抗慢性心功能不全药.docx
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抗慢性心功能不全药
商洛职业技术学院教案
课程名称
药理学
专业班级
08级三年临床、药学
授课教师
王生杰
授课类型
讲授
学时
3
章节题目
第二十二章治疗充血性心力衰竭的药物
目的
与
要求
1.掌握强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治。
2.理解其他正性肌力药及减轻心脏负荷药的作用特点及临床应用。
重点
与
难点
1.重点:
强心苷的药理作用、不良反应及中毒救治。
2.难点:
(1)强心苷治疗作用机制与中毒机制
(2)强心苷对心脏的正性肌力作用
方法
与手段
讲授,CAI
使用教材
及参考书
王开贞、于肯明:
药理学,人民卫生出版社,2009.7.六版。
王迎新、于天贵:
药理学,人民卫生出版社,2003.2.一版。
教学内容
辅助手段时间分配
第二十二章治疗充血性心力衰竭的药物
多种心血管病→心室重构→心收缩力↓、心舒张功能↓→心泵血功能↓→
AS缺血、VS淤血→充血性心力衰竭(CHF)。
第一节CHF的病理生理及抗心衰药分类
一、CHF的病理生理
(一)心功能的改变
1.心收缩性能下降:
心室最大上升速度↓,心肌纤维最大收缩速度↓。
2.心率:
早期心率代偿性加快,使心搏出量↑;后期失代偿,心率↑,
心输出量↓。
3.心衰时,左室舒张末压↑,心前负荷↑;外周阻力↑,心后负荷↑。
(二)结构改变
心衰早期:
AngII↑,刺激心肌细胞及胞外基质合成,心肌重构肥厚。
心衰后期:
恶性发展→细胞肥大、凋亡。
(三)神经内分泌的改变
1.交感神经激活:
心衰时,窦弓反射及心内压力感受器敏感性↓,使
交感神经长期处于激活状态,NA↑。
2.RAAS激活:
中、重度心衰,肾素活性↑,使AngII↑,收缩血管,外周阻力↑,并刺激心室肥厚。
3.精氨酸加压素↑,作用受体,经过PLC通路,胞内Ca++↑,收缩血管。
4.内皮细胞分泌内皮素:
参与心室肥厚的重构。
5.肿瘤坏死因子(TNF-a):
有负性肌力作用,使心功能↓。
6.内皮松弛因子(NO):
能舒张血管,抑制心肌,逆转心血管重构。
7.PGI2:
舒张血管,舒张肾血管,排钠利尿;舒张外周血管,改善心功。
二、抗心衰药分类
1.正性肌力作用药物:
①强心苷类;②非强心苷类。
2.减轻心脏负荷药物:
①利尿药;②血管扩张药(V扩张药:
硝酸甘油;A扩张药:
肼屈嗪、氨氯地平;V、A扩张药:
硝普钠、a受体阻断药)。
3.ACEI和AT1受体阻断:
①ACEI,卡托普利等
②AT1受体阻断药,氯沙坦
4.ß1-阻断药:
普萘洛尔、美托洛尔等
5.钙拮抗药:
维拉帕咪、氨氯地平
第二节正性肌力作用药物
一、强心苷类:
是一类选择性作用于心肌,加强心肌收缩力的苷类药物。
常用药物有:
洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛旋花苷K等。
【来源】洋地黄、铃兰、黄花夹竹桃等
【结构】
强心苷:
(1)糖部分:
无活性。
使苷水溶性↑,作用时间,C通透性↑。
(2)苷元部分:
甾核+不饱和内酯环。
活性弱、短。
脂溶性:
甾核上-OH数目多,极性强,脂溶性低;-OH数目少,脂溶性高。
【分类】
慢效:
洋地黄毒苷1-OH口服吸收率90-100%结合率97%2h起效t1/25-7d
中效:
地高辛2-OH口服吸收率个体差异大1-2h起效t1/233-36h
快效:
毛花苷丙3-OH静脉口服吸收率5%结合率5%30min起效t1/230h
【药理作用】
(一)正性肌力作用:
有三个显著特点:
1.缩短收缩期,延长舒张期:
强心苷使心肌收缩敏捷有力,最大收缩
速率↑,使收缩期缩短、舒张期延长:
①静脉回流↑;②心脏供能↑;③心室充盈↑④心输出量↑。
改善心功能,减轻CHF症状。
2.增加衰竭心脏输出量:
心收缩力↑→每搏量↑→交感↓,迷走↑→
外周血管扩张→心输出量↑。
改善心衰时全身缺血缺氧症状。
3.降低衰竭心肌耗氧量:
心肌耗氧量取决于心收缩力、心率、心室容积。
