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药物的结构与药物作用
药物的结构与药物作用
化学药物是具有一定化学结构的物质。
只要化学结构确定,其理化性质也就确定,进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性(包括毒副作用)。
化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用
一片药的命运
第一节 药物理化性质与药物活性
一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
药物转运扩散至血液或体液,需要溶解在水中,故要求药物有一定的水溶性(亲水性)。
生物膜主要由磷脂组成,药物要具有一定的脂溶性(亲脂性)。
中庸平衡。
亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相(有机相,油相)间多次分配,因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。
脂水分配系数:
评价药物亲水性或亲脂性大小的标准,用P表示,定义:
药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。
脂水分配系数,脂前水后,所以是脂相除以水相(脂上水下);P值越大,脂相中浓度相对越高,脂溶性越高。
药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。
引入极性较大的羟基(-OH,脱胎于H2O)时,药物的水溶性加大,脂水分配系数下降5~150倍。
引入吸电子的卤素原子(F、Cl、Br、I),亲脂性增大,脂水分配系数增加;
引入硫原子(S,想象硫磺)、烃基(烷基,碳链,如-CH2CH3,火字旁,火上浇油)或将羟基换成烷氧基(如-OCH2CH3),药物的脂溶性也会增大。
生物药剂学分类:
溶解性(水溶性)和渗透性(脂溶性)
分类
特征
归属
决定因素
代表药
Ⅰ
高水溶性、高渗透性
两亲性
胃排空速率
普萘洛尔、依那普利、地尔硫
Ⅱ
低水溶性、高渗透性
亲脂性
溶解速率
双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康
Ⅲ
高水溶性、低渗透性
水溶性
渗透效率
雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔
Ⅳ
低水溶性、低渗透性
疏水性
难吸收
特非那定、酮洛芬、呋塞米
B型题【1-2】
A.渗透效率 B.溶解速率
C.胃排空速度 D.解离度 E.酸碱度
生物药剂学分类系统,根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合,将药物分为四类
1.阿替洛尔属于第Ⅲ类,是高水溶性、低渗透性的水溶性分子药物,其体内吸收取决于
2.卡马西平属于第Ⅱ类,是低水溶性、高渗透性的亲脂性分子药物,其体内吸收取决于
『正确答案』1.A2.B
『答案解析』分类体内吸收代表药
第I类是高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物,其体内吸收取决于胃排空速率;
第Ⅱ类是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物,其体内吸收取决于溶解速率;
第Ⅲ类是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物,其体内吸收受渗透效率影响;
第Ⅳ类是低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物,其体内吸收比较困难。
二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响
有机药物多数为弱酸或弱碱,在体液中只能部分解离,以解离的形式(离子型)或非解离的形式(分子型)同时存在于体液中。
计算题:
解离型和非解离型药物浓度的比值。
酸酸碱碱促吸收,酸碱碱酸促排泄
分类
吸收特点
举例
弱酸性药
胃液中(pH低)呈非解离型,易吸收
水杨酸、巴比妥类
弱碱性药
胃液中(pH低)呈解离型,难吸收
奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮
肠液中(pH高)呈非解离型,易吸收
碱性极弱药
胃中解离少,易吸收
咖啡因和茶碱
强碱性药
胃肠中多离子化,吸收差
胍乙啶
完全离子化
胃肠中多离子化,吸收差
季铵、磺酸
【A型题】有机药物多数为弱酸或弱碱,在体液中只能部分解离,以解离形式和非解离形式同时存在于体液中,当pH=pKa时,分子型和离子型药物所占比例分别为
A.90%和10%
B.10%和90%
C.50%和50%
D.33.3%和66.7%
E.66.7%和33.3%
『正确答案』C
当pKa=pH时,解离型和非解离型药物各一半。
【A型题】关于药物理化性质的说法,错误的是
A.酸性药物在酸性溶液中解离度低,易在胃中吸收
B.药物的解离度越高,药物在体内的吸收越好
C.药物的脂水分配系数lgP用于衡量药物的脂溶性
D.由于弱碱性药物的pH值高,所以弱碱性药物在肠道中比在胃中容易吸收
E.由于体内不同部位的pH值不同,所以同一药物在体内不同部位的解离程度不同
『正确答案』B
解离度小、脂溶性大的药物易吸收;脂溶性太强时,转运亦会减少。
第二节 药物结构与药物活性
一、药物结构与官能团
1.药物的主要结构骨架与药效团
核心骨架结构(母核)和连接的基团或片段(药效团)。
2.药物的典型官能团对生物活性的影响
(1)烃基:
改变溶解度、解离度、分配系数,还可增加位阻,从而增加稳定性。
火字旁,火上浇油,脂溶性增加。
(2)卤素:
强吸电子基,脂溶性增加。
(3)羟基(脱胎于H2O)和巯基,水溶性强。
(4)醚和硫醚:
硫醚类可氧化成亚砜或砜,极性增加。
风流黄:
有硫,可成亚砜或砜,磺。
(5)磺酸、羧酸和酯:
酸可在碱性条件下成盐,增加水溶性和解离度。
酯类前药:
增加吸收,减少刺激。
(6)酰胺:
构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键,因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键,增强与受体的结合能力。
(7)胺类:
活性顺序伯胺>仲胺>叔胺,年龄大小。
季铵(金戈铁马)
总结:
使水溶性增大的基团主要有羟基、磺酸、羧酸、季铵等,不易通过生物膜;
其他基团都是使脂溶性增大;
牢记羟基脱胎于H2O,水溶性强,脂溶性差;
凡是羟基多的化合物,往往水溶性好,容易走肾走水,容易排出体外,毒性小,更安全。
二、药物化学结构与生物活性
(一)药物化学结构对药物转运、转运体的影响
各种物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为跨膜转运。
跨膜转运分3种:
被动转运、载体介导转运和膜动转运。
1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体(PEPT1)
PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体,底物为二肽、三肽类药物。
二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE抑制剂、伐昔洛韦,三肽类药物有头孢氨苄。
因此β-内酰胺类与ACE抑制剂类互相之间、同类之间不宜合用,影响彼此的吸收,达不到疗效。
对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运,从而增加药物的吸收。
如阿昔洛韦+L-缬氨酸→伐昔洛韦(前药),通过PEPT1吸收增加(D型缬氨酸不识别)。
2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白(P-gp)
奎尼丁抑制P-gp,使地高辛经P-gp的外排性分泌减少,重吸收增加,血药浓度增加。
注解:
P-gp相当于捣乱分子,把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。
奎尼丁干掉了捣乱分子,于是地高辛的浓度就升高了。
(二)药物化学结构对药物不良反应的影响
1.对细胞色素P450的作用
细胞色素P450(CYP450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。
主要分布于肝脏,90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。
主要有CYP1A2(占总P450代谢药物的4%),CYP2A6(2%),CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%),CYP3A4(50%)。
(1)对细胞色素P450的抑制作用
CYP抑制剂分3类:
可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。
(2)对细胞色素P450的诱导作用
如与谷胱甘肽发生共价结合,产生毒性。
服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者,再同时大量饮酒就会产生毒性。
2.对心脏快速延迟整流钾离子通道(hERG)的影响
许多药物对hERGK+通道具有抑制作用,可进一步引起Q-T间期延长,诱发尖端扭转型室性心动过速,产生心脏不良反应。
最常见的主要为心脏疾病用药物,如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。
药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。
药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。
各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。
(三)药物与作用靶标结合的化学本质
药物在和生物大分子作用时,一般是通过键合的形式进行结合,这种键合形式有共价键和非共价键两大类。
1.共价键键合
共价键键合是一种不可逆的结合形式,例如烷化剂类抗肿瘤药(美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等),与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键,产生细胞毒活性。
2.非共价键键合:
可逆,包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。
(1)氢键:
最常见,药物和生物大分子作用的最基本键合形式。
(2)离子-偶极和偶极-偶极相互作用:
通常见于羰基类化合物,如乙酰胆碱和受体的作用。
C=O,双键,
(3)电荷转移复合物:
抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。
(4)疏水性相互作用。
(5)范德华力:
结合力最弱。
(四)药物的手性特征及其对药物作用的影响
对映异构体理化性质基本相似,仅旋光性有差别。
但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别,有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。
手性碳:
与四个不同基团相连的碳原子,常用*标记。
判断标准:
①饱和碳原子;②四个不同基团。
手性药物对映体间药物活性的差异
B型题
A.共价键
B.氢键
C.离子-偶极和偶极-偶极相互作用
D.范德华引力
E.电荷转移复合物
1.乙酰胆碱与受体的作用,形成的主要键合类型
2.烷化剂环磷酰胺与DNA碱基间形成主要键合类型是
3.碳酸与碳酸酐酶的结合,形成的主要键合类型是
『正确答案』1.C2.A3.B
离子-偶极,偶极-偶极相互作用通常见于羰基类化合物,如乙酰胆碱和受体的作用。
共价键键合是一种不可逆的结合形式,发生在化学治疗药物的作用机制上,如烷化剂类抗肿瘤药物,与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键结合,产生细胞毒活性。
