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CART核心技术与肿瘤精准免疫治疗
CAR-T技术与肿瘤精准免疫治疗
本文由爱康得生物原创
1月20日,美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出“精准医学筹划”,一时间“精准医疗”成为一大热门词汇。
在美国,精准医疗称为“PrecisionMedicine”,而早在百余年前中华人民共和国,中医就提出了“精准医疗”这一概念,称为“辩证施治”。
肿瘤又被称为多基因疾病,其发病机理,疾病发展过程,疾病病症与体当前个体之间差存在异。
肿瘤发生因素很复杂,遗传因素,外环境与内环境以及体细胞与干细胞DNA损伤与修复,导致基因突变逐渐积累,最后演变为各种癌症发生(图1)。
肿瘤发生机理如基因突变,逆分化,肿瘤干细胞,免疫监视,端粒与端粒酶等等尚有太多未知领域。
这些错综复杂因素导致相似组织器官癌症引起机理不一致,相似机理引起癌症部位不一致。
肿瘤发生往往有数千个突变类型,每个病人突变类型不同样,因此老式治疗模式浮现了许多困惑,如无法解释耐药性,肿瘤基因组异质性,有效治疗响应监测手段缺少等,在此时,精准治疗对于肿瘤治疗十分重要。
图1:
肿瘤发生复杂性。
肿瘤发生因素很复杂,遗传因素,外环境与内环境以及体细胞与干细胞DNA损伤与修复,导致基因突变逐渐积累,最后演变为各种癌症发生。
肿瘤精准免疫治疗发展
当前,广泛用于肿瘤精准免疫治疗药物为靶向药物和单克隆抗体,其运用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上差别(涉及基因、酶、信号转导等不同特性),抑制肿瘤细胞生长增殖,最后使其死亡。
如用于治疗非小细胞肺癌易瑞沙和特罗凯,用于治疗大肠癌西妥昔单抗,用于治疗乳腺癌曲妥珠单抗,用于治疗前列腺癌伊马替尼等。
但肿瘤细胞十分狡猾,在靶向药物使用过程中,肿瘤为躲避药物作用会产生突变,继而产生耐药使此类药物失去效力,如易瑞沙平均耐药时间约1年,特罗凯耐药时间还要更短些,大概在8个月左右。
耐药后肿瘤进展十分迅速,病人不得不重新寻找其她治疗办法。
是值得纪念一年,《科学》杂志评论作为最重要科学突破榜首——癌症免疫疗法。
其中以程序性死亡因子1抗体(anti-PD1)及其他免疫检查点抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T疗法)最受瞩目。
PD-1在恶性黑色素瘤和肺鳞癌治疗获得重大突破,被美国FDA批准用于临床。
CAR-T在B细胞恶性肿瘤治疗获得巨大成功,ALL完全缓和率达到惊人90%。
在此咱们着重聊一聊CAR-T免疫疗法。
CAR-T免疫疗法是通过整合嵌合抗原受体基因修饰T细胞来抵抗肿瘤细胞疗法。
嵌合抗原受体可以特异性辨认肿瘤有关抗原靶点,辨认结合后将激活增殖T细胞信号传递至胞内,引起T细胞激活和增殖,从而有效杀伤肿瘤细胞。
自1989年以色列魏茨曼科学研究所免疫学家ZeligEshhar将免疫球蛋白scFv与FcεRI受体(γ链)或CD3复合物(ζ链)胞内构造域融合并导入T细胞制备出第一代CAR-T以来,CAR-T经历了20余年发展(图2)。
CAR分子大体可分为5代演变:
I代,特异性T细胞激活;II代,增长共刺激因子,提高细胞毒性;III代,同步具备两个共刺激因子,提高T细胞增殖能力与杀伤毒性;IV代,整合自杀基因,精准调控,细胞因子释放(如IL-7,IL-15)激活等;V代,通用型CAR(图3)。
图2:
CAR-T发展历程
图3:
CAR分子演变。
I代,特异性T细胞激活;II代,增长共刺激因子,提高细胞毒性;III代,同步具备两个共刺激因子,提高T细胞增殖能力与杀伤毒性;IV代,整合自杀基因,精准调控,细胞因子释放(如IL-7,IL-15)激活等;V代,通用型CAR。
CAR-T临床实验疗效与毒性
在血液恶性肿瘤方面,UPenn运用CD19-CAR-T细胞治疗复发难治性B-ALL,完全缓和率达90%;ASCO会议,MSKCC发布一组数据,CD19-CAR-T治疗B-ALL,32例受试者有29例获完全缓和,CR率达91%。
在治疗实体瘤方面,运用HER2-CAR-T治疗HER2+肉瘤患者,共19例患者参加临床实验,输注CAR-T细胞数量逐渐升高,无明显CAR-T毒性,某些瘤内有少量T细胞浸润,4例稳定病情达12周~14个月,中位生存期10.3月(5.1~29.1个月)(图4);Mesothelin是一种肿瘤有关抗原,在诸多恶性胸膜间皮瘤中广泛高表达。
以Meso为靶点,通过在T细胞上瞬时表达CAR分子,经静脉回输外加瘤内注射方式对2例入选患者进行治疗,未浮现明显副作用,CAR-T细胞在两例患者体内均体现了一定抗肿瘤活性,患者腹水中Mesothelin阳性肿瘤细胞数量明显减少(图5)。
