改道性结肠炎发生机制及诊治进展全文.docx
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改道性结肠炎发生机制及诊治进展全文
2020改道性结肠炎发生机制及诊治进展(全文)
摘要
改道性结肠炎(DC)是粪便流改道后功能失调肠段常见的非特异性炎性反应,发病机制尚不清楚,可能与肠道菌群紊乱、短链脂肪酸的缺乏及免疫炎性反应因素等有关。
虽然绝大多数患者造口期间并发DC,但往往无明显临床症状,少部分患者表现为腹痛、黏液排出及便血等症状。
内镜表现以肠道黏膜红斑、弥散性颗粒及血管纹理模糊最显著,病理表现以淋巴滤泡增生最显著,可用于DC的诊断及预后评估。
DC应依据病情的不同程度给予差异化治疗。
无症状或无手术指征的患者建议行随访和保守治疗,包括利用短链脂肪酸、5-氨基水杨酸、类固醇、纤维素溶液等药物灌肠。
有明显症状、结肠炎或腹泻病史的患者,建议尽早行外科闭合吻合口术,重建肠道连续性。
改道性结肠炎(diversioncolitis,DC)最初由Morson和Dawson[1]于1972年首次提及,当时被描述为一种局限于结肠功能失调肠段黏膜的非特异性炎性反应。
Glotzer等[2]在1981年发表了一项包含10例患者的病例研究,将这种炎性反应定义为"改道性结肠炎"。
此后,在一些回顾性研究[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]和前瞻性研究[21,22,23,24,25,26,27]中均对该疾病进行临床探索,内容包括其临床表现、内镜诊断及组织病理学特征。
在回肠造口术后3~36个月的患者中,DC的发病率较高,接近100%[21]。
一项针对20例患者的前瞻性研究验证了这一结论[28]。
Mudretsova-Viss和Gabriél'iants[3]对145例患者的内镜检查数据分析总结,DC发生率超过90%;研究还显示,DC与患者年龄、性别、造口类型或手术方式间无明显相关性。
针对基础合并炎性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)这一因素进行研究,无IBD患者中DC发病率为70%~74%[22];合并IBD患者中DC发病率为91%[6,21,29]。
DC患者通常无特异症状,因此,其真实发病率可能被低估。
结肠癌穿孔或合并术后吻合口漏均可能导致结肠内容物异常流出,若转向后出现于旷置结肠、直肠中,可能引发远端无粪流经过的结、直肠中产生DC[28]。
临床上为规避根治术后吻合口漏的风险,常合并采用保护性回肠造口术。
目前,尽管应用保护性造口术的必要性仍存在争议,但及时采取保护性造口术已成为常规做法。
而造口术虽然对吻合口具有保护作用,但可人为造成结肠内容物异常改道,同样可诱发DC。
随着肠管旷置时间的逐渐延长,病情可不断加重。
近年来,随着人口老龄化及合并基础疾病的患者增多,同时因辅助化疗对患者肠道的影响,出现复通延迟的患者日益增多,诱发了DC发病率的不断提升[29]。
但目前尚未明确该病的确切发生机制,通过外科再吻合术重建肠道连续性仍然是最可靠和有效的治疗选择[30,31,32]。
一、DC的发生机制
1.肠道菌群紊乱:
肠道菌群活动与DC发病的相关性是近年的研究重点。
Glotzer等[2]认为,DC可能是由于致病菌的过度增殖、营养缺乏、毒素或管腔菌与黏膜层共生关系紊乱等因素引发的结果,但目前尚无足够数据支持此推测。
