方法学验证方案.docx
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方法学验证方案
含量测定
方法学确认方案
日期:
2016年1月
验证方案审査与批准
您下面的签字表明您已审阅此份验证方案并同意实施。
姓名
职务
签名
日期
起草人
姓名
职务
签名
日期
审核人
审核人
姓名
职务
签名
日期
批准人
1目的4
2范围4
本方案适用于杠杠*药业股份有限公司齐墩果酸片含量测定方法的确认。
4
3验证机构与职责4
4定义5
5参考文件5
6风险因素分析5
7验证准备6
8检测方法的描述6
8.1药品与试剂的准备6
9验证实施8
11确认结果评定与结论14
12附录目录14
1目的
对苦参膜中的含量测定检测方法进行确认,确保方法的可行性,以便为有效控制苦参膜的含量提供依据。
2范围
本方案适用于林*林药业股份有限公司齐墩果酸片含量测定方法的确认。
3验证机构与职责
3.1验证小组成员
姓名
所在部门
在验证中担任职务
签名
日期
组氏
组员
组员
3.2职责
3.2.1验证小组组长职责
3.2.1.1保证确认方案及各种检查表的起草。
3.2.1.2保证在执行前完成对确认方案及各种检查表的审核和批准。
3.2.1.3负责对确认小组成员进行本方案的培训。
3.2.1.4保证完全按照确认方案实施。
3.2.1.5确保能及时发现偏差,并按照已经达成一致的偏差处理方法对其进行记录、纠正、调查和最终确认。
3.2.1.6确保确认报告的生成、审核和批准。
3.2.2QA职责
3.2.2.1执行前完成对确认方案及各种检查表的审核。
3.2.2.2负责确认过程的监控和检查,保证确认方案的实施,参与确认结果评价。
3.2.2.3参与确认偏差的调查、处理、和评估。
3.2.2.4确认过程中,如有变更,保证按《变更处理程序》执行。
3.2.3其它成员职责
3.2.3.1执行前确认确认方案已批准,并经过培训。
3.2.3.2按确认方案实施确认,收集、整理确认数据,完成确认记录和报告。
3.2.3.3参与确认偏差的调查和处理,确认通过偏差修订和解决方案。
3.2.3.4确认确认过程中的变更在实施前已经批准。
4定义
4.1线性:
指在设计的范围内,测试结果打试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。
4.2准确度:
指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率(紀表zj\o
4.3重复性:
再规定范围内,取同一浓度的供试品,用6个测定结果进行评价。
4.4中间精密度:
在同一个实验室,不同时间山不同分析人员或用不同设备测定结果之间的精密度,称为中间精密度。
5参考文件
5.1药品生产质量管理规范(2010年修订版)
5.2药品生产验证指南
5.3中国药典(2015年版)二部
5.4《国家药品监督管理局国家药品标准》
5.5公司相关文件:
5.5.1苦参膜质量标准及检验规程()
5.5.2验证管理()
5.5.3变更控制操作规程()
5.5.4偏差处理操作程序()
5.5.5纠正措施与预防措施操作规程()
5.5.62016年度验证总计划
6风险因素分析
风险评佔将采用失效模式及影响(FMEA)的工具来评佔和衡量方法参数失效后对产品分析结果的影响。
