英夫利昔单抗治疗川崎病的回顾性分析全文.docx
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英夫利昔单抗治疗川崎病的回顾性分析全文
2022英夫利昔单抗治疗川崎病的回顾性分析(全文)
摘要
目的
探讨英夫利昔单抗(IFX)治疗川崎病的有效性和安全性。
方法
回顾性研究。
选择2014年1月至2021年4月复旦大学附属儿科医院收治的68例有IFX应用史的川崎病患儿作为研究对象,总结IFX应用指征、应用前后实验室指标变化、IFX敏感率、药物不良反应与并发症以及冠状动脉瘤(CAA)的转归。
组间比较采用t检验、秩和检验或χ²检验。
结果
68例川崎病患儿中男52例(76%)、女16例(24%),发病年龄2.1(0.5,3.8)岁。
IFX应用指征为:
35例(51%)对静脉注射丙种球蛋白(IVIG)或激素等治疗无应答患儿,其中28例(80%)在IFX应用前已并发CAA;32例(47%)CAA持续进展患儿;1例持续关节炎患儿。
IFX均用于挽救治疗[发病至IFX应用时间为21(15,30)d],二线、三线、四线及以上治疗分别占29%(20/68)、29%(20/68)、41%(28/68)。
IFX治疗后C反应蛋白[8(4,15)比16(8,43)mg/L,Z=-3.38,P=0.001]、血清淀粉样蛋白A[17(10,42)比88(11,327)mg/L,Z=-2.36,P=0.018]及中性粒细胞比例(0.39±0.20比0.49±0.21,t=2.63,P=0.010)均明显下降。
14例(21%)对IFX不敏感,另外的挽救治疗主要为激素及环磷酰胺。
IFX不敏感组与敏感组相比,在性别、IFX应用年龄、发病至IFX应用时间、IFX应用前冠状动脉最大Z值、是否合并体动脉瘤方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。
IFX治疗后11例(16%)出现感染,包括呼吸道、消化道、泌尿道、皮肤和口腔感染,1例在IFX应用2个月后发生卡介苗不良反应,均顺利治愈。
68例患儿中1例因CAA破裂死亡,6例失访,余61例患儿随访6(4,15)个月,7例在IFX应用前后均未并发CAA。
54例IFX应用前已并发CAA,末次随访时23例(43%)出现CAA回缩,其中10例冠状动脉内径恢复正常。
结论
IFX对IVIG或激素治疗无应答及CAA持续进展的川崎病患儿是一种有效且安全的选择。
川崎病是一种好发于儿童的系统性血管炎,其引起的冠状动脉瘤(coronaryarteryaneurysm,CAA)已成为儿童后天性心脏病的首要病因。
目前大剂量静脉注射丙种球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)联合阿司匹林是川崎病的标准治疗方案。
10%~20%的患儿对首剂IVIG治疗无应答,此类患儿更易并发CAA。
针对IVIG无应答患儿的挽救治疗尚无统一方案,主要包括第2剂IVIG、糖皮质激素、英夫利昔单抗(infliximab,IFX)等,其中IFX在川崎病患儿中应用逐渐增多,但比例仍然较低(国外川崎病中IFX应用率为1.3%~2.6%,我国上海地区仅为<1%),国内外应用经验均有限。
目前我国关于IFX治疗川崎病的有效性及安全性的研究较少。
本研究回顾性分析复旦大学附属儿科医院应用IFX治疗川崎病患儿的病例资料,探讨IFX治疗川崎病的有效性和安全性,为优化川崎病的治疗方案提供参考。
对象和方法
一、对象
回顾性研究。
选择2014年1月至2021年4月复旦大学附属儿科医院收治的68例有IFX应用史的川崎病患儿为研究对象。
川崎病诊断标准参照美国心脏协会发布的川崎病诊断指南。
本研究经复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准(2021389),豁免患者知情同意。
二、方法
1.一般资料采集:
从医院病历系统中收集患儿性别、年龄、IFX应用前药物治疗及并发CAA情况。
2.IFX应用情况分析:
收集并分析IFX应用指征和发病至应用IFX的时间(川崎病发病时间定义为出现发热的时间)。