强心苷→心肌收缩力↑—→每搏量↑—→迷走↑—→心率↓
↓↓↓
心肌耗氧量↑心室容积↓————→心肌耗氧量↓↓
心缩力↑,耗氧量不增加,反而减少,是强心苷与肾上腺素的主要区别。
以上三个特点,是强心苷治疗心衰的药理学基础。
(二)负性频率作用
心衰→输出量↓→窦弓反射→心率↑↑。
强心苷→输出量↑→窦弓反射→迷走神经↑→心率↓↓。
心率↓,舒张期延长:
①静脉回流↑;②心脏供能↑;③心室充盈↑;
④心输出量↑;⑤减轻心悸症状。
因而,改善心功能衰竭症状。
(三)对心肌电生理特性及心电图的影响
1.自律性:
(1)窦房结自律性↓:
反射性兴奋迷走,K+外流↑,膜电位↑,远离阈电位。
(2)蒲氏f自律性↑:
抑制Na+-K+-ATP酶,跨膜K+浓度差↓,接近阈电位。
2.ERP:
(1)蒲氏纤维ERP↓:
→易引起心律失常。
(2)心房肌、心室肌ERP↓:
心房肌ERP↓(治疗房扑)。
(3)房室结ERP↑:
治疗房颤。
3.传导性:
(1)治疗量:
反射性迷走神经↑→抑制Ca+2内流→抑制房室传导;
(2)中毒量:
抑制Na+-K+-ATP酶→C内失K+→膜电位↓→房室传导阻滞。
4.心电图:
①T波降低,甚至倒置;
②S-T段降低,呈鱼钩状;
③P-R延长(抑制房室传导→房室传导阻滞);
④P-P延长(心率↓→心动过缓);
⑤Q-T间期缩短(复极加快,心室收缩加快)。
P-R延长、P-P延长是强心苷中毒的表现。
(四)利尿作用:
1.强心苷→心缩力↑→输出量↑→肾血流量↑→肾小球虑过率↑→利尿。
2.强心苷→抑制肾小管水重吸收→利尿。
(五)神经内分泌治疗量:
①兴奋迷走神经,Ach↑;②抑制交感神经,NA↓;③RAAS↓;④心钠素↑。
【强心机制】
1.治疗量:
强心苷→轻度抑制Na+-K+-ATP酶→Na+-K+交换↓、Na+-Ca++交换↑→胞内Ca++↑→并促进肌浆网Ca++释放→兴奋收缩偶联↑→心肌收缩力↑。
2.中毒量:
显著抑制Na+-K+-ATP酶→胞内缺K+→膜电位↓→心律失常。
【临床应用】
1.慢性心功能不全:
治疗CHF能改善症状,仍为部分CHF的首选药。
久用致钙超载,缺乏正性松弛作用,长效差,不延长生存时间,使用受限。
①伴心房纤颤的CHF,疗效最好;
②高血压、心瓣膜病CHF,疗效良好;
③贫血、甲亢、VB1缺乏CHF,疗效差;
④缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄的CHF,无效。
2.某些心律失常:
(1)心房纤颤:
房率400-600/分→心室率↑↑→严重循环障碍。
强心苷→延长房室结ERP,抑制房室传导→心室率↓→保护心室。
治疗房颤首选药。
但不能恢复窦性节律。
(2)心房扑动:
房率200-300次/分→更易进入心室→心室率↑↑。
强心苷→缩短心房ERP→使房扑变为房颤,并抑制房室传导→心室率↓→保护心室。
强心苷治疗房扑,停药后,可使部分患者转变为窦性节律。
(3)阵发性室上性心动过速
强心苷→反射性兴奋迷走神经→抑制传导→终止发作(少用)。
室性心动过速禁用。
【不良反应】发生率20%。
强心苷安全范围窄,毒性大;合用排钾利尿药,易致低血钾。
1.胃肠反应:
厌食、恶心、呕吐(催吐化学感受区)、腹泻等。
2.神经及视力症状:
眩晕、头痛、谵妄、意识障碍;视力模糊、色视。
3.心脏毒性:
严重抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内失钾→膜电位↓→自律性↑→心律失常。
(1)过速型心律失常:
早搏、二联律、各种心动过速、室颤等。
室性早搏出现最早;室性心动过速最严重。
(2)过缓型心律失常:
①房室传导阻滞;
②窦性心动过缓:
﹤60次/分。
【中毒的防治】有中毒先兆,及时停药。
1.预防强心苷中毒的措施:
(1)避免诱发中毒的各种因素:
低血钾、低血镁、高血钙等。
(2)警惕中毒的先兆:
①频繁的室性早搏;
②窦性心动过缓:
﹤60次以下/分;
③色视。
2.强心苷中毒的治疗:
(1)过速型心律失常:
①停用强心苷及排钾利尿药;
