糖皮质激素引起的继发性骨质疏松症.docx
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糖皮质激素引起的继发性骨质疏松症
中国人民解放军第二炮兵总医院詹志伟
写在课前的话
骨质疏松分原发性骨质疏松、继发性骨质疏松、特发性骨质疏松。
继发性的骨质疏松是药物因素诱发或者疾病造成。
本课对糖皮质激素诱发的骨质疏松的机制、预防和治疗等内容,进行了全面而详细的讲解,学员通过学习要掌握上述内容。
继发性骨质疏松是由于某些疾病、药物、器官移植或者其他原因造成的骨质疏松症,药物是最常见的,如类固醇类药物、甲状腺片、肝素、抗痉挛药。
在继发性骨质疏松症中最危险的因素就是恶性肿瘤,最常见的原因就是糖皮质激素的使用。
糖皮质激素诱导的骨质疏松症是继发性骨质疏松症最常见的原因,在女性占第一位,在男性占第二位,仅次于性腺功能的减退。
糖皮质激素在各种疾病中的应用非常广泛,由其诱发的骨质疏松症在各类疾病中的发病情况有何不同?
一、糖皮质激素的临床应用现状
糖皮质激素的临床使用选择有短效、中效、长效,短效最常见的是氢化可的松,它的作用时间是8~12小时,糖皮质激素的作用时间是1小时,等效剂量是20mg,在血液里的半衰期是90分钟。
中效的糖皮质激素最常用的是强的松,它的作用时间是12~36小时,在血液里的半衰期是60分钟。
长效的最常用的是地塞米松,地塞米松的作用时间是36~54小时,半衰期是100~300分钟。
糖皮质激素的抗炎作用的比较可见下表1,等量的激素抗炎强度最强的是地塞米松,最弱的是氢化可的松,强的松抗炎作用。
表1:
糖皮质激素抗炎强度
1932年美国神经外科医生HarevyCushing首次描述了内源性的皮质醇增多症与骨质疏松的关系,1954年强的松开始用于类风湿关节炎仅仅几年就有研究报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响,糖皮质激素是继发性骨质疏松的首要原因。
糖皮质激素的诊断标准,诊断指标包括骨密度低下,还有脆性骨折,但是最重要的是有长期使用糖皮质激素的病史;有糖皮质激素引起的脆性骨折;依据骨密度BMD的骨质疏松诊断。
糖皮质激素诱导的骨质疏松的流行病学,美国总人口的0.2%~0.5%使用糖皮质激素,超过5%的使用糖皮质激素的人出现骨量丢失或者骨折,骨量丢失的程度与糖皮质激素的剂量和持续时间相关。
上表是糖皮质激素在各种疾病中的应用(美国),糖皮质激素用量最高的依次是慢性阻塞性肺炎、哮喘、类风湿性关节炎、风湿性的多肌痛、炎性肠病、器官移植、关节炎、结缔组织病、系统性红斑狼疮、结节病、多发性硬化症。
上表是糖皮质激素在各种疾病中的应用(英国),在英国用的最多的也是呼吸道的疾病。
在英国成年人口服糖皮质激素应用率约占0.9%,70~79岁的患者应用率在2.5%,是应用率最高的人群。
关节疾病的患者接受长期持续糖皮质激素治疗的可能性最高,呼吸性疾病的患者接受长期持续糖皮质激素治疗的可能性最低,两者接受口服糖皮质激素治疗两年以上的患者比例分别为19.3%和6.1%。
二、糖皮质激素诱导骨质疏松的发病机制
(一)糖皮质激素对骨代谢的影响
抑制成骨细胞,抑制骨的形成,在开始用药一周左右用药期间保持着抑制状态;刺激破骨细胞,使骨吸收增加;促进蛋白质的分解,使骨基质合成障碍。
(二)糖皮质激素的副作用
这张图是典型的糖皮质激素的副作用,满月脸、水牛背、腹部胖、有脂纹、皮肤菲薄、血压高、容易感染、下肢特别瘦、骨质疏松。
三、糖皮质激素诱导骨质疏松的发生情况
(一)高危人群
任何人用糖皮质激素3个月就可以发生骨质疏松的危险,高危人群尤其。
高危人群包括女性、有脆性骨折史、骨架小、绝经前曾经停经一年以上、45岁以前绝经、体重指数小于20、不爱活动、低钙低维生素摄入、吸烟、酗酒、年龄大于65岁以上。
(二)骨量丢失的情况
在糖皮质激素使用的头一年骨量丢失非常迅速,可以达到12~20%,随后每年丢失3%;对松质骨的影响大于皮质骨,使用强的松平均剂量7.5mg/日,共用20周就可以使腰椎松质骨量丢失8%,皮质骨丢失2%;儿童的骨再建率较高,用药后更容易发生骨量丢失,有报道在儿童可以引起骨生长延缓和总体钙的减少;在绝经期的妇女由于已经有年龄和绝经相关的骨量丢失,应用类固醇激素以后骨折的危险性高于绝经前。
