国家自然科学奖提名书.docx
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国家自然科学奖提名书
国家自然科学奖提名书
(年度)
一、项目基本情况
学科评审组:
序号:
编号:
提名者
云南省人民政府
项目名称
中文名
非人灵长类基因编辑与干细胞研究
英文名
主要完成人
季维智,牛昱宇,李天晴,陈永昌,沙家豪
学科分类
名称
动物生长发育学
代码
动物生殖生物学
代码
代码
任务来源
国家科技部、国家自然科学基金委
具体计划、基金的名称和编号:
科技部计划猕猴干细胞自我更新、定向分化的分子机制
科技部计划神经退行性疾病灵长类动物模型制备关键技术及利用
科技部计划细胞多能性和人类重大疾病的猴模型研究
国家自然科学基金帕金森氏症转基因灵长类动物模型的构建与致病机理研究
已呈交的科技报告编号:
项目起止时间
起始:
年月日?
完成:
年月日
国家科学技术奖励工作办公室制
二、提名意见
(适用于提名机构和部门)
提名者
云南省
通讯地址
邮政编码
联系人
联系电话
电子邮箱
传真
早期胚胎发育调控、干细胞多能性和人类疾病发生机制是生殖与发育生物学的核心科学问题,缺乏理想的模型是该领域的发展瓶颈。
该项目利用灵长类动物,从基础生殖生理、干细胞及基因编辑等方面,历时年,在该研究领域取得了重要发现。
主要发现点:
)建立了高效灵长类动物的辅助生殖体系和阐明早期胚胎发育的调控机制,克服了灵长类体细胞核移植的瓶颈,纠正了美国科学家早期认为灵长类克隆胚胎发育无法超过细胞的错误结论。
)首次证明了灵长类干细胞具有多能性,为系统研究灵长类胚胎干细胞多能性及组织器官再生提供了坚实基础。
)在灵长类实验动物上开拓了基因工程技术以及应用,成功产生了我国首例、全球第三例转基因猕猴;在国际上首次创制了基因编辑灵长类动物疾病模型,并开展了相关致病机理的研究。
成果被《》杂志评论为“靶向基因编辑技术建立人类疾病理想模型的里程碑,入选年的《》杂志最成功研究事件之一,《》年世界十大科技进展,《》杂志最好的篇研究论文。
该项目发表论文多篇,其中篇代表性研究论文发表于、、、等杂志,总影响因子,被、、等杂志高度评述,产生了重要的国际影响力,使我国在该领域跻身于世界先进行列。
云南省人民政府同意提名该项目为国家自然科学奖二等奖。
声明:
本单位遵守《国家科学技术奖励条例》及其实施细则的有关规定,承诺遵守评审工作纪律,所提供的提名材料真实有效,且不存在任何违反《中华人民共和国保守国家秘密法》和《科学技术保密规定》等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。
如有材料虚假或违纪行为,愿意承担相应责任并接受相应处理。
如产生争议,保证积极调查处理。
法人代表签名:
单位(盖章)
年月日年月日
三、项目简介
干细胞和基因编辑是本世纪最重要的成果,使生命科学的理论和技术发生重大的改变,促进了对复杂疾病新的治疗方法,以及生物医药产业发展的根本性变革。
然而基于啮齿类为模型的药物研发体系最终实现临床转化的效率极低。
灵长类动物与人类在基因组、脑结构与功能、生殖生理等方面具有高度的相似性,被认为是人类疾病研究、相关技术产品开发,特别是干细胞和基因编辑安全性和有效性评价最理想的实验动物。
利用灵长类动物模型开展人类疾病的发病机理研究、探索有效的预防及治疗办法,是基础研究成果实现临床转化的重要桥梁。
项目长期坚持灵长类生殖生物学研究,在相关科技专项支持下,围绕早期胚胎发育调控、干细胞多能性和人类疾病灵长类动物模型建立等基础和应用的科学问题,历时年,发现如下:
)系统地研究了灵长类动物生殖生理和早期胚胎发育相关科学问题,克服了猴辅助生殖技术的关键障碍,建立了高效灵长类动物的辅助生殖体系和阐明早期胚胎发育的调控机制,克服了灵长类体细胞核移植的瓶颈,首次实现猴体细胞克隆胚胎发育至囊胚,纠正了美国科学家以前认为灵长类克隆胚胎发育无法超过细胞的错误结论;)最早在我国开展灵长类干细胞的研究,率先建立了灵长类胚胎干细胞分离、培养和分化体系,建立了猴胚胎干细胞系的资源库,在全世界首次获得嵌合体猴,证明了猴干细胞的多能性即嵌合能力,为系统研究灵长类胚胎干细胞多能性及组织器官再生提供了坚实基础。
)在灵长类实验动物上开拓了基因工程技术以及应用,成功产生了我国首例、全球第三例转基因猕猴;在国际上首次创制了基因编辑灵长类动物疾病模型,并开展了相关致病机理的研究。
项目研究成果在、、、、、等领域内的顶级期刊发表论文多篇,总影响因子,引用次数。
其中篇代表性研究论文的累计影响因子,被包括、、等他引次,并多次被、等杂志正面评述。
先后获得云南省科技成果奖(自然科学类)二等奖项,中国细胞生物学会终身成就奖项,云南省科学技术奖(自然科学类)一等奖项。
灵长类基因编辑的成果入选年的《》杂志最成功研究事件之一,《》杂志最好的篇研究论文,《》年世界十大科技进展,以及云南省年十大科技进展;嵌合体猴的成果入选云南省年十大科技进展。
基于本项目研究成果,《》杂志年评价我国已是灵长类动物模型研究的“猴王国”。
表明我国已进入逐渐成为全球灵长类研究的先进行列动物模型研究领域的领导者,对充分利用我国在灵长类动物的资源和技术基因编辑与干细胞的优势,进一步开展重大基础理论和原创技术的创新,加速我国新药研发的进程、利用新技术对人类复杂疾病开展新的生物技术治疗,以及推动人类医药和健康产业研究的发展意义重大。
四、重要科学发现
.重要科学发现
对生命的发生、发育和疾病机制的理解,是现代生物医学重大的基础科学问题和关乎人口健康的关键问题。
自世纪始,生命科学每一次重大进步都离不开实验动物。
目前,依赖于啮齿类等模式动物,人类对相关问题的认识已经取得重要的进展。
由于物种的差异,从啮齿类等模式动物所获得的知识并不能完全适用于人类,这也是基于细胞或啮齿类等动物评估的药物在临床约都失败的重要原因。
至今,人类仍然面对很多复杂疾病(多数癌症,老年痴呆,帕金森病等神经系统和代谢系统疾病)的困扰。
一个重要的原因在于缺乏能模拟人类疾病的动物模型。
利用理想动物模型揭示致病机制、开展防治技术与产品开发是解决这些问题的关键。
干细胞、基因编辑是本世纪生命科学研究最重要的进展,无论对生命科学的基本理论探索还是复杂疾病的治疗都带来了新的希望,而要将这些技术最终运用在临床治疗中,离不开以灵长类动物为模型的安全性及有效性评价体系。
由于灵长类动物研究是一个系统工程,存在显著的复杂性,其相关研究是国际的一个难题。
项目历时年的研究,在灵长类胚胎发育机理、干细胞多能性及分化潜能、基因编辑灵长类动物模型等方面取得了一系列具有国际重要影响力的科学发现。
发现点如下:
1)优化了灵长类动物的辅助生殖体系,阐述了早期胚胎发育的调控机制
受精和胚胎发育是人类生命开始的重要事件,早期胚胎发育是人类认知生命奥秘的必由之路,也是我国在人口健康战略上面临的迫切需求。
由于受伦理约束,我们无法直接以人类胚胎为对象开展深入的研究。
灵长类动物与人类在遗传、生理、发育、代谢、神经等方面高度相似,因此以灵长类动物为模型的研究,可望深入理解胚胎早期发育调控和胚层分化的机制等重要科学问题。
人类和灵长类动物的生殖生理非常相似,猕猴与食蟹猴像人类一样具有规律的月经周期,而且每次也只排一个卵。
建立有效的超数排卵和体外受精、胚胎培养体系是开展灵长类生殖发育机理和胚胎干细胞研究以及建立基因修饰灵长类动物的基础。