二线治疗定义为与初始治疗间隔36h的挽救治疗,三线治疗定义为与二线治疗间隔36h的挽救治疗,据此类推。
收集IFX应用前24h内及IFX应用后36h的实验室指标,包括C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A及血常规,分析IFX应用对实验室指标的影响。
收集IFX应用后药物治疗情况,分析IFX不敏感发生率及后续的挽救治疗,并探讨IFX不敏感与性别、IFX应用年龄、发病至IFX应用时间、IFX应用前最大冠状动脉Z值、是否合体动脉瘤的相关性。
IFX不敏感定义为应用IFX治疗后仍需IVIG、激素、环磷酰胺等挽救治疗。
本研究IFX应用剂量均为5mg/kg,单次静脉滴注2h。
3.药物不良反应与并发症:
收集IFX应用后出现的各种药物不良反应及并发症、相关处理措施及其转归。
4.CAA随访评估:
参照“川崎病冠状动脉病变临床处理建议(2020年修订版)”定期进行心脏超声随访。
记录IFX应用前、病程2~3个月、末次心脏超声随访的各冠状动脉(左冠状动脉主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉)内径及Z值,分析IFX应用前后CAA变化情况。
CAA定义为冠状动脉Z值≥2。
根据所有冠状动脉中最大Z值(Zmax)确定CAA大小分级:
Zmax<5为小型或冠状动脉扩张,5≤Zmax<10为中型,Zmax≥10或冠状动脉内径≥8mm为巨大型。
CAA回缩定义为CAA大小分级降低,CAA进展定义为CAA大小分级升高。
CAA恢复正常定义为所有冠状动脉Z值<2。
三、统计学处理
采用SPSS23.0进行数据处理,符合正态分布的计量资料以±s表示,组间比较采用t检验,非正态分布的资料以M(Q1,Q3)表示,组间比较采用秩和检验,计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ²检验,以双侧P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、患儿一般资料
共纳入68例川崎病患儿,男52例(76%),女16例(24%),发病年龄2.1(0.5,3.8)岁。
所有患儿均接受2g/kgIVIG及30~50mg/kg阿司匹林的初始治疗,发病至初始治疗时间为6(5,10)d,其中7例(10%)同时接受2mg/kg甲泼尼龙治疗。
54例(79%)对初始IVIG无应答。
IFX治疗前IVIG总剂量4g/kg及以上者33例(49%),初始甲泼尼龙剂量2~5mg/(kg·d)28例(41%),初始甲泼尼龙剂量10~30mg/(kg·d)22例(32%),环磷酰胺1例。
IFX应用前有60例(88%)并发CAA,以中型(14例)和巨大型(39例)为主。
二、IFX应用情况分析
1.IFX应用指征:
(1)IVIG或IVIG联合激素等治疗无应答35例(51%),即IVIG或IVIG联合激素等治疗36h后持续发热或热退后反复发热,其中28例(80%)在IFX应用前已并发CAA;
(2)CAA持续进展32例(47%),即应用IVIG或IVIG联合激素后体温已恢复正常,但C反应蛋白等炎症指标尚未恢复,心脏超声提示CAA持续进展;(3)持续关节炎1例,该患儿于病程第5天诊断为川崎病,IVIG无应答,经大剂量激素治疗后体温恢复正常,未并发CAA,于病程第11天出现关节疼痛伴活动受限,激素治疗后关节症状好转,但激素减量过程中炎症指标反复,关节疼痛加重,予以IFX治疗后,激素顺利减停,关节炎恢复。
2.IFX应用时间:
IFX应用时患儿年龄2.1(0.6,3.9)岁,最小为2月龄。
68例应用IFX的患儿中,6月龄以下11例(16%),6月龄至1岁13例(19%),>1~5岁33例(49%),>5岁11例(16%)。
发病至IFX应用时间为21(15,30)d。
IFX应用于二线、三线、四线及以上治疗分别为20例(29%)、20例(29%)和28例(41%)。
3.IFX治疗前后实验室指标变化:
68例患儿中9例于外院应用IFX,无IFX应用前后实验室指标数据,余59例纳入分析。