(三)骨质疏松的临床表现
常常有骨痛、腰背酸痛的感觉,还有骨折、身高缩短、骨骼畸形、功能障碍,骨质疏松是一个静悄悄发生的疾病,多数都没有症状。
骨质疏松严重的后果是骨折,所以常见的骨折部位如肋骨、椎骨、压缩性骨折、楔形骨折、鱼形骨折、髋部、腕部Colles骨折,在糖皮质激素所引起的这些骨折里肋骨骨折是最常见的。
在糖皮质激素所引起的骨折里()骨折是最常见的
窗体顶端
A.椎骨
B.肋骨
C.髋部
D.腕部
窗体底端
A.椎骨
B.肋骨
C.髋部
D.腕部
正确答案:
B
解析:
在糖皮质激素所引起的这些骨折里肋骨骨折是最常见的。
所以答案B正确。
骨折发生的情况有研究发现,用糖皮质激素超过6个月骨质疏松发病率就达30%~50%,强的松平均30mg/天,用3年以上,11%的病人就有多处椎体和肋骨骨折,尤其常见于绝经期妇女和儿童使用激素者。
长期应用糖皮质激素的无症状性椎骨骨折发生率高,因为椎骨骨折中仅有30%有症状,然而临床和放射学证明椎骨骨折均导致相关并发症及死亡率升高。
也有研究显示长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状的椎骨骨折发病率高达37%。
长期应用糖皮质激素的无症状的椎体椎骨骨折发病率高,红斑狼疮为30.7%,类风湿性关节炎33.7%,哮喘和慢阻肺的发病率37.8%,风湿性的多肌痛43.2%,其他的血管病和结缔组织病发病率都在43.36%,所以长期应用糖皮质激素的无症状的椎体骨折发病率是很高的。
作为双膦酸盐防治骨质疏松最有代表性的药物,福善美为什么能够一周服用一次即可获得较好的治疗效果?
四、各国GIOP防治指南介绍及防治现状
(一)GIOP防治现状
糖皮质激素性的骨质疏松防治现状,一是诊断率很低,治疗率也低,糖皮质激素患者使用抗骨质疏松药物如双膦酸盐、维生素D、降钙素、雌激素仅仅占4~5.5%。
患者的防治认知度也差,问卷调查显示仅有1/3的患者曾经接受过有关骨质疏松预防方面的建议。
中国GIOP诊治指南,认为长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6~12个月要检查一次骨密度。
一般措施就是要尽量减少糖皮质激素的用量、更换剂型或者给药的途径;第二,充足的营养和充足的饮食、钙的摄入,适当的负重体力、体育活动,戒烟、忌酒,基础药物的治疗,要钙剂和维生素D联合使用;第三,药物的治疗,必要时应该给予抗骨质疏松的药物治疗,如骨吸收抑制剂、双膦酸盐、雌激素、降钙素,当然这都是在专科医生的指导下。
美国GIOP防治措施是2001年推荐的,患者开始用糖皮质激素治疗的时候剂量相当于强的松5mg/天以上的,计划使用3个月以上的就要注意改善生活方式,戒烟限酒,戒烟忌酒适当负重锻炼,饮食上低盐和适量蛋白质饮食;要开始钙剂补充;开始维生素D补充,普通的维生素D或者活性维生素D;有性激素缺乏如绝经早或者男性性功能减退的要性激素替代治疗,然后要测定腰椎和髋部的骨密度,如果正常则随访骨密度,如果骨密度低于1个标准差就开始要用双膦盐和降钙素等治疗。
每一个病人在开始长期使用糖皮质激素治疗前最好进行骨密度的测定,目的就是要确定有没有骨质疏松;要提供监测骨密度改变的基线值。
骨质疏松的指南要求每个准备使用糖皮质激素超过6个月的患者需要做骨密度的测定,UK指南要求准备使用糖皮质激素的高危人群大于65岁或者有脆性骨折者需要做骨密度的测定。
(二)骨质疏松的预防与治疗
至今为止有效的防治措施可以使变细的骨小梁增粗,穿孔可以修复,但是不能使已经断裂的骨小梁再接上,即不能使破坏的骨组织的微结构完全修复,因此对于这个病的预防比治疗更为现实和重要。
1.GIOP干预措施实施时机
(1)第一时机
无论BMD多少,一开始用糖皮质激素就实施干预。
(2)第二时机
激素治疗前发现BMD低时或治疗后出现BMD降低时。
(3)第三时机
糖皮质激素治疗过程中发生骨折后必须实施干预。
各国的糖皮质激素诱导的骨质疏松防治措施
2.糖皮质激素诱发的骨质疏松的预防
一定要应用最小有效剂量的激素,短效者优选。
