左羟丙哌嗪方法确认方案.docx
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左羟丙哌嗪方法确认方案.docx
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左羟丙哌嗪方法确认方案
左羟丙哌嗪残留溶剂方法确认方案
文件编号:
RSH6082-2
起草人:
日期:
审核人:
日期:
日期:
批准人:
日期:
1、概述
2、验证目的
3、验证范围
4、验证人员
5、验证依据
6、验证内容
7、验证结论
8、附色谱图
9、批准
一、概述
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中以及制剂的制备过程中使用的,但在工艺过程中未能完全除去的有机溶剂,我司在左羟丙哌嗪生产过程中使用了有机溶剂乙醇,丙酮,因残留溶剂会影响产品的安全性,故需对左羟丙哌嗪的残留溶剂方法进行确认。
二、验证目的
因2015版《中国药典》收载左羟丙哌嗪残留溶剂检验方法变更,为确保检验方法准确、可行,能为有效控制的左羟丙哌嗪质量提供依据,故需对左羟丙哌嗪残留溶剂再验证。
通过对左羟丙哌嗪残留溶剂的分析方法的专属性、精密度、线性、范围、准确度、回收率、定量限、检测限、耐用性及批分析等进行确认,确保方法的可行性。
三、验证范围
针对左羟丙哌嗪残留溶剂测定方法的可靠性及可行性。
四、验证人员
验证依据
5.1中国药典2015版二部左羟丙哌嗪
5.2中国药典2015版四部附录0861残留溶剂测定法
5.3中国药典2015版四部附录9101药品质量标准分析方法验证指导原则
六、验证内容
6.1、验证用仪器、试剂、对照品
仪器
名称
型号
编号
校准日期
有效日期
检查者
电子天平
气相色谱仪
顶空进样器
试剂
名称
规格
批号
生产厂家
检查者
乙醇
丙酮
二甲基亚砜
6.2、验证方法
6.2.1色谱条件:
仪器:
Agilent7890B检测器:
FID
色谱柱:
DB-62430m*0.32mm*1.8um进样口温度:
250℃检测器温度:
250℃
柱温:
50℃,维持10分钟,以每分钟20℃的速度升温到150℃,维持5分钟。
平衡温度:
80℃,平衡时间20分钟
流速:
1.0ml/min分流比:
30:
1进样量:
1ml
载气:
氮气空气:
400ml/min氢气:
30ml/min
6.2.1.1溶液的配制
6.2.1.1.1供试品贮备溶液:
取本品约120g至1000ml容量瓶中,用二甲基亚砜稀释至刻度。
6.2.1.1.2供试品溶液:
取供试品贮备溶液10ml至20ml容量瓶中,加入氯化钠约1.0g,精密量取5ml置20ml顶空瓶中,密封。
6.2.1.1.2对照品贮备溶液:
另取乙醇,丙酮对照品,用二甲基亚砜稀释分别制成每1ml中含乙醇3mg,丙酮3mg的溶液。
6.2.1.1.3对照品溶液:
分别精密量取乙醇,丙酮对照品贮备液溶液适量,用二甲基亚砜稀释制成每1ml中含乙醇0.3mg,丙酮0.3mg的混合溶液,精密量取5ml置20ml顶空瓶中,加入氯化钠约1.0g,密封瓶口。
6.2.1.2检测:
精密量取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样1ml,分别注入气相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,含乙醇不得过0.5%,丙酮不得过0.5%。
6.3、验证步骤
6.3.1贮备溶液及定位溶液的配制
溶液名称
组分
取样量(mg)
稀释体积(ml)
浓度(mg/ml)
空白溶剂(二甲基亚砜)
/
/
/
/
乙醇贮备溶液
乙醇
600
200
3
丙酮贮备溶液
丙酮
600
200
3
供试品贮备溶液
左羟丙哌嗪
120000
1000
120
6.3.2专属性、精密度试验溶液的制备
6.3.2.1对照溶液的配制
溶液名称
取样量(ml)
稀释
体积
浓度(mg/ml)
对照品贮备溶液
供试品贮备溶液
乙醇
丙酮
空白溶剂
/
/
/
/
/
供式品溶液
/
10
20
/
/
STA-1.0对照品溶液
10
/
100
0.30
0.30
6.3.3丙酮线性
溶液名称
组分
稀释体积(ml)
大约浓度(mg/ml)
丙酮贮备溶液(ml)
丙酮
线性供试品溶液
0
50
/
丙酮TA-0.8
4
50
0.2501
丙酮TA-0.9
4.5