与IFX治疗前相比,IFX治疗后C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A及中性粒细胞比例均明显下降,差异均有统计学意义(均P<0.05),而白细胞计数、血小板计数及血红蛋白治疗前后差异均无统计学意义(均P>0.05)。
4.IFX不敏感及挽救治疗:
14例患儿(21%)对IFX不敏感,其中IVIG或激素等治疗无应答患儿中IFX不敏感率为40%(14/35),CAA持续进展患儿及持续关节炎患儿均对IFX敏感。
挽救治疗包括再次IVIG2g/kg1例,初始甲泼尼龙剂量2~5mg/(kg·d)并在1~2个月内逐渐减停6例,初始甲泼尼龙剂量10~30mg/(kg·d)并在2~3个月内逐渐减停6例,环磷酰胺5例(500~750mg/m2,每个月1次,共5~6次),环孢素1例[5mg/(kg·d),应用6个月],托珠单抗1例(每次12mg/kg,每个月1次,共6次);4例患儿需2种药物治疗,1例患儿需3种药物治疗。
其中环磷酰胺、环孢素和托珠单抗均为四线或五线治疗药物。
IFX不敏感组与敏感组相比,性别、IFX应用年龄、发病至IFX应用时间、IFX应用前冠状动脉Zmax以及是否合并体动脉瘤差异均无统计学意义(均P>0.05)。
三、药物不良反应与并发症
病程中5例患儿出现血清转氨酶升高,予以护肝治疗后恢复正常,与IFX相关性不明确。
11例(16%)患儿在应用IFX后出现感染,感染类型为病毒感染8例、细菌感染3例、真菌感染2例、支原体感染2例,其中4例合并多种类型感染。
感染部位为呼吸道感染6例、胃肠道感染2例、泌尿道感染2例、皮肤感染2例、口腔感染2例,其中3例合并多部位感染,对症治疗后均顺利治愈。
1例3月龄患儿在应用IFX2个月后出现卡疤红肿伴脓点,创口分泌物抗酸涂片可疑阳性,考虑为卡介苗引起的结核杆菌感染,卡疤及腋下肿大淋巴结处予以局部抗结核治疗后好转。
该患儿除IFX外还应用大剂量糖皮质激素6d、环磷酰胺冲击1次。
未见其他减毒活疫苗相关感染,未见其他可能与IFX相关的不良反应或并发症。
四、CAA随访评估
1例患儿因CAA破裂于病程第40天死亡,6例失访,余61例随访至少2个月,随访时间为6(4,15)个月。
7例患儿在IFX应用前后均未并发CAA。
余54例在IFX应用前已并发CAA,包括5例小型、15例中型、34例巨大型。
与IFX应用前相比,病程2~3个月时4例小型、6例中型、2例巨大型CAA患儿出现回缩,回缩率为22%(12/54),其中5例(4例小型、1例中型)冠状动脉内径恢复正常。
末次随访时4例小型、11例中型、8例巨大型出现CAA回缩,回缩率为43%(23/54),其中10例(4例小型、4例中型、2例巨大型)冠状动脉内径恢复正常。
3例中型CAA在应用IFX后进展为巨大型CAA,均为IFX不敏感患儿,需要另外至少1种挽救治疗。
讨论
2004年Weiss等首次将IFX应用于川崎病患儿的治疗,此后IFX在川崎病患儿中的应用逐渐增加。
然而,IFX的应用指征、最佳应用时机并不明确,在不同地区不同单位有较大差异。
多数研究报道IFX在IVIG或激素无应答患儿中退热效果较好,敏感率为76.7%~90.9%,作为二线治疗可能优于第2剂IVIG。
因此,IFX主要应用指征是对IVIG或激素治疗无应答的川崎病患儿。
本研究显示在IVIG无应答患儿中IFX敏感率仅为60%,考虑原因为患儿病情较重(80%的IVIG无应答患儿并发CAA)。
另一方面,部分研究显示IFX可能具有改善CAA的作用。
Tremoulet等开展的随机对照试验显示IFX用于初始联合治疗可降低病程第2周左前降支的Z值。
Nagatomo等回顾性研究发现IFX可促进川崎病患儿CAA恢复,表现为IFX组(27例)CAA消退时间更短(1.1比4.6年)。
Dionne等发现对于诊断时已并发CAA的川崎病患儿,相比单独应用IVIG(33例),叠加IFX(58例)或激素(30例)的初始治疗可延缓CAA的进展。
本研究IFX的主要应用指征为对IVIG或激素无应答,尤其是同时伴有CAA的患儿,其次为体温已恢复正常但CAA持续进展且炎症未完全终止的患儿,旨在进一步阻止CAA进展、促进冠状动脉恢复。
本组患儿IFX治疗后C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A等炎症指标显著下降,IFX总体敏感率为80%,支持文献报道的IFX在退热和改善CAA方面可能有效。