剂量最好控制在强的松小于7.5mg/天,改变用药的方式,比方吸入、外敷、关节腔注射的方法。
3.预防和治疗
一般的干预措施就是饮食营养的指导、运动,治疗的其他影响骨量的疾病,应用最小的有效剂量的激素,短效者优选。
改变用药的方式,比如说吸入、外敷、关节腔注射这些外用的方式。
钙剂和维生素D的制剂是预防糖皮质激素诱导的骨质疏松必须的,治疗一开始就要应用,时间大于3个月的应该加上其他治疗措施,活性维生素D优于普通的维生素D。
糖皮质激素诱导的骨质疏松症的药物治疗适应证是如果有了脆性骨折史的患者,或者是有骨质疏松症的T值已小于-2.5,或者虽然没有小于-2.5但是已经小于-1.0,伴有骨质疏松危险因素的患者。
4.防治骨质疏松的药物
(1)基础补充剂-钙剂和维生素D
美国国立卫生院、卫生研究院、美国国家骨质疏松基金会、北美绝经学会、中国的中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会的指南都指出,各种骨质疏松治疗方案均需以钙和维生素D的充足摄入为基础措施。
活性维生素D是维生素D的衍生物,维生素D是帮助肠钙吸收的,1α(OH)D3(α-骨化醇)1,25(OH)2D3(骨化三醇、钙三醇)都属于活性的维生素D。
一项关于1130名椎体骨折给维生素D的类型临床实验证实,维生素D一定要用活性的维生素D。
老年人有肝肾功能不全时,需要使用活性维生素D。
骨化三醇剂量为0.25-0.5μg/天,α-骨化醇为0.25-0.5μg/天。
长期大量同时服用活性VD3和钙,可能导致高血钙,造成全身钙化及钙在脏器中的沉积,所以长期服用VD3和钙时需要定期监测血钙和尿钙,酌情调整剂量。
活性维生素D最主要的作用就是帮助肠钙吸收,能够预防椎体骨折,但是没有证据显示能预防非椎体的骨折。
目前有一些资料报道对预防老年人摔倒可能有帮助,最适当的是要配合其他治疗不是单纯维生素D。
(2)抑制骨吸收的药物-双膦酸盐
双膦酸盐是一线防治骨质疏松的药,最有代表性的药物叫福善美。
1999年FDA批准了阿伦膦酸钠用于治疗糖皮质激素所致的骨质疏松的治疗,而且与维生素D和钙片合用以后可以增强疗效。
福善美可以快速的、持续的提高骨密度,停药后能在一段时间里维持骨密度,所有的证据一致支持能够快速有效减少全身各部位骨折发生。
它的好处就是每周吃一片70mg的剂型,最方便,病人的顺应性也很好。
可以防治各种骨质疏松,不管男性、女性、继发的还是预防的还是治疗的都可以。
再一个好处就是它是唯一的双膦盐里能够医保报销的适应证,对绝经后和男性严重骨质疏松都可以用。
国外报道福善美应用十年使腰椎的骨密度持续的增长。
对于长期使用皮质激素的男性及女性患者,福善美5mg/天或10mg/天治疗一年,使骨密度获得显著提高(包括腰椎、骨股颈、转子间)及良好的耐受性。
破骨细胞的骨吸收周期需要大约2周时间,生物利用度研究说明福善美在5~80mg间的生物利用度类似,导致骨表面累积计量相似,食道的修复主要通过鳞形上皮细胞的再生成,其再生周期一般为5天,因此福善美能够一周服用一次即可。
(3)降钙素
降钙素是二线用药,降钙素的作用原理是有一个中枢性的镇痛作用,还有抑制破骨细胞的活性,抑制骨吸收降低骨的转换。
降钙素的种类有鲑鱼降钙素,如密盖息,是鼻喷或者注射的,还有鳗鱼降钙素的衍生物益盖拧,它是注射的。
降钙素能快速有效的缓解骨质疏松的骨痛,针剂止痛效果比鼻喷的要强,而且提高骨密度和预防骨折的作用稍微弱一点,五年可以提高骨密度仅2%,减少椎体骨折危险性,就是没有证据支持对非椎体骨折的有效性,但是最适应的是骨质疏松合并明显疼痛者短期的镇痛效果非常好。
总之,预防骨质疏松何时开始都不算早,预防骨折发生何时开始都不算晚。
长期的糖皮质激素治疗可以迅速导致骨质疏松,其严重性依赖于剂量和治疗时间,它引起的骨副作用并没有安全的界限。
糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制可能是其损害肠道的钙吸收,严重抑制成骨形成,刺激骨细胞的凋亡。
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