评佔过程将参照公司质量风险管理的要求,风险等级为低、中、高级别的必须给出合理的建议措施,之后再次对建议的风险控制措施进行评估以确保风险的降低,分析、评估结果见附录1《风险评佔表》。
7验证准备
7.1确保所有方法SOP是最新版本且经过批准,将检查结果记录在附录2《文件检查》内。
7.2确认参与验证的人员都经过此方案和相关SOP的培训,和识别所有签字和草签本方案任何数据表的人员。
将检查结果记录在附录3《培训检查和签名确认》内。
7.3确认验证过程中用到设备、计量仪器都是经过校验,并在有效期内,将检查结果记录在附录4《确认用仪器/仪表校准检查》内。
8检测方法的描述
&1药品与试剂的准备
水**对照品(中国药品生物制品检定院提供),***(为*材**药业股份有限公司生产);硅磚酸试液、碘化汞钾试液、苦味酸、氯仿、中醇、浓氨、稀碘化钳钾试液、盐酸液
(0.2mol/L)、氢氧化钠液(lmol/L)、氢氧化钠滴定液(0.lmol/L).硫酸滴定液(0.05mol/L)、屮基红示液、磷酸、乙睛、无水乙醇。
8.2仪器分析条件
电子天平(FA2014)、超声池(KQ-300DE)、电热恒温水浴锅(DK-98-1)、高效液相
(LC-10ATVP)
8.3检测方法
显色鉴别、色谱鉴别、酸碱滴定法、高效液相色谱法
&4检测操作
8.4.1鉴别
8.4.1.1显色鉴别:
样品连续三批,A、B两位组员各取样品1号、样品2号约0.15g,分置三支试管中,加水2ml使溶解,分别加硅磚酸试液、碘化汞钾试液及苦味酸试液1〜2滴,分别生成白色、淡黃色及黄色沉淀。
8.4.1.2薄层鉴别:
样品连续三批,A、B两位组员分别取本品0.lg,加甲醇10ml使溶解,超声提取15分钟,静置,取上清液作为供试品溶液;另取苦参碱及氧化苦参碱对照品适量,加屮醇制成每lml中各含5mg的溶液作为对照品溶液,照薄层色谱法(附录VIB)试验,取上述三种溶液各2〜3M1,分别点于同一以0.5%竣甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-屮醇-浓氨试液(5:
0.6:
0.3)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以稀碘化祕钾试液。
供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的两个斑点。
&4.2.3酸碱滴定法:
连续三批样品,两位组员分别取样品1、样品2,各10片・,剪碎,取一片重两份,各精密称定,加氯仿25ml回流3次,每次1小时,合并提取液,置水浴上挥干,残渣用0.2mol/L盐酸液5ml使溶解,滤过,滤液置入分液漏斗中,用水10ml分次洗涤容器,洗液并入分液漏斗中,加氯化钠约6g与lmol/L氢氧化钠液5ml,摇匀,用三氯甲烷振摇提取5次(25、20、10、10、10ml),每次三氯屮烷提取液均用同一饱和氯化钠液5ml振摇洗涤,再依次分别通过同一装有无水硫酸钠由的脱脂棉层滤过。
合并三氯屮烷液,精密加硫酸滴定液(0.05mol/L)10ml及新沸过的冷水20ml,振摇提取后,分取酸层,氯仿层再用新沸过的冷水洗涤3次,每次10ml,合并酸液与洗涤液,置水浴上加热,除去残留的三氯屮烷,放冷至室温,加屮基红指示液2滴,用氢氧化钠滴定液(0.lmol/L)滴定。
每lml的硫酸液(0.05mol/L)相当于26.44mg的C1SH2.,N2O3.
