库欣综合征筛查中不同剂量过夜地塞米松抑制试验诊断价值的比较.docx
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库欣综合征筛查中不同剂量过夜地塞米松抑制试验诊断价值的比较
库欣综合征筛查中不同剂量过夜地塞米松抑制试验诊断价值的比较
库欣综合征是由多种病因引起的糖皮质激素分泌过多所致病症的总称,其全球发病率为每年0.7–2.4/1000万[1],一直被认为是一种罕见疾病。
然而,最新研究表明,在糖尿病患者中库欣综合征所占的比例为2%~5%[2,3],库欣综合征实际发病率比相关研究[1]要高得多。
库欣综合征的典型临床表现为向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、紫纹、痤疮、以及糖尿病、高血压和骨质疏松症等多种代谢异常。
在临床中,有些早期病例仅表现为高血压,而向心性肥胖和多血质外貌均不显著,部分病人没有任何典型临床症状和体征,被称为亚临床库欣综合征[4,5],长期皮质醇过度分泌会导致一系列代谢紊乱,增加了心血管事件风险及患者的死亡率[3,6]。
因此,库欣综合征的早期筛查极为重要。
在对可疑患有库欣综合征的人群进行筛查的过程中,常采用1mg或2mg小剂量过夜地塞米松抑制试验(overnightdexamethasonesuppressiontest,ODST)[7]。
本研究将山东大学附属省立医院2000年1月至2017年12月收治的96例库欣综合征患者以及同期住院经检查排除库欣综合征的61例患者的临床资料进行分析,通过比较试验后血清皮质醇抑制程度及诊断敏感性、特异性,探讨不同剂量(1mg和2mg)过夜地塞米松抑制试验在筛查库欣综合征中的诊断价值。
资料与方法
一、一般资料
回顾性分析山东大学附属省立医院内分泌代谢病科2000年1月至2017年12月收治并确诊的96例库欣综合征患者及61例临床怀疑经试验排除库欣综合征的患者的临床资料。
非库欣综合征组平均年龄(38.4±17.5)岁,男性26例,女性35例。
库欣综合征患者平均年龄(40.3±13.8)岁,男性19例,女性77例,其中Cushing病58例,肾上腺瘤21例,肾上腺结节性增生12例,及异位ACTH综合征5例。
由于肝脏酶系诱导剂(如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等)可加快地塞米松的清除而降低血药浓度,雌激素可增加皮质醇结合蛋白的浓度使血清皮质醇水平升高,因此,入组患者均未服用任何已知会影响HPA轴的药物。
此外,排除怀孕、酒精滥用或有精神障碍史需要进行精神病学干预等因素。
纳入标准:
库欣综合征组,均出现基础血浆皮质醇升高及失去昼夜节律,并有影像学或病理资料支持;非库欣综合征组,如肥胖、糖尿病、高血压等伴有基础血浆皮质醇升高或失去昼夜节律但经后期检查排除患有库欣综合征。
所有患者均签署手术知情同意书,符合医学伦理学规定。
二、研究方法
1.过夜地塞米松抑制试验:
首先检测基础8:
00血清皮质醇,然后于当晚24:
00口服1mg或2mg地塞米松,于次日晨8:
00复测血清皮质醇水平。
经统计,口服1mg地塞米松的患者59例,包括31例库欣综合征及28例非库欣综合征;口服2mg地塞米松的患者98例,包括65例库欣综合征及33例非库欣综合征。
2.对比不同剂量过夜地塞米松抑制试验在相同诊断切点中的诊断价值:
分别计算1mg和2mg地塞米松抑制试验的抑制率;并以抑制后血清皮质醇水平降至50nmol/L(1.8μg/dl)与138nmol/L(5μg/dl)为诊断切点,计算不同剂量试验后血清皮质醇抑制程度及诊断敏感性、特异性,通过对比结果,探讨1mg和2mg地塞米松抑制试验在筛查库欣综合征过程中的诊断价值。
3.皮质醇检测方法:
血和尿皮质醇样本均采用罗氏电化学发光检测系统(瑞士罗氏公司)、美国SIEMENS皮质醇测定试剂盒(直接化学发光免疫分析法)检测,批内和批间差异均<5.5%:
血皮质醇正常参考值171~536nmol/L。
4.具有阳性结果的患者进行计算机摄影(CT)/磁共振成像(MRI)查找病变。
三、统计学分析
应用统计软件SPSS20.0对数据进行统计学分析,统计学方法包括:
对计量资料以(x±s)表示,呈正态分布的两组间比较采用t检验,多组之间计量资料用方差分析,分类资料采用卡方检验作两组比较。
P<0.05为差异有统计学意义。
四、诊断及排除标准
所有入组患者均具有向心性肥胖、糖耐量异常、高血压、骨质疏松、紫纹等一项或几项典型临床表现,并伴有基础血浆皮质醇升高或皮质醇昼夜节律异常。
首先,对所有患者进行小剂量过夜地塞米松抑制试验(ODST),随机给予1mg或2mg地塞米松于午夜12点口服,次日晨8点测基础血浆皮质醇,分别以抑制后血清皮质醇水平降至50nmol/L(1.8μg/dl)与138nmol/L(5μg/dl)为诊断切点,基础血浆皮质醇降至50nmol/L(1.8μg/dl)以下的患者可排除患有库欣综合征,基础血浆皮质醇介于50nmol/L(1.8μg/dl)与138nmol/L(5μg/dl)之间及>138nmol/L(5μg/dl)的患者,完善经典大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)及相关影像学检查,如磁共振成像(MRI)、计算机断层(CT)、正电子发射断层(PET)等,若大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)未能将基础血浆皮质醇抑制到对照值的50%以下和(或)影像学检查发现垂体、肾上腺及其他异位内分泌微小病灶,并且患者未服用任何已知会影响HPA轴的药物及排除怀孕、酒精滥用或有精神障碍史需要进行精神病学干预等因素,可确诊患者患有库欣综合征。
结果
一、两组患者一般资料的比较
两组患者一般资料统计结果详见表1。
由表1可见,两组患者基础皮质醇、体质量指数(bodymassindes,BMI)、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(Low-densityLipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(High-densityLipoprotein,HDL)、谷草转氨酶(AspartateTransaminase,AST)、谷丙转氨酶(Alanineaminotransferase,ALT)、血钾、血糖等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
二、不同剂量过夜地塞米松抑制试验对血清皮质醇抑制结果
通过比较不同剂量过夜地塞米松抑制试验结果,发现在1mg过夜地塞米松抑制试验中,库欣综合征组皮质醇抑制率为17.9%,非库欣综合征组为78.7%;在2mg过夜地塞米松抑制试验中,库欣综合征组皮质醇抑制率为24.2%,非库欣综合征组为87.2%,说明同等条件下,2mgODST对血清皮质醇抑制效果要高于1mgODST。
见表2及表3。
三、不同剂量过夜地塞米松抑制试验诊断库欣综合征的敏感性及特异性
我们分别以试验后次日血清皮质醇抑制到<50nmol/L(1.8μg/dl)及<138nmol/L(5μg/dl)为诊断切点,计算1mg试验对该疾病诊断敏感性及特异性,发现两种诊断切点的敏感性均为100%,排除诊断假阴性,而以次日血清皮质醇抑制到<138nmol/L(5μg/dl)为诊断切点,诊断特异性高于50nmol/L(1.8μg/dl)。
