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科技进步奖公示内容

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项目名称：

提高胰腺癌长期生存率的关键技术的建立和临床应用研究

提名单位：

上海市

提名等级：

二等奖

项目简介：

属于医学领域的外科学。

围绕提高胰腺癌临床诊治水平建立了一系列安全有效易于推广的新技术。

同时较深入的开展了应用基础研究，取得以下重要创新性成果：

一、胰腺癌综合治疗关键技术的建立

1.胰管对粘膜全层紧贴式胰肠吻合：

系将肠道与胰管间吻合改为与胰腺全层吻合。

其优点：

①胰腺残面与空肠最大限度紧贴；②减少胰腺残面损伤和针眼瘘。

随访结果，胰瘘发生率从16%降至2.3%；总体并发症率由48%降至19.5%。

2.扩大清扫范围，提高R0根治率：

课题组发现第8、14组淋巴结转移率分别为4%及19%，首次提出淋巴结清扫应包括8p、14c/d，至此淋巴结清扫数量从17.34枚增加到27.62枚，淋巴结阳性率（LNR）从0.06提高到0.09。

3.术中联合血管切除/重建技术提高胰腺癌切除率。

4.首次提出“胰腺局部可切除、肝脏转移灶小于三个且单个直径≤3cm，同时无全身远处转移”的选择性联合切除标准。

二、实现胰腺癌的微创治疗

1.首次论证了机器人胰腺恶性肿瘤手术的安全性与有效性：

①提出“隧道先行，自下而上，两翼外展，由近至远”的手术入路。

②机器人组术后恢复时间显著短于开腹组；两组术后并发症发生率及围手术期死亡率分别为35.0%vs40.0%与1.7%vs2.5%，无显著性差异。

③肿瘤的根治性：

机器人组与开腹组的R0切除率及淋巴结清扫程度均无显著性差异。

两组患者中位及无病生存期无显著性差异（25.0vs.24.0月,P=0.691;23.0vs.21.0月,P=0.673）。

2.首次实施国际上至今最大样本的“机器人辅助保留十二指肠胰头切除术”。

三、基础研究：

1.分子标记物：

首次报道胰腺实性假乳头状瘤蛋白标识物；2.分子机制：

首次阐明胰腺混合型癌（腺鳞癌）的基因突变特性；首次发现KRAS突变通过NF-kB/YY1/miR-489信号轴促进胰腺癌转移的分子机制；首次发现胰腺癌基底微绒毛能量运输结构；3.治疗靶点：

首次在胰腺癌中发现HEATR1低表达激活AKT通路诱导化疗耐药；首次发现蜂毒素通过胆固醇通路基因CLU抑制胰腺癌并改善其对吉西他滨敏感性。

迄今，课题组已累计4189例资料完整的胰腺癌切除患者，术后生存5年或5年以上者共1152例，根治术后5年生存率为27.5%。

发表论文276篇，其中SCI收录138篇，总IF480.481分，他引2390次。

应邀国际学术会议做专题报告37次，国际临床机器人外科协会主席Giulionatti评价该项目开展的“机器人辅助保留十二指肠胰头切除术”具有原创性。

研究成果广泛应用于全国16个省市、自治区33家医疗机构并取得良好临床治疗效果。

研究结果已纳入中华医学会制定的《胰腺癌诊治指南》（2014版）及中国抗癌协会制定的《胰腺癌综合诊治指南》（2018版）。

客观评价：

国际及国内同行评价

课题组在胰腺癌多学科综合诊治方案的基础研究及临床应用等多方面做出突出贡献，取得重要进展，为此得到国内外同行充分肯定，同时国际学术界和著名教授给予高度评价和赞誉：

1.国际临床机器人外科协会（CRSA）主席Giulionatti在多次学术会议中对本课题研究成果和主要成员给予高度评价，并称：

沈柏用教授领衔的课题组在机器人胰腺外科治疗的研究与应用等方面做了大量富有成效的工作，并取得重要进展，为提高我国机器人胰腺外科治疗的整体水平做出了突出贡献。

（见附件）

2.本课题组首次在国内外报道成功实施机器人辅助Beger手术及其技术要点，日本肝胆胰腺外科学会（JSHBPS，JapaneseSocietyofHepato-Biliary-PancreaticSurgery）的主刊JHepatobiliaryPancreatSci（2013;20:

583-589）引用本研究结果，称：

其开展的机器人辅助保留十二指肠的胰头切除术是具有原创性的。

（见附件）。

3.MDAnderson肿瘤基因组医学中心的Roszik教授在JournalofPathology（2017,243（3）:

271）期刊评论中指出：

课题组首次对胰腺腺鳞癌的基因组进行了全面和详细的研究，对理解“胰腺癌混合型”的发生及基因组进化特征做出了贡献。

（见附件）

4.美国北卡罗来纳大学的AndrewCDudley教授在JournalofPathology上专门发表了一篇评论，称该课题组胰腺癌基底微绒毛能量运输结构相关研究是肿瘤研究里全新的发现，在胰腺癌中具有诊断作用，并有望据此研发新的治疗策略。

（见附件）

项目查新评价

经中国科学院上海科技查新咨询中心检索，本项目已累计完成4000余例胰腺癌外科综合治疗，根治术后5年生存率27.5%，整体疗效居国内领先、国际先进水平之列。

国内外首次完成机器人辅助胰腺癌根治术的前瞻性对比研究，并保持全球最大样本量的手术病例，获得国际充分肯定和高度评价；国内外首次建立机器人辅助保留十二指肠胰头切除术并完成至今全球最大样本量的手术病例，治疗效果居全球领先水平；国际上首次阐明胰腺混合型癌（腺鳞癌）的基因突变特性；首次报道APOA1、APOL1、APOE、和ITIH3四种分子联合CA199诊断特异性和敏感性更佳；首次报道转录抑制因子Snail与Ring1A/B结合影响胰腺癌细胞迁移；首次发现KRAS突变通过NF-kB/YY1/miR-489信号轴促进胰腺癌转移的分子机制；首次发现胰腺癌微血管能量运输结构，突破性的解释了胰腺癌乏血供却能摄入大量糖分；首次在胰腺癌中发现蜂毒素（melittin）的治疗靶标及疗效。

在上述列举数据库和时限范围内，未见有与该项目研究综合诊治内容相对应的文献和专利。

项目的研究成果具有有新颖性。

经分析，该项目综合技术处于国内领先，并达到国际先进水平。

（见附件）

当前国内外同类研究、同类技术的综合比较

本项目通过对胰腺癌的生物学特性、浸润转移规律、预后因素预测等系列性研究，提出了根据不同病期病变，采取不同治疗方案的综合治疗方针，并积极开发和应用了机器人手术、术中放疗等多项新技术和新方法，以一定程度提高了胰腺癌患者的长期生存率，改善了生活质量。

1.基于以上系列研究，胰腺癌总体5年生存率达11.5%，根治术后5年生存率达27.5%，总体水平与国内外公认优秀医疗中心的数字十分接近，达到了国际先进水平（见表4）。

表4 国内外主要胰腺癌治疗中心的成绩比较

单位

报道时间

病例数（n）

并发症率（%）

围手术期死亡率（%）

根治5y-SR

总5y-SR

美国MemorialSloan-KetteringCancerCenter[1]

2012

1147

/

1.3%

16%

8%

美国JohnsHopkins[2]

2006

405

41%

1%

18%

/

国内单位[3]

2013

2061

20.6%

1.5%

10.9%

/

美国MayoClinic[4]

2017

251

28.28%

4.78%

/

19.12%

瑞金医院

2018

4189

40.5%

1.4%

19.5%

13.8%

1.AnnSurgOncol2012,19:

169-175.

2.AnnSurg2006,244:

10-15.

3.中华胰腺病杂志,2013,13

（1）:

1-4.

4.SurgicalEndoscopy&OtherInterventionalTechniques,2016,31（5）:

1-9.