本品每片含总生物碱以****80.0%〜110.0%。
相对偏差(dr%)不得超过0.6%
计算公式:
Cl:
硫酸滴定液的实际浓度(mol/L);
C2:
硫酸滴定液的理论浓度(mol/L);
C3:
氢氧化钠滴定液的实际浓度(mol/L);
C4:
氢氧化钠滴定液的理论浓度(mol/L);
VI:
加入硫酸滴定液的体积(ml);
V2:
消耗氢氧化钠滴定液的体积(ml);
T:
标示量(26.44mg):
m:
该批20片苦参膜的平均重量(g);
M:
使用苦参膜的量(g)。
8.4.2.4高效液相色谱法
8.4.2.4.1色谱条件与系统适用性试验:
用氨基键合硅胶为填充剂:
以乙月青-无水乙醇-3%磷
酸溶液(85:
7.5:
7.5)为流动相;柱温30°C,检测波长为220nm,流速1.0ml/min,理论塔板数按氧化苦参碱峰计算,应不低于5000o
6.2.2对照品洛液的制备:
取******对照品适量,精密称定,置同一量瓶中,加乙月青-无水乙醇(85:
15)制成每1ml含苦参碱0.32mg和氧化苦参碱35Pg的溶液,摇匀,即得。
8.4.2.2供试品溶液的制备:
取已剪碎的样品约0.6g,精密称定,置具塞锥形瓶中,加浓
氨水0.5ml,精密加入三氯甲烷25ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,加三氯甲烷补足损失重量,滤过,精密吸取续滤液5皿,水浴上挥干,用乙月青-无水乙醇(85:
15)定溶至25ml量瓶中,摇匀,用0.45um滤膜滤过,即得。
6.2.4测定法:
分别精密吸取对照品溶液5u1与供试品溶液5〜10u1,注入高效液相色谱仪,测定,即得。
本品每片含******不得少于22.0mgo相对标准偏差不得过2%o计算公式:
—Ai+Az
①人=
A:
对照品进两针的平均峰面积;
人:
对照品第一针峰面积;
出:
对照品第二针峰面积。
9验证实施
9.1线性实验
LI的:
在设计的范围内,测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度应符合规定。
9.1.1滴定法
9.1.1.1实验过程
同一人同时取同一批样品,各10片,剪碎,取一片重样品1、样品2、样品3、样品4、样品5,各精密称定,加氯仿25ml回流3次,每次1小时,合并提取液,置水浴上挥干,残渣用0.2mol/L盐酸液5ml使帑解,滤过,滤液置入分液漏斗中,用水10ml分次洗涤容器,洗液并入分液漏斗中,加氯化钠约6名与lmol/L氢氧化钠液5ml,摇匀,用三氯甲烷振摇提取5次(25、20、10、10、10ml),每次三氯屮烷提取液均用同一饱和氯化钠液5ml振摇洗涤,再依次分别通过同一装有无水硫酸钠lg的脱脂棉层滤过。
合并三氯屮烷液,精密加硫酸滴定液(0.05mol/L)10ml及新沸过的冷水20ml,振摇提取后,分取酸层,氯仿层再用新沸过的冷水洗涤3次,每次10ml,合并酸液与洗涤液,置水浴上加热,除去残留的三氯甲烷,放冷至室温,加屮基红指示液2滴,用氢氧化钠滴定液(0.lmol/L)滴定。
每lml的硫酸液(0.05mol/L)相当于26.44mg的GHAO.
本品每片含总生物碱以氧化苦参碱(C15H:
Nco)ii',应为标示量的80.0%〜110.0%。
相对偏差(dr%)不得超过0.6%。
9.1.1.2以样品滴定过程中消耗氢氧化钠的体积为横坐标,以样品含量为纵坐标,绘制回归方程。
9.1.1.3可接受标准(相关系数dr《0.6%)。
9.1.1.4记录:
将实验结果记录在《桂*滴定含量测定线性实验记录》内,见附录。
9.1.2髙效液相
9.1.2.1对照品配制:
取*桂一瓶精密称取置25ml容量瓶中、林水对照品两瓶精密称取置50ml量瓶中,加乙膳:
无水乙醇(85:
15)溶解至刻度。
分别精密量取氧化苦参碱0.5ml.苦参碱5ml:
氧化苦参碱lml、苦参碱10ml;氧化苦参碱2ml、苦参碱20ml,分别置25ml容量瓶中,加乙膳:
无水乙醇(85:
15)至刻度。
既得。
9.1.2.2样品制备:
取已剪碎的样品约0.6g,精密称定,置具塞锥形瓶中,加浓氨水
0.5ml,精密加入三氯屮烷25ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,加三氯甲烷补足损失重量,滤过,精密吸取续滤液5ml,水浴上挥干,用乙月青-无水乙醇(85:
15)定溶至25ml量瓶中,摇匀,用0.45um滤膜滤过,即得。
9.1.2.3测定法:
分别精密吸取对照品溶液5u1与供试品溶液5〜10M1,注入高效液相色谱仪,测定,即得。
本品每片***
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- 方法 验证 方案