50
0.2814
丙酮TA-1.0
5
50
0.3127
丙酮TA-1.1
5.5
50
0.3439
丙酮TA-1.2
6
50
0.3752
精密量取上述溶液5ml置20ml顶空瓶中,加入氯化钠约1.0g,密封瓶口。
供试品溶液、丙酮TA-0.8、丙酮TA-0.9、丙酮TA-1.0、丙酮TA-1.1、丙酮TA-1.2六种溶液同时配制两份。
各进样1次,计算时应扣除线性供试品溶液丙酮的含量。
6.3.4丙酮回收率
溶液名称
组分
稀释体积(ml)
浓度(mg/ml)
丙酮贮备溶液(ml)
供试品贮备溶液(ml)
丙酮
左羟丙哌嗪
控制溶液1
0
25
50
0
60
控制溶液2
5
0
50
0.3
0
丙酮ST-0.8
4
25
50
0.3
60
丙酮ST-1.0
5
25
50
0.6
60
丙酮ST-1.2
6
25
50
1.2
60
精密量取上述溶液5ml置20ml顶空瓶中,加入氯化钠约1.0g,密封瓶口。
丙酮ST-0.8、丙酮ST-1.0、丙酮ST-1.2三种溶液同时配制3份。
各进样1次,计算时应扣除控制溶液1中丙酮的含量。
6.3.5乙醇线性
溶液名称
组分
稀释体积(ml)
大约浓度(mg/ml)
乙醇贮备溶液(ml)
乙醇
线性供试品溶液
0
50
/
乙醇TA-0.8
4
50
0.2480
乙醇TA-0.9
4.5
50
0.2790
乙醇TA-1.0
5
50
0.3100
乙醇TA-1.1
5.5
50
0.3410
乙醇TA-1.2
6
50
0.3720
精密量取上述溶液5ml置20ml顶空瓶中,加入氯化钠约1.0g,密封瓶口。
供试品溶液、乙醇TA-0.8、乙醇TA-0.9、乙醇TA-1.0、乙醇TA-1.1、乙醇TA-1.2六种溶液同时配制两份。
各进样1次,计算时应扣除线性供试品溶液乙醇的含量。
6.3.6乙醇回收率
溶液名称
组分
稀释体积(ml)
浓度(mg/ml)
乙醇贮备溶液(ml)
供试品贮备溶液(ml)
乙醇
左羟丙哌嗪
控制溶液1
0
25
50
0
60
控制溶液2
5
0
50
0.3
0
乙醇ST-0.8
4
25
50
0.3
60
乙醇ST-1.0
5
25
50
0.6
60
乙醇ST-1.2
6
25
50
1.2
60
精密量取上述溶液5ml置20ml顶空瓶中,加入氯化钠约1.0g,密封瓶口。
乙醇ST-0.8、乙醇ST-1.0、乙醇ST-1.2三种溶液同时配制3份。
各进样1次,计算时应扣除控制溶液1中乙醇的含量。
6.4实验设计
6.4.1需验证的项目
验证参数
残留溶剂
备注
准确度
+
中国药典2015版四部附录9101药品质量标准分析方法验证指导原则
重复性
+
中间精密度
+
专属性
+
检测限
+
定量限
+
线性
+
范围
+
耐用性
+
6.4.2专属性实验
该方法的专属性,通过乙醇,丙酮定位溶液的色谱图中乙醇、丙酮拖尾因子、理论塔板数来评价。
在空白溶剂色谱图中,乙醇、丙酮色谱峰处是否有干扰。
6.4.2.1专属性试验测定结果
6.4.2.1.1定位溶液
溶液名称
图谱号
出峰时间
有无干扰
空白溶液
供试品溶液
乙醇定位溶液
丙酮定位溶液
6.4.2.1.2对照品溶液
项目名称
乙醇
丙酮
保留时间
理论塔板数
拖尾因子
分离度
图谱号
6.4.3丙酮线性
溶液名称
丙酮的峰面积
平均峰面积
扣除供试品溶液中丙酮后峰面积
图谱号
线性供试品溶液
丙酮TA-0.8
丙酮TA-0.9
丙酮TA-1.0
丙酮TA-1.1
丙酮TA-1.2
运算参数
丙酮
斜率
截距
相关系数
线性回归方程
6.4.4丙酮回收率
注:
在回收率计算中,应先扣除左羟丙哌嗪本身所含的残留溶剂的量。
样品名称
图谱号
丙酮的峰面积
丙酮的理论浓度mg/ml
丙酮的测得浓度mg/ml
回收率%
平均回收率%
相对标准偏差%
控制溶液1
/
/
/
/
/
/
/
/
/
控制溶液2
/
/
/
/
/
/
/
/
丙酮ST-0.8
丙酮ST-1.0
丙酮ST-1.2
6.4.3乙醇线性
溶液名称
乙醇的峰面积
平均峰面积
扣除供试品溶液中乙醇后峰面积
图谱号
线性供试品溶液
乙醇TA-0.8
乙醇TA-0.9
乙醇TA-1.0
乙醇TA-1.1
乙醇TA-1.2
运算参数
乙醇
斜率
截距
相关系数
线性回归方程
6.4.4乙醇回收率
注:
在回收率计算中,应先扣除左羟丙哌嗪本身所含的残留溶剂的量。
样品名称
图谱号
乙醇的峰面积
乙醇的理论浓度mg/ml
