临床药理学课程教案武汉大学基础医学院.docx
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临床药理学课程教案武汉大学基础医学院
武汉大学一级学科通开课
《临床药理学》
教案
武汉大学基础医学院
课程名称:
《临床药理学》
授课题目
第一讲临床药理学概论
授课教师
汪晖
学时
2学时
目的要求
介绍临床药理学的基本概念、国内外发展概况、研究内容。
了解临床药理学的职能以及新药的临床药理评价。
重点难点
重点:
临床药理学的研究内容
难点:
新药的临床药理评价
第一讲临床药理学绪论(OutlineofClinicalPharmacology)
临床药理学:
以药理学与临床医学为基础,以人体为对象,研究药物与机体(包括人体和病原体)相互作用规律的学科。
临床药理学与基础药理学的区别与联系:
基础药理学:
研究对象为动物,研究侧重在药理学的基本概念和原理、药效学、药动学基本概念、药物与机体相互作用的基本原理。
临床药理学:
研究对象为人,研究侧重以基础药理学和临床医学为基础,研究范围广,包括临床药效学、临床药动学、新药临床试验、临床疗效评价、不良反应监测及药物相互作用等。
第1节临床药理学发展概况
一、国外临床药理学发展
20世纪30年代提出临床药理学概念。
1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士。
1954年美国JohnHopkins大学建立第一个临床药理室。
1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立临床药理室,接纳各国学者进修。
1964年以前震惊世界的沙利度胺(thalidomide,反应停)事件,促使人们开始重视新药的毒理学研究。
1967年意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会,1971年美国也正式成立了临床药理学会。
国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展,特地建立了临床药理专业组。
1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议,1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届会议,以后大约3年召开一次。
二、我国临床药理学发展
1、建立了临床药理研究机构
1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所。
1984年卫生部相继建立临床药理培训中心。
1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地筹建了临床药理研究或教学组织机构。
2、建立学术机构、出版专著,开展学术交流活动
1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”,现已成为中国药理学会二级分会,即中国药理学会临床药理专业委员会。
出版著作《临床药理学》(徐叔云主编)、《临床药理学》(李家泰主编)等。
人民卫生出版社《临床药理学》现已第四版。
1985年国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。
自1979年以来先后多次举行了全国性临床药理学术研讨会。
3、建立药物临床研究基地
自1983年以来,卫生部先后三批在全国组建研究力量强、人员素质高、技术设备好的临床研究机构(临床药理基地)。
汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等相关学科专业人员,形成了一支跨学科的临床药理专业队伍。
国家食品药品监督管理局(StateFoodandDrugAdministration,SFDA)组建后,修订与补充了原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则,组建了新的药品审评专家库。
第2节临床药理学研究内容
一、临床药理学的研究内容
药效学(Pharmacodynamics)
药动学(Pharmacokinetics)
毒理学(Toxicology)
临床试验(Clinicaltrial)
药物相互作用研究(Druginteraction)
1.药效学
研究药物对人体(正常人与患者)的影响,明确其功能主治及作用机制。
通过药效学研究,确定人体的治疗剂量,观察给药剂量、途径、疗程与疗效的关系。
研究内容包括:
量效关系(计量和计数指标)、受体学说(修正的占领学说)、主要受体类型(配体或电压门控离子通道受体、G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体、细胞内受体、其他酶类受体。
2.药动学
研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢、排泄的规律性。
主要内容包括:
开放性房室系统(基于动力学特征—转运速率不同)、药物消除动力学(零级消除动力学、一级消除动力学、混合消除动力学、生物利用度(药物吸收进入血液循环的量和速度,有绝对生物利用度和相对生物利用度)及其研究意义(评价仿制药品的生物等效或不等效、评价药物的首关消除、观察食物对药物吸收的影响、观察一种药物对另一种药物吸收的影响、观察年龄和疾病对药物吸收的影响)
