FDA建立与申请人沟通的会议制度的经验对我国新药审批的.docx
- 文档编号:24205853
- 上传时间:2023-05-25
- 格式:DOCX
- 页数:47
- 大小:245.31KB
FDA建立与申请人沟通的会议制度的经验对我国新药审批的.docx
《FDA建立与申请人沟通的会议制度的经验对我国新药审批的.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《FDA建立与申请人沟通的会议制度的经验对我国新药审批的.docx(47页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
FDA建立与申请人沟通的会议制度的经验对我国新药审批的
摘要
新药的开发和审批是一个系统而复杂的科学过程。
在此过程中,申办者和审评人员对新药的安全性、有效性和质量等特性和审批要求的了解程度和方式以及角度是不同的,这会导致新药研究开发进展缓慢、风险增大、审批结果不可预测及审批时间延长等诸多问题。
因此,建立有效的双方沟通交流渠道是必要而且重要的。
FDA从1997年实施的PDUFA
开始积极探索在新药研究开发和审批过程中建立与申办者和/或申请人沟通交流的正式会议制度,并从法律和法规层面对正式会议制度进行了规范。
FDA在其指南文件中对正式会议的类型、请求、评估、会议资料的要求和提交、召开会议的程序、会议纪要的整理等均作了详细规定。
申办者可以在IND提交前、
期试验结束、
a期试验结束、
期试验结束、NDA/BLA提交前等新药开发的关键环节申请正式会议。
调查数据表明,这些会议对提高新药开发的质量和上市申请的质量是非常关键的。
会议制度化加快了新药的开发,有效地缩短了新药审批时间,节约了开发成本,同时也减少了无效浪费。
国家食品药品监督管理局已建立了多种对申请人的咨询沟通途径,但现有的沟通渠道还存在一定的局限性和问题,还未形成对新药开发和审批的有效促进作用。
在中国近期内实行SFDA(CDE)与申请人沟通会议制度化是非常必要的,而且是可行的。
关键词:
新药开发和审批;正式会议;FDA
沟通交流会议制度;国家食品药品监督管理局;
FDA’sExperienceinEstablishingMeetingSystemforCommunicationWithSponsorsorApplicantsandItsIlluminationonChineseNewDrugReviewandApprovalSystem
Abstract
Developmentandreviewofanewdrugisasystemic,complicated,andscience-basedprocess.Thesponsorsandreviewerscomprehendthenewdrug’scharacteristicsrelatedtoitssafety,efficacyandquality,andtechnicalrequirementsforapprovalwithdifferentapproaches,viewpointsanddegreeduringthisprocess.Thesedifferencesmayleadtomanyproblemssuchasslowprogressofnewdrugdevelopment,enlargedrisks,unpredictablereviewresultsandprolongedreviewprocess,etc.Therefore,itisnecessaryandimportanttoestablishtheefficientcommunicationchannelbetweensponsors/applicantsandreviewers.
WiththeimplementationofPDUFA
in1997,FDAexploredtoestablishtheformalmeetingsystemtocommunicatewiththesponsorsduringdevelopmentandreviewprocessofanewdrug,andregulateditwithlawandregulations.FDAprescribesthetypesofmeetings,proceduresforrequestingmeetings,contentofinformationpackages,proceduresfortheconductofmeetings,anddocumentationindetailsintheGuidance.Thesponsorscanapplyfortheformalmeetingatcriticalmilestonesindrugdevelopment,suchaspre-IND,endofphase1,endofphase2a,endofphase2,pre-BLAorNDA,etc.Surveydatashowedthatthesemeetingsarecriticalforimprovingthequalityofdevelopmentandmarketingapplication.Thesystemicmeetingspedupthenewdrugdevelopment,shortenedthereviewtime,savedthedevelopmentcost,andreducedtheuselesswaste.
SFDAsetupmanychannelstocommunicatewiththeapplicants,buttherearesomelimitationandissuesatcurrentchannels.Thesecommunicationchannelsdidn’timprovethedevelopmentandreviewofnewdrugsyet.ItisnecessaryandfeasibleforSFDAactualizingmeetingsystemforcommunicationwiththeapplicantsinthenearfuture.
