力,在临床试验进行过程中非常重要。
第三、临床协调员(CRC)。
CRC在临床试验的操作过程中的作用越来越多,需要给研究者好的辅助与服务,其能力水平也在一定程度上影响临床试验质量控制的能力与水平。
第四,稽查。
新版GCP为稽查的合法性进行背书,要求申办者进行稽查。
稽查不限于第三方稽查,从旁观者的“第三只眼”角度去看待临床试验,这样能够取得非常好的效果,甚至事半功倍。
临床试验综合质控体系还包括研究机构内部质量体系的运行。
这能够在一定程度上弥补目前研究者可能存在的不足,帮助研究者提升临床试验数据质量。
研究机构内部质量控制体系随着国家创新药物研发政策的变化而不断改变。
随着逐渐完善的法律、法规颁布,以及国内外创新药物研发的蓬勃发展,各类药物研发评价项目的增加,很多临床试验的质量控制体系迅速发展,转变模式。
约10~20年前,对于研究机构管理的讨论更多局限于如何进行更细致、严格地管理。
而当下,研究机构管理逐步转变为管理与服务并重,为申办方提供更为专业的服务。
目前研究机构已经形成四大服务方向:
第一,服务于创新药物上市。
不管是国际多中心临床试验,还是国内创新药物,均应最快速度上市,给患者最大获益;第二,服务研究者。
尤其在研究者质量把控不足时,研究机构的质量控制体系发挥作用,能够弥补研究者质量控制的不足。
第三,服务受试者。
研究机构与申办者共同保护受试者权益,让受试者安全参与临床试验。
第四,服务申办者。
因为申办者经过多年研发,在临床试验环节,无论是研究机构或是研究者,有责任、有义务帮助申办方,将研究成果通过从Ⅰ期到Ⅲ期的临床试验,顺利上市。
研究机构管理理念的转变,符合国家创新药物研发政策的改变,亦是形势所趋。
研究机构内部质量管理也能一定程度降低申办方监查员能力不足带来的临床试验风险。
个人认为,部分研究机构内部质量管理体系建设非常优秀,值得学习。
临床研究中心内部质量管理体系的建设对保证药物临床试验的质量增加了一份保证:
优化流程,快速推进,严格管理,优质服务。
在新药研发过程中,临床试验研究机构、研究者、申办方,均是“一个战壕中的战友”,共同的目标就是保证临床试验的顺利进行。
同一个临床试验,同一个出发点。
在临床试验过程中,共同保障临床试验的顺利开展、保证临床试验质量的优秀高效。
徐伟珍教授也分享了保证临床试验质量的经验。
首先,需要从制度上来保证质量管理。
例如建立基于风险的质量管理体系,伦理同样基于风险进行审查。
其次,临床试验管理由研究团队进行,CRC协助。
因此对于相关人员的培训非常重要。
第三,临床试验机构的日常管理同样非常重要。
一般来说,临床试验机构与研究团队磨合较好,互相认可;伦理委员会发挥作用,对方案违背及时介入,对发生在医疗机构的SAE及时汇报与处理,给出建议,才能帮助临床试验研究团队解决临床试验中出现的问题。
对于申办者,同样要及时进行监查与稽查。
监查过程中,监查员定期递交高质量的监查报告对临床试验质量保证具有非常重要的作用。
无论是监查、稽查,还是质控,各方都需要规范进行,这样才能让临床试验科学、规范地开展,使得临床研究的数据真实、可靠。
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