进而以试验后次日血清皮质醇抑制到<50nmol/L(1.8μg/dl)及<138nmol/L(5μg/dl)为诊断切点,计算2mg试验对该疾病诊断敏感性及特异性,发现两种诊断切点的敏感性亦均为100%,排除诊断假阴性,而以次日血清皮质醇抑制到<138nmol/L(5μg/dl)为诊断切点,诊断特异性亦高于50nmol/L(1.8μg/dl)。
同时,我们发现,分别以试验后次日血清皮质醇抑制到<50nmol/L(1.8μg/dl)及<138nmol/L(5μg/dl)为诊断切点,2mgODST诊断敏感性与1mg均无差别,而特异性均明显高于1mgODST。
见表4及表5。
讨论
库欣综合征的典型临床表现为向心性肥胖、满月脸、多血质、紫纹、高血压、女性男性化等,部分患者表现为糖耐量减低或者类固醇性糖尿病。
很多患者以血糖升高为首发表现,同时伴有肥胖,临床工作中很容易将肥胖的患者出现糖尿病归咎于肥胖导致的胰岛素抵抗,而忽视Cushing病和相关的筛查工作[8,9]。
多囊卵巢综合征在库欣综合征患者中也很常见。
因此,多囊卵巢综合征患者也应该进行检查以排除内源性皮质醇增多症[10]。
中华医学会推荐对以下人群进行库欣综合征筛查:
(1)年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现;
(2)具有库欣综合征的临床表现且进行性加重的患者;(3)生长停滞的肥胖儿童;(4)肾上腺意外瘤患者[11]。
美国内分泌学会临床指南提出,2%~3.3%血糖控制不良的糖尿病患者经手术证实为库欣综合征[12]。
因此,体型偏胖但血糖难以控制的糖尿病患者,即使无高血压、多血质外貌、紫纹等典型临床症状,也应该进行库欣综合征的临床筛查。
我们的资料与国外的资料差别较大。
由于库欣综合征为少见病,国内目前尚缺乏大样本的病例资料,这种疾病的构成差异是否与人种差别有关,尚需要更大规模的病例资料来证实。
所有库欣综合征患者,无论原因如何,昼夜节律的改变(从细微变化到完全中断)都是常见的[13,14]。
1960年Liddle等人在文献中首先提出以LDDST来对库欣综合征进行诊断,即口服2mg/d(0.5mg,q6h)地塞米松,共48h,然后比较试验前后尿17-羟皮质类固醇水平,此种方法称之为标准LDDST。
大多数文献推荐在临床工作中,将1mg过夜地塞米松抑制试验作为该疾病筛查的主要方式[15]。
试验原理是地塞米松会抑制健康个体ACTH和皮质醇分泌,但对库兴综合征患者不会抑制。
但有时地塞米松可能吸收不良或过度代谢,比如地塞米松吸收减少或使用加速地塞米松代谢的药物等;相反,肝、肾功能衰竭和使用抑制CYP3A4的药物可能会降低地塞米松清除率,导致摄入地塞米松后浓度太低而不能抑制垂体ACTH分泌,造成假阳性试验结果[12]。
因此,相关研究推荐可以采用更高剂量地塞米松抑制试验来对该疾病进行筛查[7,16-18]。
根据以前的研究,与1mg给药相比,1.5mg或2mg地塞米松似乎没有更好的区别[19]。
然而,Tran等人发现在其进行研究的27例肥胖患者中2mgODST具有超过1mgODST的显着优势[20],SahinM等人的研究亦支持这一结论[21]。
Hunt和Grossmanetal等人在研究中发现,性别对皮质醇抑制的百分比没有影响[22,23],因此,我们未对性别因素展开相关研究。
根据相关文献[15]及前述研究,我们在临床工作中依旧采用小剂量地塞米松抑制试验进行筛查,然而目前关于试验用药剂量及诊断切点尚无统一标准。
前述研究均在相同诊断切点下,比较不同剂量过夜地塞米松抑制试验的诊断准确性,未同时比较不同诊断切点下不同剂量药物试验的准确性,研究结果相对较局限;另外,前述研究多为国外临床研究中心完成,国内相关研究较少,仅吴木潮等[24]对1mg过夜地塞米松抑制试验的诊断切点进行了相关研究,结果显示<50nmol/L(1.8μg/dl)为库欣综合征诊断切点最佳,未再进行相关深入研究。
