氢溴酸加兰他敏贴剂体外释药性和经皮渗透性能研究.docx
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氢溴酸加兰他敏贴剂体外释药性和经皮渗透性能研究
氢溴酸加兰他敏贴剂体外释药性和经皮渗透性能研究
邓伟杰,张春凤,赵树进,罗佳波
【摘要】 目的研究氢溴酸加兰他敏贴剂的体外释放和经皮渗透性能。
方式采纳Franz扩散池装置和一阶导数光谱法考察氢溴酸加兰他敏贴剂的药物释放性能;采纳Franz扩散池装置和高效液相色谱法考察氢溴酸加兰他敏贴剂经离体猪皮的渗透性能。
结果氢溴酸加兰他敏贴剂mg·cm-2)24h积存释放量均超过95%,释放曲线符合Higuchi方程,释放速度为±μg·cm-2·h-1/2(n=4);贴剂24h积存渗透量为±μg·cm-2,渗透曲线符合零级动力学方程,透皮速度为±μg·cm-2·h-1,透皮时滞为±h(n=6)。
结论本研究制备的氢溴酸加兰他敏贴剂具有良好的药物释放性能和必然程度的体外经皮渗透性能。
【关键词】氢溴酸加兰他敏贴剂释放度经皮渗透
Abstract:
ObjectiveTostudythereleaseandtransdermalpermeationofthetransdermalpatchofgalanthaminehydrobromideinvitro.MethodsThereleaseofthetransdermalpatchofgalanthaminehydrobromidewasdeterminedbyFranzdiffusioncellsandfirstderivativespectrophotometry.ThepermeationacrossporcineskininvitrowasstudiedbyFranzdiffusioncellsandHPLC.ResultsThecumulativereleasesofthepatchesin24hmg/cm2)werealllargerthan95%,thereleasecurvewasfittedwithHiguchiequation,andthereleaseratewas±μg/(cm2·h1/2)(n=4).Thecumulativepermeationofthepatchesin24hwas±μg/cm2,andthepermeationcurvewasfittedwithzeroorderkineticequation,thepermeationrateandthelagtimewere±μg/(cm2·h)and(4±h(n=6),respectively.ConclusionThetransdermalpatchofgalanthaminehydrobromidehadgoodtransdermalreleaseandpermeationprofileinvitro.
Keywords:
galanthaminehydrobromide;patches;releaserate;transdermalpermeation
氢溴酸加兰他敏(galanthaminehydrobromide)系一种竞争性和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂,临床上要紧用于医治脊髓灰质炎、重症肌无力、术后肠肌麻痹、青光眼和阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD),也用作解箭毒药和非去极化肌松药的拮抗剂。
氢溴酸加兰他敏易透过血脑屏障,其抑制作历时刻长且具有选择性,是目前医治轻、中度AD有效且耐受性良好的药物。
口服加兰他敏的不良反映为轻度至中度的胃肠道病症,如恶心、呕吐、腹疼和腹泻,且AD的医治需要长期给药,因此以加兰他敏为活性成份的透皮医治系统(TransdermalTherapeuticSystem,TTS)提供了专门好的给药途径。
徐子猷等[1]依照氢溴酸加兰他敏的理化性质和药理性质探讨其经皮给药的可能性,同时比较pH值和几种经常使用促透剂对氢溴酸加兰他敏透皮吸收的阻碍。
赵维娟等[2]研究加兰他敏经皮给药制剂在临床应用的可行性,将其制成透皮吸收乳剂。
氢溴酸加兰他敏(商品名:
Nivalin)的利用方式有离子导入法[3]:
%的氢溴酸加兰他敏溶液在mA/cm2的电流下通过离子电泳作用透过皮肤抵达皮下组织的神经,以医治外周神经系统疾病。
美国专利US5700480[4]和US5932238[5]公布了以加兰他敏为活性成份的透皮医治系统,可用于医治酒精依托和AD,以适应其长期用药的特点。