在动物模型的研究中显示,肠道菌群改变以拟杆菌和梭状芽胞杆菌的提高为主,因此,推测细菌是DC发病中重要的环境因素,肠道菌群的改变可能参与DC的发病进程[22]。
据报道,在功能失调的结肠中,碳水化合物发酵的厌氧菌和致病菌的浓度有所降低[5,23,24]。
这可能提示,厌氧菌或致病菌的过度增殖并非重要的致病因素。
且目前流行病学研究并未发现引发DC的特异性致病菌[6]。
临床上采用抗生素疗法的效果一般,因此,DC可能并非由致病菌直接感染引发,肠道菌群的改变可能仅仅是环境因素的一部分。
2.短链脂肪酸(short-chainfattyacid,SCFA)的缺乏:
最近研究认为,缺血同样是DC的病因,可能是因粪便流中断导致腔壁生理状态的改变[8]。
已有研究显示,功能失调的结肠中SCFA的含量较低,提示SCFA的缺乏可能提高小动脉阻力并表现为局部缺血[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]。
正常腔内菌可产生丁酸等SCFA,是结肠细胞的主要氧化底物[33];因此,DC患者可通过丁酸灌肠治疗进行改善[5,34]。
该假设基于以下证据:
丁酸可松弛血管平滑肌,若丁酸缺乏可提高盆腔动脉张力,进而导致结肠黏膜和肠壁相对缺血,但尚需行进一步基础研究以明确此机制的可靠性[35]。
SCFA的这种血管舒张作用也可能是一氧化氮(NO)作用的结果。
SCFA可为NO的生成提供外源性底物,而NO具有血管舒张作用[16]。
硝酸盐还原菌产生的NO对结肠组织有双重作用,当NO浓度较低时,起保护作用,但浓度较高时,起毒性作用[36]。
硝酸盐还原菌的增加可提升结肠组织的毒性水平,进而引发DC。
但NO的确切作用仍在研究中,目前尚未进行有效研究以阐明NO在DC发病机理中的作用。
同样,黏液蛋白层在DC发病机理中的作用尚未得到充分研究,丁酸的滴注已被证明可增加结肠黏蛋白的合成。
在一项单盲交叉试验中,8例患者在Hartmann术后进行闭式直肠残端的灌洗,结果显示,SCFA灌肠后黏蛋白的增殖活性增加[17]。
黏蛋白通过在管腔和黏膜下层间形成屏障而发挥保护作用,炎性反应条件下,可破坏该屏障的作用,因此,研究结肠黏蛋白层与DC发病的关系意义较大[18,19,20]。
3.免疫因素:
研究表明,免疫因素在成人DC的发病机制中很可能具有重要作用[8]。
机体免疫内环境稳态的重要因素是免疫调节的细胞,免疫系统的失调可引发炎性细胞和介质释放异常,损坏结肠的正常黏膜组织[15]。
DC发病时,巨噬细胞可通过炎性细胞因子破坏肠黏膜屏障,介导细胞免疫并改善预后。
DC活动期可见结肠正常组织中T细胞数目提升,促进炎性反应发展。
CD4+T细胞与DC的发生紧密相关,若Th1/Th2比例失衡可增加损伤性免疫因子的生成;B淋巴细胞则可活化体液免疫反应并促进结肠的炎性反应[32]。
二、DC的临床特征和诊断
DC患者通常无特异症状,因此,其真实发病率可能被低估。
在通过内镜检查确诊的DC病例中,有症状者仅占总数的30%左右,相关症状包括腹痛、黏液排出及便血等[3,4]。
但目前国际上尚无通用的疾病诊断标准。
合并IBD可使DC发病率升高;但无论在宏观和微观上,DC均缺乏特征性的组织病理学特征,因此其与活动性IBD的鉴别诊断较困难[6]。
(一)临床特征
大多数DC患者无特殊症状,其中最常见的症状是浆液性、血性或黏液性分泌物(占比40%),其次是腹痛和里急后重(占比15%)[21,22,23,33]。
一些报道中,还出现了便血、败血症以及双侧输尿管阻塞等重度症状,需要接受结肠切除术;以上症状可在术后3~36个月出现[24,34]。