乙醇的测得浓度mg/ml
回收率%
平均回收率%
相对标准偏差%
控制溶液1
/
/
/
/
/
/
/
/
/
控制溶液2
/
/
/
/
/
/
/
/
乙醇ST-0.8
乙醇ST-1.0
乙醇ST-1.2
6.4.5、精密度
该方法的的重复性,通过测定对照品溶液6次的乙醇,丙酮峰面积来评价。
该方法的中间精密度通过另一分析员在另一天测定相同的样品6次的峰面积来评价。
分析人员
余柳岐
张玲
实验日期
仪器型号
SN
图谱号
乙醇峰面积
丙酮峰面积
图谱号
乙醇峰面积
丙酮峰面积
对照品溶液
对照品溶液
对照品溶液
对照品溶液
对照品溶液
对照品溶液
平均%(n=6)
RSD%(n=6)
平均%(n=12)
RSD%(n=12)
6.4.6、定量限
6.4.6.1乙醇定量限
逐级稀释对照品溶液溶液,直至乙醇峰信噪比约为10:
1。
计算此最后稀释溶液的浓度,此浓度即为乙醇定量限。
乙醇定量限测定结果
名称
浓度
信噪比
图谱号
定量限溶液
6.4.6.2丙酮定量限
逐级稀释对照品溶液溶液,直至丙酮峰信噪比约为10:
1。
计算此最后稀释溶液的浓度,此浓度即为丙酮定量限。
丙酮定量限测定结果
名称
浓度
信噪比
图谱号
定量限溶液
6.4.7检测限
6.4.7.1乙醇检测限
逐级稀释对照品溶液,直至乙醇色谱峰的信噪比约为3:
1。
计算此最后稀释溶液的浓度,此浓度即为乙醇的检测限。
乙醇检测限测定结果
名称
浓度
信噪比
图谱号
检测限溶液
6.4.7.2丙酮检测限
逐级稀释对照品溶液,直至乙醇色谱峰的信噪比约为3:
1。
计算此最后稀释溶液的浓度,此浓度即为丙酮的检测限。
丙酮检测限测定结果
名称
浓度
信噪比
图谱号
检测限溶液
6.4.8耐用性试验
通过故意改变方法参数来评价耐用性,改变色谱柱温度、顶空平衡时间、色谱柱流速。
以6.2.1.1.1项下配制供试品溶液,在每次条件下进样2次,以6.3.2.2项下的STA1.0溶液进行评价。
在各改变条件的运行要被包括在正常条件的运行之间。
6.4.8.1耐用性试验评价时GC方法的参数
参数
标准方法
变动情况
接受标准
平衡温度
80℃
75℃
相对偏差不得过5.0%
色谱柱流速
2.0ml/min
2.5ml/min
平衡时间
20min
25min
6.4.8.2改变方法参数结果
样品名称
图谱号
乙醇
峰面积
丙酮
峰面积
乙醇的理
论浓度
mg/ml
丙酮的理
论浓度
mg/ml
乙醇的测得浓度mg/ml
丙酮的测得浓度mg/ml
RSD
控制溶液1
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
STA-1.0
/
控制溶液
(改变条件)
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
STA-1.0
(改变条件)
6.6、分析项目可接受标准
参数
考核方法
接受标准
专属性
各杂质峰之间分离度
>1.5
各杂质峰理论塔板数
>5000
各杂质峰拖尾因子
<2.0
线性/范围
进样各线性范围溶液
R≥0.995
准确度/回收率
进样准确度/回收率溶液
80%-120%
精密度
重复性
重复进样6份STA-1.0溶液
RSD%(n=6)≤10.0%
中间精密度
不同日期不同检验员分别进样STA1.0溶液6次
RSD%(n=6)≤10.0%
RSD%(n=12)≤10.0%
检测限
信噪比法
S/N=3±1
定量限
信噪比法
S/N=10
耐用性
通过改变色谱柱温度、色谱柱流速、顶空平衡温度
相对偏差不得过5.0%
6.7、批分析
取连续生产的三个批次201507E01批、201507E02批、201507E03批按照规定的条件进行分析。
供试品溶液的配制、对照溶液的配制按照6.2.1.1项下方法制备。
测定结果
溶液名称
乙醇残留量
丙酮残留量
左羟丙哌嗪201507E01供试品溶液1#
左羟丙哌嗪201507E01供试品溶液2#
左羟丙哌嗪201507E02供试品溶液1#
左羟丙哌嗪201507E02供试品溶液2#
左羟丙哌嗪201507E03供试品溶液1#
左羟丙哌嗪201507E03供试品溶液2#
七、验证结论
QC部负责人日期年月日
八、附色谱图
九、批准
。
QA部负责人日期年月日
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- 关 键 词:
- 左羟丙哌嗪 方法 确认 方案