图4:
HER2-CAR-T治疗HER2+肉瘤患临床疗效观测。
某些瘤内有少量T细胞浸润,4例稳定病情达12周~14个月,中位生存期10.3月(5.1~29.1个月)。
图5:
以Meso为靶点,通过在T细胞上瞬时表达CAR分子,经静脉回输外加瘤内注射方式对2例入选患者进行治疗,未浮现明显副作用,CAR-T细胞在两例患者体内均体现了一定抗肿瘤活性,患者腹水中Mesothelin阳性肿瘤细胞数量明显减少。
接受CAR-T治疗患者会浮现毒性反映。
如寒战,发热,白细胞减少,溶瘤综合症,巨噬细胞活化综合症,细胞因子风暴,B细胞缺少及低丙种球蛋白血症,脱靶效应(ontarget/offtumor)等。
其中几乎所有接受CAR-T细胞治疗并且浮现应答患者都会浮现细胞因子风暴,这与T细胞激活直接有关,而肿瘤负荷影响细胞因子风暴级别(分为1~4级)。
通过输注前化疗预解决,使用输注细胞剂量递增方案,并严密监测血清有关指标,如IL-6水平,C-反映蛋白等。
运用IL-6拮抗剂如Tocilizumab可治疗严重细胞因子风暴,并且不会影响CAR-T疗效。
脱靶效应常用于CAR-T治疗实体瘤患者中,由于靶向抗原在正常组织中也低表达,导致CAR-T细胞袭击人正常组织,如人肺组织会低表达Her2,Her2-CAR-T细胞可引起致命肺毒性。
通过减少scFv亲和力,局部瘤内注射,寻找肿瘤特异性抗原等办法来减少或避免此类毒性发生。
由此可见,当前CAR-T细胞治疗还不够精准。
CAR-T临床实验数据记录与治疗方案研究
截至10月,全球共计110项CAR-T临床实验在ClinicalTrials.gov注册,其中大某些为血液肿瘤临床实验,实体瘤占38项,均为I/II期临床实验(表1),血液肿瘤靶点选取最多是CD19,实体瘤重要靶点选取是EGFR,GD2,CEA,Her2(图6)。
表1:
CAR-T实体瘤临床实验在ClinicalTrials.gov注册状况(截至.10)
图6:
实体瘤靶向抗原选取比例图
在临床实验中,血液肿瘤CAR-T治疗方案为:
在获得临床实验批准后,一方面依照入选与排除原则筛选受试者,与受试者订立知情批准书后对其病情进行评估,采集分离PBMC,经T细胞分选,CAR病毒感染,洗脱扩增,质控检测后收获CAR-T细胞。
在细胞输注前4天完毕化疗预解决。
持续3天按10%,30%,60%剂量递增方式输注CAR-T细胞。
输注后半年内月度随访和半年后季度随访,以及后转基因跟踪。
实体肿瘤CAR-T治疗没有获得如血液肿瘤治疗后惊人疗效。
实体肿瘤治疗状况相对复杂多变。
首实体肿瘤致密构造特点阻碍了CAR-T对肿瘤组织浸润,导致实体瘤内部没有足够T效应T细胞;再者肿瘤微环境中存在免疫负调节因素制约,如免疫抑制性细胞存在(regulatoryTcells,myeloidderivedsuppressorcells,andM2tumor-associatedmacrophages),抑制性细胞因子(TGF-β,IL-10),肿瘤细胞表面表达T细胞功能抑制性蛋白分子(B7-Hfamilymembers,Fasligand),引导CAR-T向肿瘤灶归巢趋化因子等。
因此,CAR-T细胞输注前患者预解决方案,如何让CAR-T细胞在体内有效增殖并保持高杀瘤活性,如何使CAR-T细胞有效浸润在实体瘤内部等一系列问题尚待进一步研究。
如使用CT模仿定位三维适形放疗技术对实体瘤进行预解决,或用微创介入或瘤内注射方式,使CAR-T细胞更多地进入到实体瘤内部对靶细胞进行有效杀伤。
此外可以将CAR-T负载溶瘤病毒以提高对实体瘤治疗效果(详见《CAR-T细胞与溶瘤病毒联用》一文)。
小结
精准医疗是将来疾病治疗发展方向,但是当前肿瘤精准治疗长路漫漫。
如果将肿瘤比喻为阴,免疫系统比喻为阳,则阴阳之间互相对立,互相统一,互相制约,消长与共(图7)。
图7:
肿瘤与免疫治疗之间互相对立,互相统一,互相制约,消长与共
仅依托细胞治疗肿瘤还远远不够。
手术,化疗,放疗可以迅速减少肿瘤负荷,特异性治疗如CAR-T,TCR-T,抗体药物等可以迅速锁定并杀伤肿瘤细胞,但是肿瘤并且很容易产生突变,使用非特异性治疗如DC疫苗,免疫增强剂来清除残存肿瘤细胞。
随着基因测序,分子生物学技术,影像技术,大数据等迅速发展,肿瘤精准治疗也会得到长足发展,并成为将来肿瘤综合治疗重要模式。
但是在最后笔者以为,对于肿瘤,做到健康规律生活方式,高危人群定期进行健康体检,以防止为主,早发现,及时并且依照病情进行综合治疗,方为正道。
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