项目突破了猕猴人工诱导排卵的技术障碍,阐明了激素与卵母细胞质量的关系,解决了猕猴超数排卵的难题,建立了低频率低剂量的激素猕猴高效超数排卵技术体系,并将此技术成功地普及应用于猕猴属其他物种,如食蟹猴;建立了灵长类动物卵母细胞成熟和胚胎无血清培养体系,克服了血清等复杂成分的不可控和可能的病毒污染,使体外受精、胚胎生产体系的效率大大提高,受精率从提高至以上,囊胚发育率从提高到以上;
项目在突破生殖机理研究的基础上,利用体外受精和胚胎培养,率先揭示了猕猴生殖成熟、胚胎发育与年龄、激素和季节等因素的相关性,优化了体外培养体系,为建立完善的灵长类动物辅助生殖技术奠定了重要的基础(..,,代表论文)。
克服了灵长类体细胞核移植的瓶颈,首次实现猕猴体细胞克隆胚胎在体外发育至囊胚,纠正了美国科学家以前认为灵长类克隆胚胎发育不能超过细胞的错误结论(,),证明灵长类体细胞核移植胚胎具有发育为个体的潜能。
通过对早期胚胎甲基化的研究,发现猴细胞胚胎甲基化水平与胚胎的正常发育密切相关;供体细胞核甲基化异常,其再程序化受损,因而影响克隆胚胎正常发育(..,,代表论文)。
该发现为后续的研究通过猕猴早期着床前胚胎的甲基化动态变化过程研究以及开展体细胞核移植灵长类动物研究提供了新的思路。
项目研究结果在灵长类辅助生殖体系及胚胎发育机理研究领域已发表多篇重要的研究论文,是灵长类干细胞与基因编辑深入研究及应用的重要依据。
2)建立了灵长类干细胞分离、规模化培养技术体系,首次证明了猴干细胞的发育多能性
多能性是干细胞研究最核心的研究内容之一,获得多能性胚胎干细胞是研究多能性以及保证干细胞自我更新和分化的关键基础,也是利用实现组织器官再生的关键。
之前,仅有啮齿类成功分离了能够形成嵌合体的多能性胚胎干细胞。
关于灵长类是否存在多能干细胞和能否形成嵌合体,美国科学家对此持否定的观点(,),即灵长类不存在体内发育多能性的胚胎干细胞。
灵长类干细胞发育多能性是干细胞基础研究领域存在的一个重大科学问题。
项目通过优化培养体系,提高了猴胚胎干细胞嵌合体胚胎的构建效率,于年首次获得嵌合体猴,实现包括生殖细胞在内的全身嵌合(,,代表论文)。
这是大动物发育多能性的首次报道,对干细胞生物学的基础研究具有重要意义,为建立灵长类(含人)多能干细胞的鉴定标准、标准化培养和揭示细胞的多能性提供了研究材料和技术平台,为组织器官的体内再生提供了重要的研究基础。
文章被、、等国际一流杂志多次引用,国际同行评价这一成果不仅系统研究了胚胎干细胞多能性,而且为满足医疗需求在体内外再生人类具有功能的组织器官提供了坚实基础。
细胞治疗和药物筛选需要大量的细胞,传统二维贴壁培养无法产生足够的细胞数量满足临床和药物筛选的大量需求。
干细胞的规模化培养是干细胞治疗和组织再生领域的一个比较关键性的技术。
项目建立了一套可规模化的三维悬浮培养体系,利用该体系实现了对人和猴多能干细胞的长期稳定扩增。
在此基础上,建立了简单的、条件限定、无生长因子的可规模化的三维心肌细胞分化体系,能快速、有效地产生跳动的心肌球以及生产更为成熟的心肌细胞(,,代表论文)。
该技术体系为灵长类多能干细胞的规模化培养以及分化奠定了基础,为培养心肌细胞用于疾病的研究、细胞的治疗和药物的筛选,提供了技术保障。
相关的培养体系以及培养基已经申请国际专利,获得了授权,获得中国专利的批准。
项目团队还率先建立了较系统的灵长类干细胞分离、培养和分化的体系,包括:
首次在国内分离到猕猴胚胎干细胞()并建立了猕猴和肝上皮前体细胞的新培养体系;揭示了信号通路以及对灵长类干细胞干性维持、自我更新的新机制;构建了灵长类多能干细胞的神经细胞分化体系。