2.本课题组2010年报道，对206例侵犯腹腔干的胰体尾癌患者，行联合血管切除扩大根治术，其术后中位生存期显著优于未手术的患者（14月VS5月,P=0.013）。

此后，本课题组应用该技术对203例胰腺癌患者行扩大根治术，包括胰头癌扩大根治术121例，胰体尾癌扩大根治术73例，全胰切除联合门静脉切除重建9例，总体切除率为65.5%，R0切除率为82.8%，围术期死亡率为3.9%，中位生存期为19.8个月，三、五年生存率分别为7.8%、2.1%，优于同期相关国外报道（见表5）。

表5 国内外主要胰腺癌治疗中心血管重建术后病例资料比较

单位

报道时间

病例数（n）

围手术期死亡率（%）

中位生存时间（月）

5y-SR

美国UniversityofCalifornia[1]

2015

60

5%

18.9

/

日本KansaiMedicalUniversity[2]

2018

72

4.2%

17.5

瑞金医院

2010

206

/

14

/

瑞金医院

2016

203

3.9%

19.8

2.1%

1.JVascSurg.2015Feb;61

（2）:

475-480.

2.Pancreatology.2018Jan;18

（1）:

106-113

应用情况：

国内外学术交流

应邀美国、法国、日本、香港等多个国家做专题学术报告37次。

承担国际学术交流大会执行主席19次。

2010年、2011年连续2年荣获国际机器人外科大会论文一等奖。

（见附件）

主办技术培训

2010年获得国际临床机器人外科协会（CRSA）唯一授权中国达芬奇大师学习班资格，进行了实时手术演示及解说培训。

2012年获国际临床机器人外科协会（CRSA）授权为全球网络大学ClinicalVirtualUniversity（CVU）的授课单位，为各国在线培训专业临床医师。

2010年至今共举办16次国家级继续医学教育学习班（“胰腺癌诊治新进展”及“上海消化病新技术新治疗高峰论坛暨消化病诊治规范、指南全国学习班”），已为我国培训千余名胰腺外科医师。

该课题组所在中心为大陆地区首家由IntuitiveSurgical授权的“机器人胰腺手术高级培训中心”及“达芬奇手术机器人中国胰腺外科临床手术教学示范中心”。

该课题组第一完成人沈柏用是国际临床机器人外科协会（CRSA）主席，已成功举办2018年第四届亚洲机器人及腔镜大会，并获得2020年第十一届世界机器人外科大会的举办权。

制定技术规范

参与制定了中华医学会外科学分会胰腺外科学组《胰腺癌诊治指南》（2014版）。

（见附件）

参与制定了中国抗癌协会胰腺癌专业委员会《胰腺癌综合诊治指南》（2018版）。

（见附件）

临床推广应用

本研究成果已广泛应用于全国16个省、市、自治区33家医疗机构，并取得良好临床治疗效果。

应用本项研究成果的复旦大学附属中山医院“规范手术切除范围和强化围手术期处理，使胰腺癌切除手术死亡率及胰瘘发生率明显降低”。

（见附件）

主要知识产权和标准规范目录：

主要知识产权：

无

标准规范目录：

1.中华医学会外科学分会胰腺外科学组《胰腺癌诊治指南》（2014版）。

2.中国抗癌协会胰腺癌专业委员会《胰腺癌综合诊治指南》（2018版）。

主要完成人情况：

1、姓名：

沈柏用

行政职务：

副院长

技术职称：

主任医师

工作单位：

上海交通大学医学院附属瑞金医院

对本项目的贡献：

1.课题的总体设计、流程和策略设计、组织实施、研究结果的总结等；2.领导胰腺癌研究小组进行外科综合治疗流程和策略设计；3.机器人胰腺手术技术规范与临床应用的主要负责人之一；4.通过学术会议、发表论文和具体现场指导，将研究成果向国内多家单位进行推广；5.参与创新点：

胰腺癌综合治疗关键技术的建立之1-4，实现胰腺癌的微创治疗之1-2，胰腺癌诊疗相关基础研究与应用之胰腺癌早期诊断分子标记物发掘之1，胰腺肿瘤发生发展的新分子机制之1、2、4及胰腺肿瘤的新治疗靶点之2；6.代表性论