3.毒理学
研究药物可能发生的副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、过敏反应、特异性反应等。
记录受试者的客观症状及实验室检查,分析原因,提出可能防治措施。
临床毒理学:
特指中毒患者的治疗,与急症医学有关,着重阐明药物毒性与疾病的关系。
此外,尚需考虑新药临床试验和药物流行病学研究。
4.临床试验
评价新药的有效性和安全性,决定新药能否推广应用和投产的重要因素。
评价新药的有效性和安全性,决定新药能否推广应用和投产的重要因素。
分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
5.药物相互作用
两种或两种以上药物合用或先后序贯使用时,所引起的药物效应或安全性的变化。
一般所谓的药物相互作用,是指两药在人体内相遇所产生的不良反应,包括药剂学、药效学、药动学相互作用。
例如:
庆大霉素与羧苄西林、酚妥拉明与肾上腺素、钙盐与四环素。
第3节临床药理学的职能
一、临床药理学的职能
临床药理学的职能包括新药的临床研究与评价、市场药物的再评价、药物不良反应监测、承担临床药理教学与培训工作以及开展临床药理服务。
1、新药的临床研究与评价
1.1历史发展:
20世纪80年代以来,西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice,GCP)。
1991年以来,美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题,每隔2年举行一次国际协调会议(InternationalConferenceofHarmonization,ICH)。
1993年WHO公布GCP。
我国1992年开始起草GCP,经7次修订,1998年3月由卫生部批准颁布试行。
1999年SFDA组织专家进行修定,同年5月1日发布实施。
新药临床研究与评价是临床药理学研究的重点:
《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。
1.2基本要求:
安全、有效及各项数据的可靠性,并应正确地应用合适的统计方法。
新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则。
必须符合中国GCP的要求,必须获SFDA批准,由研制单位在已确定的药物临床研究基地中,选择临床研究负责单位和承担单位。
2、上市药物的再评价
评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用,是否符合“安全、有效、经济”的合理用药原则;药物再评价结果也是遴选国家基本药物、非处方药物(OTC)等的重要依据。
再评价工作分类:
1)临床研究:
根据上市药物已存在的问题,设计临床研究方案,进行对比研究(前瞻性);2)流行病学调查:
进行流行病学调查研究,对再评价品种的安全性、有效性进行评价(回顾性)。
3、药物不良反应监测
要合理、安全、有效地用药,首先必须对药物可能发生的不良反应谱(adversedrugreactions,ADRs)有明确的认识。
由于新药临床前各种因素的制约,对其ADRs谱的认识非常局限,必须通过药物的上市后监察,完成对一个新药的全面评价。
药物不良反应监测历史发展:
A20世纪60年代西方国家发生“反应停事件”,之后澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。
B国际药物监察合作中心(WHO)在全球形成药物不良反应监察的国际网络,该中心不仅收集各成员国的ADRs报告,还定期通报药物安全信息。
C我国自1989年成立卫生部“药品不良反应监察中心”,试点进行药物不良反应监察,1997年10月正式加入国际药物监察合作中心,承担起药物安全性监察的国际义务。
4、承担临床药理教学与培训工作
A建立完善的临床药理学专业人才学士、硕士、博士、博士后培养体系。
B在医学生临床教学阶段,接受正规的临床药理学系统教育,掌握临床药理学的理论与研究方法。
C加强现有医生的临床药理学培训。
5、开展临床药理服务
承担新药的临床药理研究任务
开展治疗药物监测
协助研究人员制订药物治疗的临床研究计划
临床药理会诊,指导合理用药
第4节新药的临床药理评价
一、新药与临床研究
新药是指未曾在我国境内上市销售的药品,包括化学药品、中药与天然药物、生物制品。
已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂,亦按新药管理。
新药研制与申报流程分为临床前研究(包括药学、药效学、毒理学和药代动力学等)和临床研究(包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期临床试验)。
二、新药临床试验
临床药理研究是新药研究的关键阶段,其研究意义在于:
只有通过临床药理研究,才能确定新药是否安全有效;发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应;药政管理部门批准新药的最终依据。
我国新药临床试验分四期:
Ⅰ期临床试验:
在健康志愿者中,研究人体对药物的耐受程度,并通过药代动力学研究,了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律,为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。
此外,还包括生物等效性试验。
Ⅱ期临床试验:
为随机盲法对照临床试验(100对以上,单中心),由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。
其目的是确定药物的疗效适应证,了解药物的毒副反应,对该药的有效性、安全性作出初步评价,推荐临床用药剂量。
设计原则有对照、随机、重复原则。
Ⅲ期临床试验:
在Ⅱ期临床试验基础上的扩大试验(病例数、试验基地等)。
为扩大的多中心临床试验(300对以上)。
目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。
多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择,一般不少于3个。
每个中心的病例数据不得少于20例。
对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似,但一般不要求双盲法。
Ⅳ期临床试验:
也称上市后监察(postmarketingsurveillance)。
在广泛使用条件下,考察药物疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。
目的在于进一步考查新药的安全性、有效性,即在新药上市后临床广泛使用的最初阶段,对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验,以期对新药的临床应用价值做出进一步评价,进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况,指导临床合理用药。
Ⅳ期临床试验的内容应包括:
1)扩大临床试验:
特殊对象临床试验:
针对特殊人群(小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者)的不同情况,设计临床试验方案。
2)补充临床试验:
重点是适应证的有效性观察或不良反应考察。
第5节临床试验方法学
一、临床试验中试验结果的影响因素
影响临床试验结果的因素有:
A疾病本身的变异性
B同时患有其他疾病或应用其他药物
C病人和研究者的偏因(主观性)。
因此,要求临床药理学试验必须遵循Fisher基本原则,即对照、随机、重复原则。
1、对照原则
没有比较就没有鉴别,疾病存在自愈倾向,如感冒、哮喘等。
因此设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值,且对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。
常用方法有随机平行对照试验、交叉对照试验和序贯对照试验。
1.1随机、平行对照试验
将受试对象随机、均衡地分为二组或多组,分别用药进行比较。
其优点:
方法简单易行;基本可排除与药物作用无关因素的干扰;可用于多种药物疗效的比较;病例来源较为方便。
其缺点:
条件均一性差;所需病例较多;试验规模大、耗时久、花费大。
1.2交叉对照试验
同一患者进行自身对照试验,或不同患者中进行组间交叉对照试验。
其优点:
易于实施;可保持试验条件的均一。
缺点:
须受试药显效迅速;用药时间较长,病例中途脱落的可能性增加;患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)。
1.3序贯对照试验
将受试者先配对后随机分配到两个处理组,每得到一对试验结果就进行一次统计分析,直至以一定的显著性水平得出结论,即可结束试验。
其优点:
例数最少、耗时最短的情况下,得到确切结论并中止试验;可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物,并中止试验。
其缺点:
双盲试验时保密性差;两药疗效差别须较大。
2、随机原则
其目的是将患者均匀地分配到各组,而不受试验者主观意志或客观条件的影响。
要注意:
随机并非随意,但有时绝对随机并非能满足设计需要。
常用方法有单纯随机抽样、均衡随机、均衡顺序随机。
2.1单纯随机抽样
最简便的单纯随机法是掷币法或投骰子法。
随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。
其使用方法是预先规定各组数码,将病人按出现的数码顺序分配到各组。
2.2均衡随机
均衡随机又称分层随机。
其原则是先将易控且影响大的因素(如病情、病程、年龄、性别等)人为地使各组达到均衡一致(即分组),再对那些难控且影响小的因素(如体重、体质、职业等)随机处理。
2.3均衡顺序随机
其主要特点是可使主要因素得到均衡处理,次要因素随机处理,增加了可比性,减少了主观性。
具体方法如下:
先将可能影响试验的一些主要因素进行均衡处理,其他次要因素仅作记录,不作为分组依据,然后,依照病人就诊(入院)顺序,依次按均衡的层次交替进行分组。
3、盲法原则
盲法试验分为双盲和单盲,临床试验中优先选择双盲法。
双盲法是对病人保密和医生均保密,以排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响。