这些系列的研究和新发现为灵长类多能干细胞系的建立和相关研究奠定了良好的基础。
通过优化的建系方法,建立了超过株的猴胚胎干细胞以及体细胞核移植来源的资源库,提供给予国内、外多个实验室使用。
项目研究结果在灵长类干细胞研究领域已发表近篇重要的研究论文,是干细胞基础研究的重要理论依据,为开展干细胞临床转化奠定了扎实的基础。
3)首次实现灵长类动物靶向基因编辑,建立多种人类复杂疾病猴模型
遗传基因改造被认为是建立动物模型的最佳途径,转基因小鼠和基因打靶小鼠为生物医学研究的推进发挥了巨大作用。
由于物种差异和技术难度的限制,灵长类基因工程技术的发展和应用远远落后于啮齿类动物。
年转基因技术就开始应用在小鼠模型的研究上,而直到年才获得第一例转基因猴(,),年美国科学家首次报道了外源基因随机插入的转基因猴模型能很好地模拟亨廷顿舞蹈症(,),转基因猴构建的理论与技术可行性得到了肯定,基因工程技术构建灵长类模型并开展神经科学研究受到国际广泛重视。
项目在对灵长类动物生殖体系优化基础上,通过对慢病毒载体构建,着床前胚胎体外发育以及灵长类辅助生殖等关键技术的改进和突破,成功报道了我国首例、国际第三例转基因猕猴(,,代表论文)。
研究工作在载体构建,病毒注射和胚胎存活效率等方面较同类报道有较大改进和提高,所得到转基因猕猴也成为目前全球最为年长的转基因灵长类动物。
该成果开启了我国灵长类基因工程研究的篇章,也使得我国成为继美国、日本之后第三个掌握这一技术的国家。
转基因猕猴的成功构建为人类疾病的灵长类转基因模型奠定了基础。
然而由于转基因方法无法避免外源基因的随机插入,也不能对基因组特定位点进行靶向编辑,大大限制了模型构建的可靠性和应用前景。
以和为代表的可编程核酸内切酶技术可进行基因的精准编辑,使得不同物种,尤其是缺乏可靠全能干细胞物种的靶向基因操作成为可能。
年,团队运用和技术实现了世界首例食蟹猴和猕猴的基因敲除(,,代表论文;,,代表论文),对生殖细胞分析发现,基因编辑猴实现了生殖系细胞的基因修饰(代表论文),证明遗传修饰可以实现生殖腺传递,对建立稳定的可遗传稳定模型意义重大。
本项目团队成为国际上为数不多的能成功实现转基因和靶向基因编辑灵长类动物的实验室。
在此基础上,项目利用灵长类转基因和基因靶向修饰技术,针对神经系统(大脑)的发育和衰老等关键问题,建立了一批人类疾病的猴模型,包括神经退行疾病帕金森病(’,)(..,)转基因模型;大脑发育异常的瑞特综合征(,)(,)基因敲除模型;肌肉细胞退化的杜氏肌萎缩症(,)(..,)。
值得强调的是,这些猴模型都表现出许多在小鼠上所不具备,而更加接近临床患者的行为及病理表型,如在猴模型的病理脑组织上,首次在模型上发现了类似于路易小体()的聚集体,这在啮齿类模型上从未见报道;猴模型也表现出肌酸激酶显著升高、运动功能异常,病理呈现全身肌肉的假性肥大、检测呈现水肿及脂肪浸润等难以在小鼠模型呈现的表型。
基因敲除瑞特综合征猴模型更是显现出明显的类似于病人的多种表型,如雄性致死、高级认知和情绪异常、明显的社交障碍、刻板行为显著增加等。
这些模型一方面显著比啮齿类更接近临床病人,另外可利用猴模型开展发病前及发病早期的系统跟踪研究、以及对病程的跟进,如早期认知障碍、脑发育、眼动模式的异常等,对后期开展这些复杂疾病致病机理研究以及开发新的治疗策略至关重要。
项目在灵长类动物模型研究方面发表了多篇研究论文,对该领域的发展做出了举足轻重的贡献。
基于本项目研究成果,杂志年评价我国已是灵长类动物模型研究的“猴王国”(,)。
项目成果表明我国已经成为灵长类研究的先进行列,对充分利用我国在灵长类动物方面的资源和技术优势,进一步开展重大基础理论和原创技术的创新,加速我国新药研发的进程、对人类复杂疾病开展新的生物技术治疗,以及推动人类医药和健康产业的发展意义重大。