本研究将IFX用于控制1例川崎病患儿的关节炎症。
Song等也报道2例伴关节炎的川崎病患儿对多剂IVIG及激素均无应答,但应用IFX治疗后体温迅速恢复正常且关节炎症状显著缓解。
因此,对于伴关节炎的川崎病患儿,也可考虑应用IFX。
IFX应用于初始联合治疗或挽救治疗均有文献报道,尚无明确的最佳应用方案。
美国1个医疗中心对并发CAA的川崎病患儿常规采用IFX联合IVIG的初始强化治疗,而在日本、韩国IFX均用于挽救治疗。
本研究IFX用于二线、三线、四线及以上治疗分别占29%、29%、41%,发病至IFX应用中位时间为21d。
日本一项全国性IFX应用调查显示63.7%为三线治疗,24.4%为四线治疗,发病至IFX应用中位时间为9d。
韩国2015至2017年流行病学调查显示IFX主要用于三线和四线治疗。
因此,目前IFX仍以三线或四线治疗为主。
本研究IFX应用时间相对较晚,主要原因为前期IFX应用经验有限,另外较多患儿为外院转诊病例。
本组IFX不敏感患儿的挽救治疗主要为激素及环磷酰胺,极少数患儿接受环孢素、托珠单抗治疗。
文献报道其他IFX挽救治疗包括血浆置换、乌司他汀、甲氨蝶呤等,目前我国应用均较少,尚无研究关注川崎病患儿IFX不敏感的危险因素。
本研究未发现IFX不敏感与性别、IFX应用年龄、发病至IFX应用时间、IFX应用前冠状动脉Zmax以及是否合并体动脉瘤具有相关性。
考虑到样本量较小,仍需进一步大样本研究寻找IFX不敏感的相关因素。
较多研究显示IFX在川崎病患儿中的应用安全性较好,药物不良反应包括皮疹、病毒感染、输注反应、暂时性肝脏肿大等。
本研究亦显示IFX具有较好的安全性,最常见的不良反应与并发症为感染(16%),但绝大多数感染局限于呼吸道、胃肠道等,未引起严重并发症,且无法确定与IFX直接相关。
考虑到IFX的免疫抑制作用,IFX应用前需尽可能排除感染高危因素,尤其是已接受激素治疗的患儿。
本研究在IFX应用前常规排查潜在的结核感染、活动性肝炎、EB病毒感染等。
IFX应用的另一种可能的风险是减毒活疫苗相关感染,主要针对短期内有活疫苗接种史的患儿。
在日本,IFX的应用需与卡介苗接种间隔至少6个月,与其他减毒活疫苗接种间隔至少3个月。
然而,Lee等报道38例患儿在IFX应用前90d内接种减毒活疫苗,Furuta等报道6例患儿在IFX应用前14d至8个月接种卡介苗,无一例并发结核或其他严重感染。
本研究早期IFX应用亦仅限于6个月内未接种活疫苗的患儿,大大限制了IFX的应用。
2016年后本研究不再将短期内有活疫苗接种史作为IFX应用的排除条件。
本研究IFX应用对象中24例为1岁以内患儿,最小患儿仅2月龄,处于疫苗接种的高峰期。
1例3月龄患儿发生卡介苗不良反应,但本例患儿有长时间大剂量激素应用史,无法确定其与IFX的相关性。
余23例均未并发疫苗相关感染。
因此,IFX的安全性较好,无证据显示应用后会导致活疫苗感染,临床应用无需特别强调是否接种活疫苗。
IFX对CAA的作用目前研究报道并不一致。
作为二线挽救治疗时,1项回顾性研究及2项随机对照试验均显示IFX组与IVIG组在冠状动脉结局上差异无统计学意义,表现为病程6~8周冠状动脉Z值或CAA发生率差异无统计学意义。
作为初始治疗时,Jone等发现对于CAA患儿,IFX联合IVIG治疗组与单独IVIG治疗组相比,病程第2、6周的冠状动脉Z值差异均无统计学意义。
另一方面,如前所述,Tremoulet等、Nagatomo等、Dionne等发现IFX可以改善CAA。
这些研究均存在样本量小(IFX组11~98例)的局限性。
本研究中32例CAA持续进展患儿对IFX均敏感,即IFX可阻止急性期CAA的持续进展,提示在川崎病急性期IFX对冠状动脉有保护作用。
由于缺乏合适的对照组,目前难以评估IFX对CAA长期预后的作用。
综上所述,IFX在IVIG或激素等治疗无应答或CAA持续进展的川崎病患儿中有较好的疗效和安全性,未来需要更多研究证实其对阻止CAA进展及促进CAA恢复方面的长期作用。
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