单盲法是仅对病人保密而不对医生保密。
4、安慰剂
安慰剂指没有药理活性的物质制成与试验药外观、气味相同的制剂。
常作为临床对照试验中阴性对照。
4.1其主要作用是:
1)排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰;2)排除治疗过程中疾病自身化因素;3)作为阴性对照用于随机对照试验,使新药在盲法条件下得到确切评价;4)在有阳性对照时,安慰剂作为阴性对照,以监控测试方法的灵敏度。
4.2安慰剂用于:
1)作用较弱、慢性疾病的阴性对照药;2)轻度精神忧郁症,需配合暗示;3)有安慰剂效应的慢性疼痛,间歇治疗期用药;4)已证实不需用药如坚持要求用药者可给予。
4.3注意事项:
1)不得用于危、重、急性病人;2)以安慰剂为对照组时,受试者应得到可靠的监护;3)必须由经验丰富、接受过临床药理学培训的临床医生和临床药理工作者指导试验。
第6节临床试验的道德要求
一、《纽伦堡法典》
《纽伦堡法典》1946年在国际上公布关于人体试验的第一份正式文件,奠定了人体试验道德原则的基础。
第二次世界大战时,德国纳粹分子借用科学实验和优生之名,用人体实验杀死了600万犹太人、战俘及其他无辜者。
主持实验的除纳粹党官员外,还有许多医学教授和高级专家。
德国战败后,这些为首分子被作为战犯交纽伦堡国际军事法庭审判,其中有23名医学方面的战犯。
纽伦堡法庭还制定了人体实验的基本原则,作为国际上进行人体实验的行为规范,即《纽伦堡法典》。
《纽伦堡法典》提出:
1)受试者知情同意;2)科研在科学的设计和动物实验基础上,实验结果预测将对社会有利;3)实验应由有资格的科研人员进行,避免对受试者造成不必要的生理和精神上的伤害。
《纽伦堡法典》成为以后所有关于人体实验伦理学文件的蓝本。
其精神首先被反映在1948年的联合国《世界人权宣言》中,被联合国最开始的51个国家所接受。
二、《赫尔辛基宣言》
因为《纽伦堡法典》很少涉及具体操作问题。
为把法典的精神和原则运用到实践中,1947年世界医学大会在成立之后的第二年就开始着手起草医学研究的伦理原则,终于在1964年第18届世界医学大会上得以通过,即《赫尔辛基宣言》。
《赫尔辛基宣言》1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过,指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范。
其核心内容:
1)所预期获得的学术价值和社会利益,均不可置于受试者权益和健康维护之上;2)确保试验资料的科学性和可靠性,必须对受试者的个人权益给予充分保障。
《赫尔辛基宣言》中确定了人体医学研究的基本原则:
1)受试者需要在清醒下同意并签署知情同意书,接受测试者需要对实验有概括性了解。
2)实验目的是为将来寻求方法,测试前须先有实验室或动物试验做基础。
若实验对人体身心受损,需立即停止实验。
3)要先拟好测试失败的补偿措施。
4)在合法机关的监督下,由具备资格者进行实验。
广义概念
按历史顺序介绍重要事件
图示
按照历史顺序进行介绍
表格汇总药物毒性严重事件
各类药物、药品注册分类
新药研制与申报流程
课后思考和练习:
1、阐明临床药理学的主要研究内容。
2、讨论药效学评价的主要参数。
课堂小结:
1、本章主要激发学生对临床药理学的兴趣;
2、强调临床药理学在指导临床用药的重要性;
3、了解临床药理是新药研究的关键阶段。
课程名称:
《临床药理学》
授课题目
第二讲临床药动学与妊娠期合理用药
授课教师
汪晖
学时
2学时
目的要求
介绍临床药动学的研究内容和影响因素,妊娠期和哺乳期的药动学的特点以及用药原则
重点难点
重点:
理解掌握妊娠期和哺乳期的合理用药
难点:
药物的吸收分布和代谢过程
临床药动学与妊娠期合理用药
主要内容:
临床药动学
妊娠期和哺乳期合理用药
第一讲临床药动学
药物代谢动力学(药动学,pharmacokinetics)
1、研究内容
1.1研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程,定性描述药物在体内的变化过程(absorption,distribution,metabolism,elimination,ADME)。
1.2研究体内药物浓度随时间变化的规律,主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程(Time-effectrelationship)。
2、药物通过细胞膜的方式:
主动转运、被动转运
2.1简单扩散(simplediffusion):
脂溶性药物扩散,依赖膜两测药物浓度差,借助其脂溶性从高浓向低浓转运,为被动转运,不耗能。
绝大部分药物按此方式转运。
A离子障(ion-trapping)现象
B绝大多数药物弱酸性或弱碱性药物。
C非解离型(分子状态)的药物脂溶性高,易通过细胞膜脂质层;解离型(离子状态)的药物极性高,不易通过细胞膜,被限制在膜的一侧
临床意义:
1、影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。
2、如用于药物中毒的解救,服用碳酸氢钠,可碱化血液和尿液,促进弱酸性镇静催眠药物苯巴比妥排泄;服用氯化铵,可酸化血液和尿液,促进弱碱性抗高血压药物美卡拉明排泄。