KeyWords:
DevelopmentandReviewofNewDrug;FormalMeeting;FDA;MeetingSystemforCommunication;SFDA;
第1章序言
保证公众健康是各国政府的一项重要使命,其核心首先是药品的可获得性,即能否开发足够的安全、有效的新药满足患者的需要。
因此政府主管部门不仅要制定政策和程序鼓励与推动新药研究开发和早日上市,同时又要通过一系列的法规对新药进行严格的审批以保证上市的药品安全、有效和质量可控。
新药的研究开发是一门系统而复杂的科学,它包括药物的发现(作用靶点的建立和验证、测定方法的建立和筛选、先导化合物的发现和结构优化)、临床前研究(动物安全药理、药效、毒理(急毒、长毒、三致、特殊毒性)、药代动力学)、临床研究(生物药剂学、
期、
a期、
b期、
期)、上市审批和上市后研究与评价四个阶段。
每一阶段又涉及到物理、化学、生物、药理、毒理、药学、医学等各种学科的知识与技术。
人们对一个新药的理解与认识是随着每一阶段研究和开发的深入逐渐由浅入深、由偏到全的过程,最终全面了解与把握其安全性、有效性及质量等特性。
新药审批的主要环节是药品主管部门根据申请人提交的研究数据和资料对新药的安全性、有效性及质量可控性进行科学的评价,从而决定其进行下一步的研究或批准上市,这就决定了新药审评只能是事后评价。
由于审评人员并不参与到一个新药的研究和开发过程中,只通过申请人提交的资料对新药进行了解与评价;另一方面,参与新药研究和开发的研究人员在研究过程中有多次失败和成功的经验,对新药有全面的理解和了解,但却不能在申报资料中全部得以体现。
而且从发达国家的经验来看,新药的研究开发上市是一个长达十几年的漫长过程,申请人投入的资金成本超过十亿美元,几乎所有的研究工作都围绕证明药品的安全、有效和质量可控开展,必须严格符合主管部门规定的所有技术要求,任何失误都意味着时间和资金的巨大损失。
正是认识到新药研究开发的科学性、系统性、复杂性、高风险性以及研究开发人员和审评人员的信息不对称,很多发达国家的主管部门开始谋求审评部门早期介入新药研究开发过程,并形成了行之有效的与申请人或申办人沟通交流的会议制度,对缩短新药研究开发和审批时间、促进早日上市起到了举足轻重的作用。
本文拟通过收集公开发表的文章、研究报告或来自权威网站的信息,分析美国FDA在新药审批过程中建立正式会议制度的背景、法规依据、操作程序、实施情况以及对新药的研究开发和审批时间的影响,并讨论我国在新药审评过程中建立与申请人沟通的会议制度的可行性和必要性,通过探讨美国FDA的经验对我国的借鉴意义,提出改进或提高的建议。
第2章FDA建立会议制度的背景、法规依据和指南文件
2.1会议制度产生的历史背景
在上世纪九十年代以前,美国FDA面临审评资源短缺、审批结果不可预测以及进度缓慢等诸多问题。
一方面,FDA缺乏足够的审评人员对新药申请进行及时的审评、建立流程和标准使审评程序更加严谨、一致和可预测。
另一方面,其他国家的药品监管部门却能快速审批新药,美国患者得到新药的机会落后了。
1992年开始实施的“处方药用户付费法案”(以下简称PDUFA)解决了FDA审评人员短缺、审批管理信息系统落后等问题,使FDA能够着手研究制定适用于药品研究开发和审批的技术指导原则体系、改进审批管理程序和制度,从而达到加快新药开发和宿短审批时间的目标[1]。
FDA在实施PDUFA的过程中发现,单纯靠制定并发布技术指导原则、增加审评人员数量并提高工作效率并不能完全满足加快新药研发、缩短审批时间的要求。
因为申请人不明确FDA的具体要求,许多NDA申请送交FDA审查后才发现不符合要求。
只有通过在新药研发和审批过程中审评专家与申办人(研究者)之间的有效沟通,才能提高研究工作的质量,少走弯路,使申办者提交的数据和资料更加充分和完善,具有可评价性,从而达到缩短新药研发和审批时间、实现早日上市的目标。
1997年开始实施的PDUFA
强调在药品开发过程中加强FDA与申请人之间的沟通,确定了在临床前和临床开发阶段安排与申办人正式会议的时间框架,以评价和解决与新药有关的具体问题[2]。
2000年FDA正式出台了会议制度的指南文件:
“行业指南:
与申办者和申请人就PDUFA产品的正式会议”,该指南文件是FDA实施“药品审评管理规范(GRP)”的重要组成部分。