本文研究的对象为氢溴酸加兰他敏贴剂[6],该贴剂采纳亲水性高分子材料为基质,克服了亲脂性高分子材料作为压敏胶贮库层需采纳低极性有机溶剂的缺点,有利于爱惜环境和工作人员健康。
体外药物释放和经皮渗透性能研究是经皮给药制剂药学性能研究的重要内容,因此本文对该贴剂的体外药物释放和经皮渗透性能进行了研究。
1材料与方式
仪器
CP225D型十万分之一电子天平(德国Sartorius公司);CP324S型万分之一电子天平(德国Sartorius公司);HP8453型紫外可见分光光度计(美国惠普公司);Agilent1100高效液相色谱仪:
四元梯度泵(G1311A),在线脱气机(G1322A),自动进样器(G1313A),柱温箱(G1316A),DAD检测器(G1315A),化学工作站(Rev.,(美国Agilent公司);TK20A型透皮扩散实验仪(上海锴凯科技贸易);pHS3C型酸度计(上海伟业仪器厂)。
试药
氢溴酸加兰他敏对照品:
宜昌市夜明珠天然植物制品,纯度%,批号;甲醇、乙腈:
色谱纯,德国,Merck;其他试剂均为分析纯,购自国内供给商;氢溴酸加兰他敏贴剂:
自制,药物含量为mg·cm-2;该贴剂由背衬层、药库层、压敏胶层和防粘层组成,其中药库层由氢溴酸加兰他敏、水溶性高分子材料基质和增塑剂组成,压敏胶层由氢溴酸加兰他敏、压敏胶和透皮促渗剂组成。
离体皮肤制备
将家猪(3月龄,体质量约35kg,购于广州市太和家禽批发市场)背部区域的毛剔掉,剥离皮肤,去除皮下脂肪、组织和毛细血管。
将处置好的皮肤剪成直径为cm的圆形小块并夹于铝箔中,放入-20℃的冰箱中备用。
实验前将皮肤掏出,于生理盐水中解冻,用滤纸吸干后当即利用。
药物释放实验
将贴剂剪成圆形,揭去爱惜层,把贴剂固定在改良Franz扩散池(容积为7mL,有效接触面积为cm2)上、下两室之间,释放面朝下。
同意室中以蒸馏水为同意液,同意液与贴剂紧密接触。
扩散池置于恒温水浴循环箱中维持32℃,同意室中置磁力搅拌子,以250r/min转速不断搅拌。
在、一、二、4、六、八、10、1二、14、24、36h从同意室取样2mL,取样后补充相等体积相等温度的空白释放介质。
测定样品溶液浓度并按公式
(1)计算积存释放量(Qn,μg·cm-2)。
以积存释放量Qn对时刻(t,h)和时刻的平方根(t1/2,h1/2)别离进行零级拟合和Higuchi拟合,拟合方程的斜率为释放速度J(零级拟合时单位为μg·cm-2·h-1;Higuchi拟合时单位为μg·cm-2·h-1/2)。
Qn=CnV+∑n-1i=1CiVsS
(1)
式中Cn为第n个时刻点的被测液质量浓度(μg/mL),Ci为第i个时刻点的被测液质量浓度(μg/mL),Vs为取样体积(mL),V为溶出介质体积(mL),S为有效接触面积(cm2)。
经皮渗透实验
将皮肤置于改良Franz扩散池(容积为7mL,有效接触面积为cm2)杯口上,角质层向上。
揭去贴剂防粘爱惜层后将黏性面粘贴于皮肤角质层上,盖上供药池。
同意池中以体积分数30%乙醇为同意液,同意液与皮肤真皮层紧密接触。
扩散池置于恒温水浴循环箱中维持32℃,同意池中置磁力搅拌子,以250r/min转速不断搅拌。
在4、六、八、10、1二、14、24、36h从同意池取样1mL,取样后补充相等体积相等温度的空白释放介质。
测定透皮同意液浓度并按公式
(1)计算积存渗透量(Qn,μg·cm-2)。
以积存渗透量Qn对时刻(t,h)进行线性回归,所得直线斜率为透皮速度J(μg·cm-2·h-1),所得直线在时刻轴上的截距为透皮时滞tlag(h)。
样品溶液浓度测定
药物释放实验中样品溶液浓度的测定采纳一阶导数光谱法[6]:
以286nm处波峰和294nm处波谷间的振幅为指标,用标准曲线法进行定量。
经皮渗透实验中样品溶液浓度的测定采纳高效液相色谱法[7]:
以峰面积为指标用外标法进行定量;其中色谱条件为:
色谱柱为AlltimaPhenyl(250mm×mm,5μm),流动相为乙腈磷酸盐缓冲液(20mmol/L磷酸二氢钾水溶液1000mL加三乙胺mL,用磷酸调pH至(体积比8∶92),流速为mL/min,柱温为30℃,检测波长为210nm,进样量为20μL。
2结果与讨论
样品溶液浓度测定
采纳一阶导数光谱法测定药物释放实验中样品溶液浓度的方式简单、快捷和准确;氢溴酸加兰他敏浓度在13~130μg·mL-1范围内线性良好(r=9,n=6);方式平均回收率为%,RSD为%。