.研究局限性
基因编辑和干细胞的研究已成为当今世界各国高度竞争的领域和急需突破的技术。
由于重要的临床转化和科研价值,其理论和技术的发展,不仅对未来医学的发展产生深远的影响,而且也体现出对传统伦理和生命科学理论的重大改变。
利用灵长类动物对基因编辑和干细胞技术进行临床前安全性和有效性的评价,是临床治疗的关键。
由于灵长类动物生殖周期长、生育数量少、饲养条件特殊等因素,对灵长类动物生殖生物学、细胞生物学、发育生物学和生理学的系统研究远不如啮齿类成熟,导致其很多技术体系还处于早期阶段。
因此,相对于啮齿类,灵长类动物的基因编辑和干细胞研究在技术和理论上存在巨大的挑战。
本项目开展灵长类干细胞、生殖发育研究并建立基因修饰猴模型,取得了世界领先的突破,推动了中国灵长类研究走向世界,然而灵长类动物研究的复杂性和周期长的问题,导致了一些关键科学问题仍未得到有效解决:
)灵长类胚胎的早期发育,诸如着床前后胚胎的发育、原条的形成、原肠发生和三胚层特化仍不清楚。
由于报奖条件的限制,后续的研究成果未能列入此次申报材料;)基因编辑的安全性和有效性问题。
最近中国基因编辑婴儿的事件,不但对伦理带来了巨大的冲击,同时也暴露出基因编辑的安全性问题。
因此,利用灵长类动物评价基因编辑的长期安全性和有效性已成为迫在眉睫的问题。
本项目由于时间的限制,尚未完成相关问题的系统评价;)项目虽然证明了灵长类干细胞的发育多能性,然而灵长类多能干细胞能否通过四倍体补偿法产生干细胞猴、再生功能组织器官以及干细胞发育多能性维持的分子机制,仍需进一步探索。
以灵长类研究为切入点,围绕人类健康与疾病的基础科学问题,解决生命科学的核心问题,是挑战、也是机遇,必将加快我国从科技大国向科技强国的跨越。
五、客观评价
该项目针对灵长类生殖发育的关键科学问题展了系统的研究,在非人灵长类基因编辑与干细胞方面取得了一系列具有重要国际影响力的研究成果,发表了多篇重要研究论文,被引用次数超过次,其中篇代表性研究论文发表在、等顶级期刊,被、、等杂志引用次(附件材料),引起了国内外学术界的广泛关注和高度评价。
1.灵长类体外生殖体系优化和胚胎发育机理新发现
该项目较早开展灵长类胚胎发育的内在机制研究,发表论文余篇,他引超过次。
为了弄清影响体细胞核移植胚胎的发育潜能及影响因素,年首次报道了灵长类体细胞核移植胚胎与体外受精胚胎着床前发育时期表观遗传水平的差异,阐述了灵长类动物克隆障碍的原因(.,)。
该文章是较早关于甲基化在胚胎发育过程中作用的研究,成为该杂志当年高引用文章之一(附件材料)。
2.灵长类干细胞的分离、培养和应用体系的优化以及干细胞多能性的新发现
围绕灵长类干细胞发表论文余篇,被引用余次。
年,首次证明利用灵长类胚胎干细胞获得嵌合体猴(,)。
证明猴体内发育多能干细胞的存在,为建立灵长类(含人)多能干细胞的鉴定标准和理解干细胞多能性提供了研究材料和技术平台,为组织器官的体内再生提供了重要的研究基础。
同行专家评价为:
“该工作不仅建立一套系统评估猴干细胞多能性的体系,而且为干细胞应用奠定了基石”(,)。
该研究成果被评为云南省年十大科技成果。
国际著名多能性干细胞专家以色列研究所的在和()评价了该工作的重要性,认为该成果在非人灵长类为干细胞发育多能性提供了一个最终证据()(附件材料)。
3.灵长类基因编辑疾病模型体系的创建及应用
年,该项目报道了中国首例表达蛋白的转基因猕猴(,)。
这是继美国和日本后,全球第三例转基因灵长类动物的成功报道,使中国成为掌握此技术的全球第三个国家,开辟了我国灵长类基因工程研究的先河,为建立基因编辑灵长类动物模型奠定了基础。