2.2滤过(filtration)
水溶性药物依赖膜两侧浓度差,借助流体静压或渗透压从高浓向低浓转运,为被动转运,不耗能。
大多数上皮细胞容许药物分子量小于100~150Da通过;大多数毛细血管上皮细胞容许药物分子量小于20000~30000Da通过;脑内的大部分毛细血管壁则无空隙。
2.3载体转运(carrier-mediatedtransport)
水溶性需要特殊跨膜蛋白,有选择性、饱和性和竞争性,易化扩散(facilitateddiffusion):
不能逆电化学差转运,不需要能量,为被动转运;主动转运(activetransport):
ATP供能或逆电化学差转运,需耗能;P-糖蛋白是一重要的主动转运载体
3、影响药物通透细胞膜的因素
Fick定律:
通透量=(C1-C2)×面积×通透系数÷厚度
药物的解离度药物分子通透系数(脂溶度);细胞膜膜表面积大小;膜两侧药物浓度差;膜厚度;体液的pH值;血流量
3.1吸收(absorption)药物自用药部位转运进入血液循环的过程
3.1.1胃肠道给药
吸收方式及部位:
口服给药(peros)小肠粘膜;舌下给药(sublingual)颊粘膜;直肠给药(perrectum)直肠粘膜
首关消除First-passelimination肝脏代谢、小肠代谢、肺脏代谢、胆汁排泄
3.1.2呼吸道给药:
鼻咽部喷雾剂、小支气管沉积10m微粒、肺泡吸收5m微粒
3.1.3局部给药:
产生局部作用,部分全身作用,脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治疗效果
3.1.4注射给药:
静脉注射(intravenousinjection,iv)、静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)、肌内注射(intramuscularinjection,im)、皮下注射(subcutaneousinjection,sc)
3.2分布(distribution)
药物从血循环到达机体各部位和组织的过程。
3.2.1影响因素:
血浆蛋白结合率、血流速度与器官大小、与组织蛋白结合、体液pH与药物解离度、屏障组织
3.2.1.1血浆蛋白结合率
A取决于药物游离浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。
B弱酸性药物与白蛋白结合,弱碱性药物与白蛋白、脂蛋白、1-酸性糖蛋白结合。
C结合型药物无活性,不能跨膜转运。
D高蛋白结合率=低表观分布容积/低排泄功能
E药物与血浆蛋白结合的特异性低,易发生竞争性置换的药物相互作用,如华法林和保泰松。
3.2.1.2器官血流速度与器官大小:
吸收的药物通过血循环迅速向全身组织输送,首先向血流速度大的器官分布。
如硫喷妥钠存在再分布(redistribution)。
3.2.1.3与组织蛋白结合:
药物与某些组织细胞成分具有特殊亲和力,使这些组织中药物浓度高于血浆游离药物浓度,使药物的分布具有一定的选择性。
如:
碘、钙、氯喹、庆大霉素。
3.2.1.4体液pH与药物解离度:
弱酸性药物:
胞外>胞内;弱碱性药物:
胞内>胞外;
3.2.1.5屏障组织:
血脑屏障(blood-brainbarrier)、胎盘屏障(placentalbarrier)、血眼屏障(blood-eyebarrier)
3.3代谢(metabolism)或生物转化(biotransformation)
3.3.1药物在体内所发生的化学结构改变。
Ⅰ相反应:
氧化、还原和水解反应。
代谢失活,增加极性。
少数代谢活化,毒性增加。
Ⅱ相反应:
结合反应,与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合,极性进一步增加。
3.3.2药物代谢反应和参与代谢酶
3.3.2.1代谢酶:
主要酶系:
细胞色素P450酶系统(cytochromeP450enzymaticsystem,CYP)为亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族,主要存在于微粒体和线粒体中;据氨基酸序列同一性分为17个家族和许多亚家族,受多因素影响,药物个体差异大,肝药酶诱导/抑制剂和药物代谢的诱导/抑制作用。
3.3.2.2药物的代谢活化作用
3.4排泄(excretion):
药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。
3.4.1肾脏排泄:
肾小球滤过:
受血浆蛋白影响;肾(近曲)小管分泌:
非特异性转运主动转运;肾(远曲)小管重吸收:
被动扩散尿液pH;由肾小管主动分泌排泄的常用药物:
酸性药物离子(阴离子):
磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。
碱性药物离子(阳离子):
阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。
3.4.2消化道排泄:
自血浆被动扩散(尤血浓高)、P-糖蛋白外排作用、肝肠循环(hepatoentera
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- 临床 药理学 课程 教案 武汉大学 基础 医学院