2002年,美国国会通过了“生物恐怖主义法案”[3],该法案包括将PDUFA延期五年(2003-2007)的授权(PDUFA
)。
FDA在PDUFA
的框架下制定了针对审评人员和制药行业的指南文件:
“药品审评管理原则和实践规范”(GRMPs),应用于新药和新生物制品上市申请和新适应症申请的第一轮审评,该指南于2005年3月开始执行[4]。
FDA同时还设定一个测试目标:
通过对选定的新药申请提早审评、在开发过程中为选定的产品提供更多的反馈信息和建议等措施是否可以缩短新药开发和审批的时间。
2009年FDA出台了新的会议制度的指南文件,在会议的形式和适用范围方面都有所扩展。
研究表明,FDA实行的正式会议制度对新药的研究开发和审批起到了积极的促进作用。
2.2会议制度的法律和法规依据
2.2.1美国联邦食品、药品和化妆品法案(FFDCA)对会议有如下规定[5]:
505(b)(4)(B):
如果申办者或申请人为就临床试验的设计和规模达成一致意见的目的提出合理的书面的会议请求,而该临床试验是为主张的有效性提供基本依据,主管负责人就应根据本节或公共卫生服务法第351节的规定与临床研究的申办者或药品许可的申请人开会。
申办者或申请人应提供必要的资料支持就临床试验的设计和规模进行讨论并达成一致。
任何此类会议的纪要由主管负责人准备,并根据要求提供给申办者或申请人。
505(b)(4)(C):
主管负责人与申办者或申请人之间达成的任何有关本节所涵盖的新药的临床试验的设计和规模参数的协议都应有书面记录,并由主管负责人归入行政文档。
此协议在试验开始后不得改变,除非:
(i)由申办者或申请人书面同意;或
(ii)服从由审评部门主任依据(D)项条款作出的决定:
在试验开始后发现了对于确定药物的安全性和有效性至关重要的实质性科学问题。
505(b)(4)(D):
(C)(ii)条款中由主任作出的决定应该以书面的形式。
主管负责人要给申办者或申请人提供会议的机会,在会上主任要书面证明有关的科学问题。
2.2.2美国联邦法规(21CFR)对会议的规定[6][7]:
21CFR10.3:
会议是指任何形式的口头讨论,无论是通过电话还是当面讨论。
21CFR10.65(a):
除了本部分以及本章其他节段建立的公开听证和程序外,FDA代表和外部感兴趣的人之间可以开会和互相通信,在局长执行的法律权限内对一些事情进行讨论。
会议和通信不构成最终的行政行为,不必接受21CFR10.45规定的司法审查。
21CFR10.65(c):
每一个联邦政府以外的人都可以请求与FDA的代表在机构的办公室召开个人会议讨论事情,FDA将尽力安排这样的请求。
(1)请求会议者可能由一定数量的的雇员、顾问或其他有商业安排的人伴随(在本章20.81(a)款规定范围内)。
未经会议请求者的同意,无论FDA还是任何其他人均不得要求不是联邦政府执行机构的人员参加会议。
任何人只有经过会议请求者和FDA双方同意才能参加会议。
(2)FDA将决定谁代表机构参加会议。
会议请求者可请求,但不得要求或排除特定的FDA工作人员参加。
21CFR10.65(e):
总结本节所述的任何会议内容的正式手稿、记录、或备忘录将由FDA的代表准备,如果机构确定这样的文件是有用的话。
21CFR10.65(f):
FDA要及时将FDA代表准备的会议备忘录、所有的通信、包括来自参会者的任何书面会议总结存入适当的行政文档。
21CFR10.65(g):
FDA的代表可以在局长管辖的法律框架内就任何问题举行会议或进行通信,除非法律另有规定,FDA可以决定公开会议或非公开会议。
21CFR10.70(b):
负责处理事件的FDA工作人员有责任确保与该事件有关的行政文档的完整性。
文档包括:
(1)适当的决定依据文件,包括相关的审评、评价、备忘录、信件、顾问的意见、会议纪要以及其他有关的书面文件。
21CFR10.70(d):
由机构工作人员准备的备忘录或其他文件,如果未归入行政文档,是不予承认或无效的。
21CFR312.47(a):
申办者和机构之间开会讨论解决在临床研究过程中出现的问题常常是有用的。
在会议有助于药物的审评、可以解决药物有关的科学问题以及FDA资源允许的情况下,FDA鼓励这样的会议。
举行这样的会议的一般原则是对临床开发中提出的任何科学或医学问题进行自由、充分和开放的沟通。
这些会议应按照第10部分的规定进行和文档管理。
21CFR312.47(b):
“2期结束”会议和上市申请提交前会议:
在药物开发过程中的特定时间,FDA与申办者之间召开会议对于最大程度地减少时间和资金的浪费、加快药物开发审批的进程可能会特别有帮助。
特别是,FDA已发现临床研究过程中2期结束时的会议对于计划后续的研究有相当大的帮助,3期接近完成时和在上市申请提交前举行的会议对于上市申请资料的提交和建立资料陈述的方法是有帮助的,可以促进审评并方便FDA及时回复。
(1)2期结束会议——(
)目的。
2期结束会议的目的是确定继续进行3期试验的安全性,评价3期试验计划和方案、现有的研究是否足够、儿科应用的安全性和有效性评价的计划,确定支持上市申请所需的任何其它信息。
(
)会议的适宜性。
虽然2期结束会议主要是针对处于临床研究开发阶段的创新药或已上市产品的新适应症,但任何新药临床研究的申办者都可以请求并获得2期结束时会议。
(
)时间。
为了最有利于申办者,2期结束会议应该在决定投入主要精力和物力开展具体的3期临床试验之前举行。
但是2期结束会议的时间安排不要耽搁临床研究从2期过渡到3期。
(
)预告。
在2期结束会议召开前至少一个月,申办者就应提交3期临床计划的背景资料,包括1期和2期临床研究综述,3期临床研究的方案,其他任何非临床研究的计划,儿科研究的计划:
包括方案定稿、病例入选、完成、数据分析的时间表、或请求免除试验或推迟儿科研究的支持资料,以及暂定的药品标签和说明书。
建议提交的内容在FDA员工手册指南4850.7中有更全面的说明。
该指南在FDA信息公开规定第20节可以得到。
(
)会议的举行。
2期结束会议由CDER或CBER负责IND审评的部门安排。
FDA会把会议安排在双方都合适的时间。
申办者和FDA都可以带顾问参加会议。
会议主要讨论双方约定的议题:
3期研究的全部计划和特殊研究的目的和设计。
支持3期研究和/或上市申请的技术资料是否充分也可以进行讨论。
届时FDA会充分判断需要进行的儿科研究是否可以推迟到批准上市以后提交。
在会议上就这些议题达成的一致意见由FDA按照本法规第10.65条款的规定进行记录,并以会议纪要的形式提供给申办者。
提供给申办者的会议纪要以及其他任何书面材料都将被看作是达成的一致意见的永久记录。
除非由于科学上的重大进展而有新的要求,按照达成的一致意见进行的、以获得药物的上市许可为目的研究,其目标和设计应该被认为是充分的。
(2)“NDA提交前”和“BLA提交前”会议。
FDA发现,上市申请的首次审评的时间延误可以通过有关上市申请的信息的交流来降低。
这类交流的主要目的是揭示一些主要的悬而未决的问题,确定申办者赖以建立药物的有效性的充分的、良好对照的研究,确定正在进行的或者需要进行的足以评价儿科安全性和有效性的研究,向FDA审评员说明上市申请(包括技术资料)拟提交的总体资料,讨论用于数据统计分析的合适的方法,讨论安排上市申请资料格式和陈述的最佳方法。
这种会议的安排在申办者和负责IND审评的部门之间进行。
为了方便FDA给申办者就如何准备上市申请提供最有用的建议,申办者至少应在开会前一个月向FDA审评部门提交以下资料:
(
)拟在申请中提交的临床研究的简短综述。
(
)建议组织提交资料的格式,包括陈述数据的方法。
(
)需要进行的或正在进行的儿科研究的情况的信息
(
)任何其他拟在会上讨论的资料
21CFR312.82:
早期咨询。
对于拟用于治疗危及生命或致身体严重衰弱的疾病的药物,申办者可以在药物开发过程的早期要求与FDA审评官员开会,对所需的临床前和临床研究的设计进行评价并达成一致意见。
如果可能,FDA会邀请一个或多个外部专业科学顾问或顾问委员会的成员与会。
只要资源允许,FDA的审评官员都会同意举办这样的会议。
(a)IND提交前会议。
首次IND提交前,申办者可以请求与FDA审评官员开会。
会议的主要目的是对支持首次人体试验所需的动物研究的设计进行评价并达成一致意见。
会上也可能有机会讨论1期临床试验的范围和设计,药物在儿科人群进行研究的计划,在IND申请资料中安排数据的格式和陈述的最佳方式。
(b)1期结束会议。
当取得一期临床试验的数据时,申办者可以再次请求与FDA审评官员开会。
这次会议的主要目的是评价2期对照临床试验的设计并达成一致意见,目标是2期临床试验要提供有关药物的安全性和有效性的充分数据来支持上市申请可以批准的决定。
同时也要讨论对儿科病人进行药物研究的必要性、设计和时间框架。