经皮渗透实验中样品溶液浓度低(达到ng·mL-1级)而且样品含有无法排除干扰吸收的杂质,因此采纳高效液相色谱法测定(图1);结果说明该方式氢溴酸加兰他敏进样量在~ng范围内与峰面积线性关系良好(Y=,r2=,n=10),氢溴酸加兰他敏在48h内稳固性好(RSD=%,n=5),方式重复性好(RSD=%,n=5),周密度高(RSD=%,n=5)。
药物释放性能
释放度是衡量经皮给药系统药物释放能力的要紧参数。
在经皮给药系统中,药物第一从贮库中释放出来,抵达皮肤表面,进而经皮渗透进入体内发挥作用。
本文采纳扩散池法对氢溴酸加兰他敏透皮贴剂的释放度进行了测定,结果说明该贴剂(药物含量为mg·cm-2)24h的积存释放量均超过95%;释放曲线(图2)显示药物在初始时期快速释放,而在后时期释放速度减少但相对稳固;拟合结果(表1)说明,氢溴酸加兰他敏贴剂的释放曲线符合Higuchi方程,即药物的释放量与时刻的平方根呈线性关系,释放速度为±μg·cm-2·h-1/2(n=4)。
经皮渗透性能
体外经皮渗透特点是评判经皮给药系统的重要指标之一。
本文采纳扩散池法对氢溴酸加兰他敏透皮贴剂经离体猪皮的渗透性能进行考察,结果说明该贴剂(药物含量为mg·cm-2)24h积存渗透量为±μg·cm-2(图3),拟合结果(表2)说明渗透曲线符合零级动力学方程,其透皮速度为±μg·cm-2·h-1,透皮时滞为±h(n=6)。
不同透皮贴剂经皮渗透性能比较
本研究制备的氢溴酸加兰他敏贴剂具有良好的药物释放性能和必然程度的经皮渗透性能,但经皮(猪皮)渗透性能欠佳,24h积存渗透量仅为21μg·cm-2,透皮速度仅为μg·cm-2·h-1,且透皮时滞较长为6h。
为比较不同透皮贴剂经皮渗透性能,笔者曾以加兰他敏游离碱和烟碱为药物以相同配方别离制得透皮贴剂并进行经离体猪皮渗透实验,结果说明(表3)加兰他敏游离碱的渗透速度和24h积存渗透量约为其盐的倍;加兰他敏游离碱比其盐有更好的渗透特性但渗透性能仍然不佳,其渗透速度和24h积存渗透量仅为烟碱的6%,透皮时滞延长h。
表2氢溴酸加兰他敏贴剂的渗透速度和透皮时滞表3不同透皮贴剂药物透过猪皮的渗透性能
经皮渗透实验中皮肤的选择
在经皮渗透实验中,一样选用适当的动物皮肤模型进行透皮研究,如大鼠、小鼠、家兔、蛇、猪、裸鼠等。
裸鼠其皮肤无毛,能幸免脱毛时对角质层的损伤,其皮肤结构也与人相似,为较理想的选择,但其价钱昂贵。
大鼠、小鼠和家兔皮肤经常使用作实验材料,但制备离体皮肤时需脱毛,化学脱毛与电动剃刀脱毛成效均不睬想。
猪皮的渗透性和人皮的渗透性接近,脱毛较容易,且后续该贴剂药效学研究(另文报导)采纳猪为实验动物,故本实验采纳猪皮作为皮肤模型。
值得注意的是,皮肤的选择和处置严峻阻碍透皮实验的重复性,因为同一动物,背部和腹部皮肤的渗透性不同;同一部位,处置方式或处置程度不一其渗透性也不同。
本实验采纳猪背部皮肤,但处置时发觉除去其皮下脂肪后其表皮厚度不一。
经皮渗透实验结果说明重复性较差,故猪皮作为实验模型还需慎重考虑。
Franz扩散池法的准确度和周密度
本文进行体外药物释放和经皮渗透性能研究时均采纳Franz扩散池装置。
笔者曾以氢溴酸加兰他敏溶液为研究对象,不利用实验皮肤,对普遍利用的Franz扩散池法进行准确度和周密度考察。
结果说明随着抽样次数增多,方式的准确度和周密度下降。
为提高该方式的准确度和周密度,可减少抽样次数,减少抽样溶液体积和增加扩散池容积。
3结论
本研究采纳Franz扩散池装置和一阶导数光谱法考察氢溴酸加兰他敏透皮贴剂的药物释放性能和采纳Franz扩散池装置和高效液相色谱测定方式考察氢溴酸加兰他敏贴剂经离体猪皮的渗透性能,结果说明该贴剂mg·cm-2)24h积存释放量超过95%,贴剂24h积存渗透量为21μg·cm-2,透皮速度为μg·cm-2·h-1,透皮时滞为6h。
因此,本研究制备的氢溴酸加兰他敏贴剂具有良好的药物释放性能和必然程度的体外经皮渗透性能。
【参考文献】
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88-91.
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[6]邓伟杰,张春凤,罗佳波.一阶导数光谱法测定氢溴酸加兰他敏贴剂的含量[J].医药导报,2007,26(4):
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[7]钱南萍.氢溴酸加兰他敏分散片溶出度的测定方式[J].中国药师,2005,8
(2):
125-127.
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