此外,当合并克罗恩病或溃疡性结肠炎时,有症状患者的人数可分别上升至33%和87%[35]。
但在Ferguson和Siegel[22]进行的一项纳入300余例患者的前瞻性研究中,只有6%的DC患者表现出显著症状,且只有12例患者需要输血,可能原因在于:
(1)与既往研究相比,作者没有将少量黏液分泌物视为显著症状;
(2)分度手术和检查时间间隔的选择:
既往研究的平均时间约为4年,而Ferguson和Siegel[22]在10个月时即进行检查,可能导致该研究的结果有偏差。
一项研究认为,恢复肠道连续性的时间应在3个月内[10]。
在几乎所有研究中,一旦恢复肠道的连续性后,仍可能继续存在便秘、肠绞痛、腹胀和隐匿性消化不良等症状,以上症状是DC肌层和固有肌活动性改变的继发结果,但最终临床症状均会消失[21,26,27,28]。
Jowett和Cobden[29]通过检测改道结肠段的平滑肌厚度和活动性来验证以上假设,但结果并无指导意义,可能原因在于进行的研究时间较短,随着改道时间的增加,差异可能更明显。
(二)内镜及病理表现
1.内镜表现(宏观表现):
DC可能累及整个功能失调的结肠或孤立的结肠段,宏观表现包括红斑、弥散性颗粒及血管纹理模糊(占比90%)、黏膜脆性(80%)、水肿(60%)、尖锐溃疡及出血等,各表现的相关程度不同[2,3,8,9,10,11,12,36,37,38]。
Lusk等[39]通过虚拟层析内镜和荧光素引导的共聚焦激光内镜对DC进行首次体内诊断。
一项研究表明,DC患者1个月时直肠体积约减少35%,这可能与结肠功能失调相关,但功能失调肠段未出现固有肌萎缩或肠蠕动改变等特征性表现[40]。
因此,结肠功能失调诱发DC的可能性较小。
相关报道中,存在1例内镜下黏膜撕裂的病例报道,但发生此类情况的概率较低[41,42]。
2.病理表现(微观表现):
DC的组织病理学表现以淋巴滤泡增生(lymphfollicularhyperplasia,LFH)最显著[9,14,43,44];其余表现包括萎缩、隐窝分支、黏液耗竭、隐窝变形、再生增生、神经细胞化生、黏膜肌层增厚、弥漫性活动性黏膜炎性反应伴隐窝脓肿、上皮细胞变性及黏膜慢性炎性反应等[9,10,11,12,14,16,17,45]。
最近又发现DC存在局部缺血的表现,如浅表性凝血坏死和纤维化等[46]。
以上表现随病情严重程度而存在差异,因此均为非特异性表现,而目前尚未发现DC的特异性病理表现。
DC的组织学特征类似于克罗恩病,不同之处在于DC中不存在念珠菌。
念珠菌是在固有肌层和结缔组织外缘淋巴聚集物的线性集合,常出现于克罗恩病中。
这种差异对于鉴别诊断较为重要,可防止因误诊而贻误治疗时机[10,47]。
(三)诊断方法
DC的诊断依赖于病史、临床症状、内镜检查和组织病理学检查进行综合判断。
Triantafillidis等[30]利用钡剂双对比灌肠(doublecontrastbariumenema,DCBE)诊断,最典型的发现是38%患者中合并LFH;而Glotzer等[2]的研究结果发现,13%患者中合并LFH。
两项研究存在较大差异的原因在于,DCBE对LFH检测的灵敏度较高。
内镜检查可用于DC的诊断及预后评估。
Son等[20]对30例直肠癌患者进行前瞻性研究,患者均接受结肠切除和造口术,并接受两轮检查;初次检查在造口术后3~4个月,采用内镜检查、病理活检和临床症状问卷调查;二次检查在造口术后5~6个月,采用内镜检查、病理活检和生活质量问卷调查以评估DC的预后改善。