论文发表后,《》进行了专门报道,中央电视台对研究工作进行了专题报道(附件材料)。
年,该项目首次将基因靶向编辑技术应用于灵长类动物,实现了灵长类基因组的靶向编辑(,)。
证明灵长类动物不仅可以实现基因的定点突变,还可以同时进行多基因突变,并实现了对生殖细胞的体内编辑(,)。
《》将这一工作称为“人类疾病动物模型研究的里程碑”,并评为年成功科学事件之一。
研究工作被麻省理工大学的《》评为年全球十大科技进展和云南省年十大科技进展。
研究论文不仅入选《》杂志年最受关注十篇论文之一,同时也高居该杂志迄今为止关注度前文章,发表以来已被引用次。
同年,该也通过体系首次实现了食蟹猴和猕猴基因组的编辑(,),目前已被引用次。
这些工作奠定了我国在灵长类基因编辑在全球的领先地位。
后续的模型研究中进一步基因编辑猴模型表现出与人类临床症状高度相似的表型,对疾病致病机理的研究意义重大,《》杂志认为“猴子提供了一个很好的机会进行时间纵向研究,评估大脑结构随时间的变化,而这项任务在啮齿动物上很难完成。
”(附件材料)
项目的系列研究成果,为我国在灵长类的研究跻身于世界先进行列发挥了重要作用。
年杂志以“猴王国:
中国在灵长类研究领域正在置身全球领导地位(:
)”为题评论为:
“中国在灵长类实验动物的研究和设施建设呈现出快速发展的态势,在全球灵长类研究中处于领导地位”。
该报道重点介绍了该项目的研究平台,认为其平台已迅速成为尖端灵长类动物研究的圣地,产生了许多有价值的疾病模型,发表了具有开创性的研究成果论文(,,)。
(附件材料)瑞典斯德哥尔摩研究所国际顶尖的心脏病专家评价,就技术平台而言,该团队处于世界领先水平。
其团队成员季维智研究员由于在灵长类动物生物医学上的突出成绩,被选为“世界经济论坛全球未来理事会”理事()。
(附件材料)
六、代表性论文专著目录(不超过篇)
序号
论文专著
名称刊名
作者
年卷页码
(年卷
页)
发表时间(年月日)
通讯作者(含共同)
第一作者(含共同)
国内作者
他引次数
他引总次数
论文署名单位是否包含国外单位
..
():
.
季维智
郑萍、
司维
人
包含
:
..
():
.
周琪、季维智
杨纪峰
人
否
.
():
.
周琪、季维智
牛昱宇、于洋、
人
包含
():
.
黄行许、季维智、沙家豪
牛昱宇、沈彬、崔益强、陈永昌
人
否
():
李天晴、季维智
陈永昌、牛昱宇
人
否
():
.
李思光、孙毅、季维智
刘海亮、陈永昌、牛昱宇、张坤山
人
否
:
.
蒋斌
季维智、李天晴
人
否
():
.
季维智、沙家豪、黄行许
陈永昌、崔益强、沈彬、牛昱宇
人
否
合计
补充说明(视情填写):
承诺:
知识产权归国内所有且无争议。
以下情况和规定已向所有未列入项目主要完成人的作者明确告知并征得同意:
①上述论文专著用于提名年国家自然科学奖;②国家科技奖获奖项目所用论文专著不得再次参评;③未获奖项目所用论文专著再次参评须隔一年。
其中,未列入项目主要完成人的第一作者、通讯作者(含共同第一作者、共同通讯作者)已出具知情同意书面签字意见,与其他作者的有关知情证明材料均存档备查。
因未如实告知上述情况而引起争议,且不能提供相应存档备查的证据,本人愿意承担相应责任,并接受处理。
第一完成人签名:
七、代表性论文专著被他人引用的情况(不超过篇)
序号
被引代表性论文专著序号
引文名称作者
引文刊名
引文发表时间
(年月日)
,, ,,,,,
年月日
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年月日
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