因此,我们在前述研究的基础上,回顾性分析我院收治患者临床资料,对不同诊断切点下不同剂量药物试验的准确性进行研究,以便为临床工作提供更好的建议,提高国人库欣综合征的疾病筛查率。
本研究发现在1mg过夜地塞米松抑制试验中,库欣综合征组皮质醇抑制率为17.9%,非库欣综合征组为78.7%;在2mg过夜地塞米松抑制试验中,库欣综合征组皮质醇抑制率为24.2%,非库欣综合征组为87.2%,同等条件下,2mgODST对血清皮质醇抑制效果要高于1mgODST。
另外,无论以次日8:
00血清皮质醇<138nmol/L(5μg/dl)还是<50nmol/L(1.8μg/dl)为库欣综合征诊断切点,1mgODST诊断敏感性与2mgODST均无明显差别,但2mgODST诊断特异性均明显高于1mgODST,在同等条件下,2mgODST诊断准确性要高于1mgODST,与前述研究结果相符[20,21],更值得在临床工作中推广。
另外,库欣综合征的诊断标准目前尚存在争议。
国外诊断标准曾经为口服地塞米松后次日8:
00血清皮质醇降至138nmol/L(5μg/dl)以下[25],也有专家建议库欣综合征的诊断切点以次日8:
00血清皮质醇水平降至100~200nmol/L(3.6~7.2μg/dl)更准确[26]。
2008年,美国内分泌协会临床指南将库欣综合征诊断切点由138nmol/L(5μg/dl)降为50nmol/L(1.8μg/dl),认为该诊断切点可明显提高在库欣综合征筛查中的敏感性,尤其对轻症库欣综合征的诊断,次日8:
00血清皮质醇<50nmol/L(1.8μg/dl)可排除检查时的活动性库欣综合征,此时敏感性高达98%~100%,但特异性降低[12]。
Kungpanichkul等人[27]认为将库欣综合征诊断切点定为138nmol/L(5μg/dl)更准确,因为诊断切点由138nmol/L(5μg/dl)降至50nmol/L(1.8μg/dl),诊断试验的敏感性未明显提高却造成了特异性的降低,以此为切点所筛选出来的“患者”一部分实际上为非库欣综合征患者。
本研究各组不同诊断切点敏感性均为100%,这一结果可能与本研究的样本量偏小有关,但从特异性来看,无论1mgODST组还是2mgODST组,诊断切点为138nmol/L(5μg/dl)特异性均明显高于50nmol/L(1.8μg/dl),与前述研究结论相符[27]。
我们未对正常肥胖人群进行地塞米松抑制试验MontwillJ等人研究发现,在正常非肥胖人群中,2mgODST中的假阳性率接近1%的假阳性率[28]。
结论
库欣综合征的死亡率是普通人群的两倍,其中糖尿病、高血压、以及难以控制的糖皮质激素过多是临床上患者死亡的重要因素[3,6,29-32]。
因此在临床工作中,正确认识,早期发现、诊断库欣综合征,积极治疗原发病,控制高皮质醇血症显得尤为重要[7,11,33,34]。
从本研究结果及目前其他研究结果来看,在对怀疑患病人群的筛查工作中,以138nmol/L(5μg/dl)为诊断切点,进行2mg过夜地塞米松抑制试验,诊断准确性更高。
事实上,无一种试验同时具有100%的敏感性和特异性,故对库欣综合征诊断时,还应结合影像技术。
随着影像技术的高速发展,影像检测在Cushing综合征的病因诊断中发挥越来越重要的作用,肾上腺CT对肿瘤的检出率为100%,B超检出率较低,因其方法简便、迅速无痛无损、经济,对医疗设备条件不完善或较边远地方,仍可把B超检查作为首选[35]。
因此,临床医生在诊断过程中,应对各种试验结果进行仔细分析和判断,并结合影像学技术及临床表现作出诊断。
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