内镜检查方法:
由同一名内镜医师在未灌肠的情况下进行结肠镜检查,即使结肠镜检查正常,也应继续对降结肠或横结肠进行随机活检,以确保收集到异常组织。
结果依据水肿(0~3分)、黏膜出血(0~3分)和接触性出血(0~1分)等进行评分;总分定义为轻度(1~2分),中度(3~5分)或重度(6~7分)。
三、DC的治疗
治疗DC的目的在于减缓或消除症状,由于有症状的患者例数少且发病机制尚未明确,目前尚无DC的标准治疗方法。
目前公认的处理原则为,应通过恢复结肠的连续性和管腔血流的通畅性治疗DC,以达到缓解症状、促使受影响的肠段恢复正常的治疗目的。
(一)手术治疗
在众多研究中,再吻合术已被证明可有效缓解结肠炎的症状[2,10,27,32,39,48]。
既往合并IBD的患者中,改道段的炎性反应可能代表IBD或DC等不同原因,因此,不可盲目对改道段行再吻合,应进行慎重评估[3,5,10,21,49]。
一般DC的治疗不需要切除结肠,但当出现肛周脓毒症或肛周瘘管以及肛门失禁等难治性症状时,可考虑行结肠切除术。
Ma等[4]根据对3组共145例患者的研究提出,应根据DC的严重程度选择不同的治疗策略,该研究将DC患者分为3组:
第1组:
无特异临床症状或组织病理学表现;第2组:
有轻、中度临床症状;第3组:
有重度临床症状。
作者认为,第1组可保守治疗,第2组可在恢复结肠连续性前保守治疗,第3组应在符合适应证时尽早手术以恢复结肠连续性。
若手术方法不可行,则应尝试其他药物治疗方案以解决炎性反应问题。
因此,期望关闭造口并具有适应证的患者,应及时手术以重建肠道的连续性。
而对于有症状的持续性造口患者,因肛门括约肌功能差或持续性肛周败血症而无法关闭造口者,需接受药物治疗。
(二)饮食与生活方式的改善
结肠的营养失衡很可能是DC发病的诱因,但目前研究尚未明确改善营养失衡对于疾病防治的效果[50]。
若患者因严重并发症、括约肌功能差等原因无法耐受手术,可考虑采用改善营养均衡的方式以临时控制症状;此外,改善营养均衡也是常规术前准备的必要步骤。
(三)药物治疗
据报道,DC的药物治疗方法包括SCFA[5,10,18,19,26,27,36,51,52]、5-氨基水杨酸(5-ASA)灌肠[31,53,54]、类固醇灌肠[21,32,33]及纤维素溶液灌肠[51,55,56,57]等,且各方法的治疗效果在不同研究中存在差异。
Harig等[5]在1989年对保守治疗进行综述,指出通用的保守治疗方法包括SCFA、5-ASA、糖皮质激素及抗生素等。
但因缺乏确定的评估方法,这些治疗的有效性尚未得到明确证实。
1.SCFA:
以丁酸为代表的SCFA是细菌在结肠腔内糖代谢的副产物,也是结肠黏膜细胞的主要能量来源,改道过程中缺乏丁酸可能导致黏膜萎缩和炎性反应[13]。
活性氧是中性粒细胞中氧化性组织损伤的媒介,SCFA可通过抑制活性氧的产生而降低组织损伤[58]。
因此,SCFA灌肠可改善DC的症状。
Harig等[5]通过SCFA成功改善了临床症状和内镜下炎性反应表现,其用药方法为60ml、每日两次,共持续4~6周。
Boyce和Hendry学者[59]利用相同方案进行双盲对照试验,但不能重复相同的结果,两种研究差异的可能原因是灌肠浓度较低或患者仅接受2周的治疗时间。
Komorowski[10]报道了4例SCFA灌洗DC患者的相似治疗结果。
然而,一些研究类似的治疗方案并未得出相似结果,疗效的差异可能归因于疾病分组[16,19,28,48]。