对于危及生命的疾病,FDA届时将对是否要求进行儿科研究以及该研究是否可以推迟到批准后提交进行最佳判断。
本法规第312.47(b)
(1)条所概括的有关2期结束会议的程序、包括达成协议的文件准备,也适用于1期结束会议。
2.3与会议制度有关的指南文件
FDA药品审评与研究中心(CDER)于1996年3月首次建立了与外部机构的会议的政策和程序(MAPP4512-1:
CDER与外部机构的正式会议)。
2000年2月,FDA在PDUFA2的框架下,对原有的政策和程序进行扩展和完善,建立了会议制度的指南文件:
“行业指南:
与申办者和申请人就PDUFA产品的正式会议”[8]。
2009年5月,FDA在长期执行PDUFA范围产品正式会议积累的经验基础上,发布并开始执行新的正式会议指南文件:
“行业指南:
FDA与申办者或申请人的正式会议”[9]。
新的指南文件取代了原来的指南文件,涉及的产品范围不再限于PDUFA产品,但不包括简略新药申请(ANDA)。
正式会议包括申办者或申请人要求的任何形式的会议,如面对面会议、电话会议或视频会议等。
第3章FDA与申办者或申请人的正式会议制度介绍
FDA药品审评和研究中心(CDER)和生物制品审评和研究中心(CBER)每年与临床研究的申办者和上市许可的申请人召开很多的正式沟通会议,这些会议通常代表新药开发和审批过程中的关键时间点。
FDA认为通过程序来保证这些会议的及时、有效地召开是非常必要的。
2009年5月最新发布的指南文件[9]反映了FDA会议管理规范的原则(GMMPs),指出正式会议可以是申办者或申请人要求的任何形式的会议,包括面对面会议、电话会议和视频会议;规定了正式会议的申请、准备、时间安排、进行、和文件整理等标准程序。
而且说明本指南文件的一般原则可以用于与外部机构的非申请相关的会议。
3.1会议类型
FDA与申办者或申请人之间召开的正式会议有三种类型:
A类、B类和C类会议,不同的会议类型适用不同的程序。
3.1.1A类会议
A类会议主要是帮助不然就会陷于停顿的产品开发项目继续进行下去,即关键途径会议。
A类会议一般适用于:
●解决争议的会议:
21CFR10.75、312.48、314.103以及行业指南:
“正式争议解决:
部门以上水平的请求”中所描述的解决争议的会议。
●讨论临床试验暂停的会议:
申办者已向FDA提交了对临床试验暂停通知的答复,但FDA和申办者或申请人都同意暂停开发,讨论下一步的新思路;
●特殊方案评估会议:
在FDA根据“行业指南:
特殊方案评估”所规定的特殊方案评估程序对提交的方案进行评价后,申办者或申请人提出会议请求;
如果申办者或申请人考虑提出A类会议请求,则在提交请求前应与CDER或CBER的审评部门联系并讨论请求是否适当。
A类会议一般安排在FDA收到书面请求的30日内召开。
如果申办者或申请人要求的会议日期在FDA收到请求之日起的30日以后,FDA将与申办者或申请人讨论确定最早可以召开的日期。
3.1.2B类会议
B类会议包括如下这些会议:
●IND提交前会议(21CFR312.82)
●某个1期临床试验结束时的会议(21CFR312.82)
●2期临床试验结束和3期临床试验开始前的会议(21CFR312.47)
●NDA/BLA提交前会议(21CFR312.47)
B类会议一般安排在FDA收到书面会议请求之日起的60日内召开。
如果申办者或申请人请求的会议日期在FDA收到请求之日起的60日以后,FDA将与申办者或申请人协商确定最早可以召开的日期。
为促进正式会议的有效管理,FDA要求申请人尽可能预估未来的需要和更广泛的实践,将产品开发中的问题合并到尽可能少的会议中。
一般来说,对于一个申请(如IND、NDA、BLA)或同一申办者或申请人的关联产品(如同时开发同一活性成份的不同剂型)的合并申请,FDA对每种B类会议只接受一次请求。
但如果是讨论不相关的问题,分别召开会议更有利的话,FDA可能接受一次以上的某种B类会议请求。
对于同一个产品的不相关的多个适应症的同时开发,FDA也可能接受一次以上的某种B类会议请求。
3.1.3C类会
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- FDA 建立 申请人 沟通 会议 制度 经验 我国 新药 审批
![提示](https://static.bdocx.com/images/bang_tan.gif)