晚期结直肠癌内科治疗进展.ppt
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,晚期结直肠癌内科治疗进展,中国医学科学院肿瘤医院,冯奉仪,氟嘧啶类药物的发展,5FU已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年,5-FU开发,5-FU针剂,非选择性口服5FUFT207UFT,肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon,新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达,MCRC治疗方法的发展,19571980s1990s2000-200220032004,5FU单药,开普拓(盐酸伊立替康注射液)2线,开普拓+艾比特思(cetuximab)2线,希罗达(卡培他滨)1线,乐沙定(奥沙利铂)2线,5-FU/LV,开普拓1线,批准奥沙利铂线,开普拓+阿瓦斯丁(bevacizumab)1线,晚期转移性大肠癌的化疗,5060年代:
以5-FU为主单药RR1015%,MST10M7080年代:
联合化疗,疗效并未提高90年代:
5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节)RR2030%,QOL,PFS90年代后:
新药不断出现5-FU衍生物(Xeloda)L-OHP,CPT-11,靶向治疗,晚期转移性大肠癌治疗,与BSC比较,延长生存(6m)延缓肿瘤相关的症状QOL改善症状,PR(90%)、SD(65%)早治疗对病人有利同样适合于老人提高局部治疗的可能性(手术、射频),晚期转移性结肠癌治疗,MST20m1线化疗RR4050%,MTTP68m2线化疗RR1020%,SD40%,MTTP3m转移灶根治性切除率10%化疗相关死亡率1%,晚期大肠癌有效的药物和化疗方案,有效的药物:
FU/FA(15%23%)CPT-11(12%18%)L-OHP(11%12%)Xeloda(19%26%)-口服嘧啶类药物有效的方案:
FOLFOX(45%54%)FOLFIRI(49%56%)Xelox(51%55%)XeliRi(46%50%),三药用足,MST:
支持治疗5mFU/FA12m两种有效的药物16m先后用足三药20mGrothy分析5%三种有效药使用的百分率越高,MST越长5%MST14.8m68%MST19.721mFalcone(ASCO2006)FOLFIRI(CPT-11165165mg/m2,L-OHP85mg/m2,LV200mg/m2,5FU3.2gmg/m2,48h输注)与FOLFIRI比较RR60%vs34%P0.0001MST22.6mvs16.7mP=0.032R0切除率15%vs6%P=0.033III/IV毒性18%vs20%60天内死亡1.6%vs1.6%,5-FU治疗大肠癌的方案,欧洲(滴注)方案AIO方案:
5-FU23002600mg/m2/24hd1.8.15.22.29.36FA500mg/m2/2hd1.8.15.22.29.36DGM方案:
5-FU400mg/m2/推注600mg/m2/22hd1.2FA200mg/m2/2hd1.2/2W6W美国(推注)方案Mayo方案:
5-FU425mg/m2/dd1.2.3.4.5FA20mg/m2/dd1.2.3.4.54W,Inf5FU/LVorXelodavsMayoPhaseIIItrialsinCRC:
studyregimenversusMayoClinicregimen,Studyregimen/MayoClinicregimen;*p0.01Responseratereportedformeasurablepatientsonly(79%ofITTpopulation)Comparatorarm:
i.v.bolus5-FU500mg/m2,days15every28days,withoutLVComparatorarm:
LV200mg/m2plus5-FU400mg/m2,days15every28days,希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌,希罗达,(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR+CR(%),25.7,16.7,p0.0002,病情稳定(%),47.8,52.2,IRC*,PR+CR(%),22.4,13.2,p0.0001,病情稳定(%),52.9,57.6,*IRC=独立审查委员会,IntegratedCRC,观察者,两组总生存率,IntegratedCRC,希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604),中位生存期(CI)希罗达:
13.1(12.014.1)5-FU/LV:
13.1(11.914.2),13.1,13.1,051015202530,时间(月),估计可能性,1.00.80.60.40.20,卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验(N=96),病例(%)95%CI总有效率RR*5545-65疾病稳定3223-43疾病进展62-13早期停药62-13,CPT-11单药二线治疗转移性大肠癌对总生存期的益处,1.D.Cunninghametal,ASCO98andLancet19982.E.VanCutsemetal,ASCO98andPh.Rougier,Lancet1998,开普拓+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌欧洲III期临床(V303研究)-结果,1.DouillardJ.Y.,etal.TheLancet2000;355:
1041-1047.,中位随访时间23.3个月,开普拓+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌美国III期临床(0038研究),SaltzL.B.NEnglJMed2000;343:
905-14,L-OHP单药治疗晚期结直肠癌,初治患者曾接受5-FU患者RecouarmDiaz-RubioMachoverDiaz-RubioLevi病例数可评价数2525534829入组数2725585130有效率%242011.310.410(95%可信限)(9.3-45)(6.0-19.8)(5.0-19.0)(5.0-18.0)稳定率%363241.541.624.1中位生存期(月)514.58.5-9,剂量:
130mg/m22小时静点,每3周重复,5-FU/LAL-OHP(125mg/m2q3w)疗效,5-FU/LA5-FU/LA+L-OHPP值病例数100100CR03%PR16%50%RR(ITT,确认)16%53%0.000195%CI9-2442-639周时持续的RR12%34%0.000195%CI6-2024-44出现最佳缓解的MT(M)65NS转移灶二期手术21%32%NA,LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)疗效,LV5FU2LV5FU2+L-OHPP值病例数:
入组210210可评价206207CR13PR45102RR:
ITT21.9%50%95%CI17.9-25.946.1-54.90.0001可评价病例22.3%50.7%0.0001达到最佳缓解中位时间12周9周ns缓解持续时间46.1周45.1周ns转移灶二期手术7(3.3%)14(6.7%),LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)无进展生存期,LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)总生存期,L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌,法国组(147个中心)欧洲组(44个中心)全部病例数490206696对5-FU耐药病例数370111481年龄6057%52%56%WHO体力状况212%17%13%累及器官314%29%17%曾化疗3线31%23%29%RR(ITT)14.6%22.5%16.4%95%CI:
13.1-19.7SD42%26%38.5%MTTP(M)4.34.14.2MST(M)9.79.69.6,比较L-OHP或CPT-11+5-FU/LV与5-FU/LV一线治疗结直肠癌III期临床试验,研究者可评例数方案RR(%)MPFS(月)MOS(月)Saltz等4575-FU/LV静注214.312.65-FU/LV静注397.014.8+CPT-11(p0.001)(p=0.004)(p=0.04)Douillard等3385-FU/LV静滴314.414.15-FU/LV静滴496.717.4+CPT-11(p0.001)(p0.001)(p=0.031)Giacchetti等2005-FU/LV持续滴注166.119.95-FU/LV持续滴注538.719.4+L-OHP(p0.001)(p=0.048)(NS)DeGramont等4205-FU/LV静滴226.214.75-FU/LV静滴519.016.2+L-OHP(p=0.001)(p0.001)(NS)Grothey等2195-FU/LV静注225.6NA5-FU/LV静注518.0+L-OHP(p=NA)(p=0.001)(NA),V308研究设计,随机化,多中心,开放性,前瞻性,III期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX,直至进展,R,FOLFOX,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,CPT-11180mg/m2IV+简化的LV5FU,L-OHP100mg/m2IV+简化的LV5FU,A组,B组,疗效结果,A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIP1098111169RR(CR)%56(3)1554(5)40.68RR+SD%79638135MTTP(M)14.411.50.65MST(M)20.421.50.9PFS(15M)4940,CPT-11联合L-OHP,CPT-11+FU/CFCPT-11+L-OHP(N=93)(N=91)RR48%51%CR+PR+SD91%88%ST15.4m16.7mIII/IV度腹泻6.9%16.9%,L-OHP与CPT-11的联合方案,推荐剂量(mg/m2)L-OHPCPT-11每周方案(6周中4周)6065双周方案85150175三周方案85200仅在体力状况评分1的病人,治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案,Irinotecan+XelpdaOxaliplatin+XelodaIrinotecan+OxaliplatinIrinotecan+Oxaliplatin+Xeloda,MOSAIC国际多中心随机临床试验(2248例)L-OHP+5-FU/LV结肠癌辅助治疗,时间1998.102001.1方案LV5FU2FOLFOX4LV200mg/m2静滴2hd1d2LV5FU25-FU400mg/m2静推+600mg/m2持续输注22hd1d2L-OHP85mg/m2静滴2hq2wX12q2wX123年DFS73%78%(P0.01)复发的危险率降低23%L-OHP中位相对剂量强度81%与治疗相关死亡0.5%0.5%3/4度N减少5%41%合并发热0.1%0.7%3度感觉神经毒性12%5thInternationalCongress,Barcelona,Spain,26-28June2003,结肠癌的辅助治疗,目前的临床试验:
FOLFIRI(5-Fu/LV+CPT-11)vs5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP)vsFOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11)vsFOLFIRI,肿瘤靶向治疗,靶向治疗三个水平:
器官细胞分子(最高水平的靶向治疗)
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- 晚期 直肠癌 内科 治疗 进展
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