②补钾(口服、静脉滴注,阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶结合);
③选用抗心律失常药:
首选苯妥英钠,其与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶;
严重心动过速、室颤,选用利多卡因。
④危及生命的重度中毒:
静注地高辛抗体Fab片段,结合、中和地高辛,使其与酶脱离。
20分钟见效,80mg地高辛抗体Fab片段拮抗1mg地高辛。
(2)过缓型心律失常:
选用阿托品治疗。
【给药方法】
1.传统法:
先给全效量→后维持量。
全效量:
短时间内给足剂量的强心苷,以获得最大疗效的剂量。
(1)缓给法:
①给药3-4天达全效量;
②口服地高辛0.5mg,6h后给半量至全效量(1.25-2.5mg);
③用于:
慢性、轻度心衰病例。
(2)速给法:
①给药24小时达全效量;
②注射毒K或西地兰;
③适于:
急性、重度病人。
达到全效量的指征:
①心率减慢至70~80次/分;
②呼吸困难减轻,紫绀消除;
③肺部湿性罗音开始消退;
④尿量增加、水肿消退;
⑤心衰体征明显改善。
强心苷给药达全效量、获得最大疗效后,改为维持量。
(3)逐日恒量给药法:
慢性轻度病例:
逐日恒量口服地高辛0.25-0.375mg/d,6-7天达稳态
有效浓度。
地高辛t1/2=36h,5个t1/2达稳态浓度。
危重病例:
地高辛1-2mg/次,5min静注。
【常用强心苷制剂特点】
洋地黄毒苷:
口服2小时显效,8-12小时作用达高峰,t1/2=5-7天,
生物利用度近100%,全效量0.8-1.2mg,维持量0.05-0.1mg。
现少用。
地高辛:
口服,t1/2=36小时,全效量1.25-1.5mg,维持量0.25-0.5mg。
去乙酰毛花苷(西地兰):
静注,10-30分显效,1-2小时作用达高峰,t1/2=30小时,全效量1-1.2mg,适用于急性病例。
毒毛花苷K:
静注,5-10分钟见效。
t1/2=21小时,适用于急性病例。
二、非强心苷类正性肌力药
(一)β受体激动剂
扎莫特罗
1.选择性激动β1受体,心肌收缩力增强,使心功能升级,改善心衰症状。
2.用于:
轻、中度心衰,取得了较好疗效。
(二)多巴胺类药物
多巴酚丁胺
1.选择性激动β1受体,心肌收缩力增强,心输出量增加,左室充盈压下降,室壁张力降低,心肌耗氧量不增加。
2.用于:
顽固性心衰、心肌梗塞后心衰、急性左心衰竭。
但治疗严重
CHF,死亡率↑,不作常规治疗。
(三)磷酸二酯酶抑制剂
米力农(milrinone)
1.抑制磷酸二酯酶-Ш(PDE-III),减少cAMP灭活,使细胞内cAMP↑,促Ca++内流,心收缩力增强。
血管内平滑肌细胞内cAMP↑,动、静脉血管扩张。
2.仅短期静脉滴注,用于顽固性心衰及急性左心衰竭。
3.治疗:
严重CHF,明显改善心脏收缩-舒张功能,缓解症状。
但病死率高。
维司力农(vesnarinone)
1.抑制磷酸二酯酶-Ш,细胞内cAMP↑;提高心肌细胞对Ca++的敏感性。
2.用途:
同米利农。
第三节减轻心脏负荷药
一、利尿药
氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯
1.作用:
①利尿:
消肿,并降低心脏前负荷;
②扩血管:
降压,降低心脏后负荷。
2.用于轻、中度心衰:
①轻度CHF:
单用利尿药效果良好;
②中、重CHF:
需合用ACEI,强心苷;
③严重CHF,(急性肺水肿:
全身浮肿、腹水),氢氯噻嗪无效,需用强效利尿药,或合用螺内酯。
利尿药是治疗CHF常用辅助药,适用于消除水肿、充血和淤血。
无水肿、充血和淤血症状者不用。
二、血管扩张药
扩张静脉,降低前负荷,扩张动脉,降低心后负荷,降低心肌耗氧量,改善心脏功能。
(一)静脉血管扩张药:
硝酸甘油
1.作用:
扩张静脉血管﹥扩张动脉血管。
①扩张静脉,降低前负荷,右房压↓,缓解肺充血和呼吸困难;
②扩张动脉,降低心后负荷,增加心输出量;
③扩冠脉,冠脉流量↑。
2.适用于:
伴冠心病及肺淤血症状明显的心衰患者。
(二)动脉血管扩张药:
硝苯地平、氨氯地平
1.作用:
阻滞Ca++通道,抑制Ca++内流。
主要扩张动脉血管。
(1)扩小动脉,外周阻力↓,心脏后负荷↓,↑心输出量,改善血流动力学;
(2)逆转左室肥厚作用相似ACEI;
(3)减轻心肌细胞Ca++超负荷,保护心肌细胞;
2.应用:
适应于高血压合并CHF的治疗,其它原因的心衰不用。
肼屈嗪
1.作用:
扩小动脉,外周阻力↓,心输出量↑;同时,肾血流量↑。
2.用于:
肾功能不全或不能耐受ACEI的心衰患者。
合用硝酸异山梨酯,
明显降低病死率。
(三)V、A.血管扩张药
硝普钠
1.作用:
扩张小静脉,减轻心脏前负荷;扩张小动脉,减轻心脏后负荷,
降低心肌耗氧量,改善心功能。
2.适于:
急性心肌梗塞及高血压所致的左心功能衰竭。
哌唑嗪
1.作用:
选择性阻断а1受体,扩张小动脉、小静脉,减轻心脏前后负荷,
增加心输出量。
2.用于:
易产生耐受性,治疗慢性心衰长期疗效不佳。
第四节肾素-血管紧张素系统抑制药
一、血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)
卡托普利、依那普利
ACEI能明显改善CHF症状及血流动力学,防止或逆转心室肥厚,降低病死率,是治疗高血压和CHF的重要药。
【治疗CHF作用】
1.抑制血管紧张素I转化酶:
AngII生成↓,抑制其对心血管的刺激作用。
2.抑制缓激肽水解;促进NO、PGI2生成,扩血管作用增强。
3.改善血流动力学:
扩血管,外周阻力↓,肺楔压↓,心输出量↑,改善心收缩-舒张功能,缓解症状。
4.逆转心肌重构肥厚:
CHF早期就有心肌肥厚,影响心收缩-舒张功能,心肌肥厚是CHF的主要危险因子:
(1)AngII→细胞内DNA,RNA及蛋白质合成↑→心肌细胞增生及纤维化;
(2)AngII→刺激细胞核内原癌基因c-myc,c-fos的转录表达→促细胞
生长增殖及重构肥厚。
ACEI低于降压的剂量,能有效防止和逆转心血管重构肥厚。
【应用】ACEI是治疗CHF的基础药,常与利尿药、强心苷合用。
①轻度心衰,可单独应用;
②中、重度心衰,可与利尿药、β受体阻断剂、强心苷合用。
二、血管紧张素II受体(AT1)阻断药
氯沙坦、缬沙坦
1.作用:
选择性阻断AT1受体,拮抗AngII对心血管的作用,逆转心肌肥
厚、左室重构、心肌纤维化,改善心功能,疗效与ACEI相似
2.无咳嗽、血管神经性水肿。
第五节其它治疗CHF药物
交感活性↑,在CHF发病过程中产生重要作用。
1975年最先报道,β阻断药治疗CHF,研究证实,病情恶化前早期使用,可降低死亡率,提高生活质量。
β受体阻断药:
美托洛尔、卡维洛尔
【作用与机制】
(1)阻断β1受体,降低交感张力,减轻心脏负荷;减慢心率,↓耗氧量;
(2)抑制RAAS,逆转心室重构,进一步减轻心脏负荷;
(3)上调β1受体,提高β1受体对儿茶酚胺的敏感性,改善心脏收缩功能。
(4)减慢心率,心肌灌流量↑,增加心肌能源;
(5)防止心肌细胞内Ca++超负荷,保护心肌细胞。
【应用】适于Ⅱ-Ⅲ级CHF患者为宜。
目前尚不作为一线药。
【注意事项】
(1)小剂量开始,严密观察下增量,需3个月奏效;剂量过大加重心衰。
(2)要合用利尿药、ACE、地高辛等基础药。
(3)严重心动过缓、心衰、传导阻滞、低血压、支气管哮喘禁用或慎用。
小结
教案末页
教学
小结
1.强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治。
2.其他正性肌力药及减轻心脏负荷药的作用特点及临床应用。
思考题
或
作业题
1.强心苷中毒的表现有哪些?
如何防治中毒?
2.强心苷对哪些原因引起的慢性心功能不全疗效好?
3.强心苷对正常心脏和衰竭心脏的心肌耗氧量有何影响?
为什么?
教学
后记
重点:
强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治及减轻心脏
负荷药的作用特点及临床应用。
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- 慢性 功能 不全