药物与生物大分子通过氢键相结合,如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合,其结合位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。
B型题
A.羟基
B.硫醚
C.羧酸
D.卤素
E.酰胺
1.可氧化成亚砜或砜,使极性增加的官能团是
『正确答案』B
『答案解析』硫醚可氧化成亚砜或砜,使极性增加。
2.有较强吸电子性,可增强脂溶性及作用时间的官能团是
『正确答案』D
『答案解析』卤素有较强吸电子性,可增强脂溶性及作用时间。
3.可与醇类成酯,使脂溶性变大,利于吸收的官能团是
『正确答案』C
『答案解析』羧酸可与醇类成酯,使脂溶性变大,利于吸收。
第三节 药物化学结构与药物代谢
药物代谢/生物转化通常分为二相:
第Ⅰ相生物转化(药物的官能团化反应),是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。
第Ⅱ相生物结合,如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽,是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。
一、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律
代谢规律:
总体趋势由极性小/水溶性差,变得极性大/水溶性好,走肾、走水,易于排泄,更安全。
结构的变化:
多数药物是增加羟基,和/或减少极性小的基团。
或开源、或节流。
1.含芳环的药物:
氧化代谢,生成酚。
2.烯烃和炔烃的药物
环氧化-水解反应,二羟基化合物。
3.含饱和碳原子的药物
长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化;氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上,称ω-1氧化。
如抗癫痫药丙戊酸钠。
4.含卤素的药物
氧化脱卤素。
抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯,能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化,是产生毒性的主要根源。
5.胺类药物
胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位,一是在和氮原子相连接的碳原子上,发生N-脱烷基化和脱氨反应(伯胺、仲胺、叔胺类药物);另一是发生N-氧化反应(叔胺和含氮芳杂环)。
6.含氧的药物
(1)醚类药物:
O-脱烷基化反应,生成醇和酚以及羰基化合物;
(2)醇类和羧酸类药物:
氧化成羰基化合物,伯醇氧化成醛,再氧化成酸;仲醇氧化成酮;
(3)酮类药物:
生成仲醇。
7.含硫的药物
(1)硫醚的S-脱烷基
(2)含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢
(3)硫醚的S-氧化反应:
亚砜和砜
(4)亚砜类药物的代谢
8.含硝基的药物
芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化,还原生成芳香胺基。
还原得到的羟胺毒性大,可致癌和产生细胞毒性。
硝基苯长期使用会引起高铁血红蛋白症,也是由还原中得到苯基羟胺所致。
9.酯和酰胺类药物
酯和酰胺药物的水解反应可在酯酶和酰胺酶催化下进行,主要分布在血液、肝微粒体、肾脏及其他组织中。
前药的主要原理。
二、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律:
结合,四大两小
1.与葡萄糖醛酸的结合反应:
O-、N-、S-和C-四种类型。
如吗啡3-酚羟基与6-仲醇羟基,与葡萄糖醛酸结合。
如新生儿使用氯霉素,不能发生葡萄糖醛酸结合代谢,导致“灰婴综合征”。
2.与硫酸的结合反应:
羟基、氨基、羟氨基。
如沙丁胺醇酚羟基与硫酸结合。
3.与氨基酸的结合反应:
羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。
甘氨酸最常见。
如苯甲酸和水杨酸与甘氨酸结合代谢。
4.与谷胱甘肽的结合反应:
如抗肿瘤药物白消安。
5.乙酰化结合反应:
极性变小,亲水性降低。
如抗结核药对氨基水杨酸发生乙酰化反应,生成对乙酰氨基水杨酸。
6.甲基化结合反应:
极性变小,亲水性降低。
主要是具有儿茶酚胺结构的活性物质,如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、褪黑激素等。
区域选择性,仅3位酚羟基发生甲基化代谢。
【A型题】
羧酸类药物成酯后,其化学性质变化是
A.脂溶性增大,易离子化
B.脂溶性增大,不易通过生物膜
C.脂溶性增大,刺激性增大
D.脂溶性增大,易吸收
E.脂溶性增大,与碱性药物作用强
『正确答案』D
本题考查的是基团对药物活性的影响。
羧基成酯既降低酸性,又增大脂溶性,易于吸收。
利多卡因体内代谢如下,其发生的第Ⅰ相生物转化反应是
A.O-脱烷基
B.N-脱烷基化
C.N-氧化
D.C-环氧化
E.S-氧化
『正确答案』B
本题考查官能团的转化反应。
从结构上可看出是N上乙基脱去。
不属于葡萄糖醛酸结合反应的类型是
A.O-葡萄糖醛苷化
B.C-葡萄糖醛苷化
C.N-葡萄糖醛苷化
D.S-葡萄糖醛苷化
E.P-葡萄糖醛苷化
『正确答案』E
葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型:
O、N、S和C的葡萄糖醛苷化。
【X型题】
通过结合代谢使药物失去活性并产生水溶性代谢物的有
A.与葡萄糖醛酸结合
B.与硫酸结合
C.甲基化结合
D.乙酰化结合
E.与氨基酸结合
『正确答案』ABE
通过结合代谢使药物失去活性并产生水溶性代谢物的有:
与葡萄糖醛酸的结合反应;与硫酸的结合反应;与氨基酸的结合反应;与谷胱甘肽的结合反应。
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