Luceri等[27]提出丁酸灌肠可预防改道结肠的萎缩,进而改善结肠的连续性与完整性。
2.5-ASA:
1991年,Triantafillidis等[30]首次报道了5-ASA灌肠在DC中的有用性。
Tripodi等[50]也在1992年报道了类似的结果。
Caltabiano等[60]报道了5-ASA灌肠在大鼠DC模型中可减少氧化DNA损伤,进而减少结肠黏膜的损伤。
据此认为,通过抗氧化DNA损伤的保护作用和5-ASA的抗炎作用,可有效改善黏膜状态,进而治疗疾病[61]。
3.皮质类固醇灌肠:
这是治疗有症状DC的一线药物,其疗效在不同患者中存在差异。
Glotzer等[2]在1984年报道了类固醇灌肠治疗DC的疗效;Lim等[28]在1999年、Jowett和Cobden[29]在2000年,报道了类似的结果。
4.纤维素溶液灌肠:
纤维素在体内的存在时间持久,可在厌氧菌的作用下分解未SCFA,继而发挥SCFA的能量供应作用。
据报道,纤维素溶液灌肠可改善DC的组织病理学表现[56]。
deOliveira-Neto和deAguilar-Nascimento[57]在11例接受环状结肠造口术的患者中,研究纤维素溶液灌肠对于术后患者肠黏膜改善的效果,采用含5%纤维素(10g/d)的溶液冲洗改道的直肠段,治疗时间为7d。
用纤维素溶液灌肠可改善功能失调结肠段的炎性反应,因此该疗法也可能在结肠切除术的术前准备中发挥作用,可能降低肠道转运重建后腹泻的发生率[62]。
5.高渗葡萄糖灌肠:
Tian等[63]报道了1例溃疡性结肠炎伴严重便血及回肠袋黏膜出血的患者,该患者成功接受了内镜下高渗葡萄糖(50%葡萄糖)灌肠的治疗,可通过渗透性脱水及硬化剂作用,改善黏膜血管的和纤维化闭塞。
葡萄糖灌肠剂具有安全、经济的优势,且治疗并发症风险极低。
该方法具有减少复发性出血的效果,且降低了手术干预的潜在风险。
(四)其他治疗
1.白细胞清除术:
Watanabe等[64]报道了利用白细胞清除术对慢性难治性DC患者进行治疗。
在难治性DC中,改道肠段的黏膜很少接触粪便流和病原体,因此免疫力的改变可能在DC的症状维持中起主要作用。
白细胞清除术用于解决免疫力改变的问题,可能是治疗造口术后难治性DC的有效方法。
该研究还表明,免疫力的改变可能与营养失调、细菌病原体增殖及缺血等表现有关。
2.自体粪菌移植:
粪便微生物菌群移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)指将粪便从健康的供体转移至患者结肠中,可有效治疗某些结肠疾病,如克罗恩病和反复梭状芽胞杆菌感染等[65]。
Gundling等[66]提出,若标准疗法失败,自体FMT可能是治疗复发性DC的备用疗法。
粪便流的中断是DC进展过程的重要环节,因此FMT可通过改善菌群的原理进行治疗,具有安全、有效的特点[67]。
四、总结
DC是粪便流改道后功能失调肠段的非特异性炎性反应,发病机制尚不清楚,可能与肠菌紊乱、SCFA的缺乏及免疫炎性反应因素等有关。
造口期间患者往往无明显临床症状,行回纳手术后患者临床症状普遍较重,但均可恢复至正常。
内镜检查可用于DC的诊断及预后评估,应依据病情的不同程度给予差异化治疗。
无症状或无手术指征的患者建议行随访和保守治疗,包括利用SCFA、5-ASA、类固醇、纤维素溶液等药物灌肠。
有明显症状、结肠炎或腹泻病史的患者,建议尽早行外科闭合吻合口术,重建肠道连续性。
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