A9化学药物合成反应教学大纲基地班.docx

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A9化学药物合成反应教学大纲基地班

《药物合成反应》（或《有机合成反应》）教学大纲

（药学理科基地班用）

一、说明

1、课程的目的和任务

本课程为专业基础课，是基础课程《有机化学》的后继课程，亦是《药物化学》专业基础课的前置课程；本课程属于有机化学在药物合成中的应用，为药物设计和药效实现提供药物分子结构的构建策略、合成途径和方法。

本课程任务是讲授药物分子合成设计的基础知识和方法，实现药物合成的重要单元反应，对药物合成有重要作用的合成方法；讲授中除了侧重在理论上（即反应机理讨论）进行说明外，还对反应的结构因素和反应条件之间的规律进行总结、归纳；介绍某些新反应、新试剂、新方法等在药物合成中的应用。

2、课程的基本要求

⑴、掌握重要的药物合成反应的反应机理，反应的基本条件和应用范围；

⑵、掌握反应中作用物的结构因素，反应条件对反应结果的影响；

⑶、掌握重要合成反应中常用试剂的特性和应用条件、应用范围；

⑷、了解有机合成的新反应，新试剂和新方法的发展，掌握某些新反应，新试剂和新方法在药物合成中的应用；

⑸、掌握目标分子（即药物分子）合成设计的基本知识，基本步骤，具有选择较合理的合成方法的能力；

⑹、通过实验课掌握扎实的实验操作本领，具有较强的独立实验和解决问题的能力。

3、学时安排

本课程是一门实践性很强的学科，除理论课外，实验课教学占有较重要的地位，故实验课时多于理论课时，具体学时为∶54/72（理论课/实验课）学时。

4、教材选用情况

理论课教材选用∶中国药科大学自编的药学理科基地班教材《药物合成反应》（2000年）。

实验课教材选用∶中国药科大学药物化学教研室编写的《药物合成反应实验》。

5、主要教学参考书为∶

⑴闻韧主编.《药物合成反应》，北京∶化学工业出版社，1988.

⑵Smith,MB.OrganicSynthesiss:

Theory,ReactionandMethode.NewYork,London,Singapore,Sydney,Tokyoetc:

MccGraw-Hill,Inc.1994.

⑶林国强，陈耀全，陈新滋、李月明.手性合成—不对称反应及其应用，北京∶科学出版社，2000.

二、教学内容和要求

第一章合成设计基本原理（6学时）

[基本内容]

一、概述

1、逆向合成分折法定义

2、分子骨架与官能团

二、合成设计基本概念

1、靶分子及其变换

2、合成子与等价试剂

3、逆向切断、逆向连接和逆向重排

4、逆向官能团变换

5、切断的标准

6、组合顺序与反应的选择

7、合成路线的评价与合成策略

三、逆向合成分析

1、d-、a-合成子与半反应组合

2、单官能团和双官能团化合物的变换

3、举例（5-6例）

[基本要求]

1、了解逆向合成分析法在药物分子合成中的地位与作用，逆向合成分折中单官能团和双官能团的变换方法；

2、掌握合成设计中的基本术语，基本步骤，能对较简单的分子设计出正确的铰合理的合成路线来；

3、重点掌握切断标准、切断技巧，合成路线的分析与评价。

第二章缩合反应（8学时）

[基本内容]

一、羰基α位碳原子的α-羟烷基化（Aldol缩合）

1、含有α-活性氢的醛或酮的缩合

2、不同的醛、酮分子间的缩合

3、甲醛与含有α-活性氢的醛或酮间的缩合（Tollen缩合）

4、芳醛与含有α-活性氢的醛或酮间的缩合（Claisen-Schimidt缩合）

二、α-氨烷基化反应∶Mannich反应

1、反应机理

2、影响反应的因素

3、在有机合成中的应用

三、β-羟烷基化反应

1、芳烃的β-羟烷基化

2、活性亚甲基化合物的β-羟烷基化

3、有机金属化合物的β-羟烷基化

四、Michael反应

1、Michael供电体和受电体的结构特点

2、反应机理和影响反应的因素

3、在有机合成中的应用

五、Wittig反应

1、Wittig试剂

2、反应机理与反应的选择性

3、盐效应和溶剂对产物构型的影响

4、Hornor反应及其它改进方法

5、应用

六、分子内环化反应

1、分子内闭环条件∶Baldwin规则

2、Michael反应在闭环过程中的重要地位

3、芳香环的环化（碳环）

4、中环和大环的形成

[基本要求]

1、明确缩合反应基本概念，了解缩合反应的电学基础，了解一些人名反应的反应机理、影响因素和应用；了解中、大环的形成方法；

2、掌握延长和建立C-C键、C-X（X=N、O）键的基本方法与原理；掌握Mannich、Michael、Wittig反应的机理、影响因素、发展和应用；掌握分子内环化反应的规则；

3、重点掌握具有活泼氢化合物和羰基（醛、酮、酯）化合物间缩合和分子内环合反应。

第三章重排反应（6学时）

[基本内容]

一、概述重排反应的分类

二、亲核重排反应

1、一般概念

2、Beckmann重排

3、Hofmann重排

4、频哪醇-频哪酮重排

三、亲电重排反应

1、Stevens重排（内鎓盐-胺重排）

2、Sommelet-Hauser重排

3、Wittig重排

四、σ键迁移重排

1、基本概念

2、Cope重排

3、Claisen重排

[基本要求]

1、了解重排反应的基本概念，重排的分类，立体化学和对重排产品结构的影响；

2、掌握Beckmann重排、Hofmann重排、Stevens重排和Sommelet-Hauser重排、Cope重排和Claisen重排；

3、重点掌握以上“2”中重排的反应机理，应用；Stevens重排和Sommelet-Hauser重排的联系与区别；Cope重排和Claisen重排联系与区别。

第四章烃化反应（6学时）

[基本内容]

一、氧原子上的烃化反应

1、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷等为烃化剂）

2、酚的O-烃化

二、氮原子上的烃化反应

1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、Delepine反应等）

2、芳胺及杂环胺的N-烃化

三、碳原子上的烃化反应

1、芳烃的烃化∶Friedel-Crafts反应

2、活泼亚甲基化合物的C-烃化反应

3、有机金属化合物在C-烃化中的应用

4、C-芳烃化

四、转移烃化反应

1、O-、N-、C-烃化

2、二氮卡宾及其加成反应

[基本要求]

1、了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用，有机金属化合物在C-烃化中的应用；

2、掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重要的人名反应；相转移催化烃化反应的原理，二氯卡宾及其应用；

3、重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反应机理，相转移催化烃化反应的原理。

第五章杂环化合物的合成方法（8学时）

[基本内容]

一、杂环化合物的逆向合成分析和合成策略

二、环合反应原理

三、吡啶类化合物的合成

1、吡啶类药物概述

2、以1,5-二羰基化合物为原料合成

3、Hantzsch法

4、以腈类化合物为原料合成

5、Guareschi法

6、以其它杂环化合物为原料

四、喹啉类化合物的合成

1、喹啉类药物概述

2、以芳胺和1,3-二羰基化合物为原料合成

3、以芳胺和α,β不饱和羰基化合物为原料合成

4、以邻酰基苯胺和羰基化合物为原料合成

五、嘧啶类化合物的合成

1、嘧啶类药物概述

2、嘧啶的三种类型合成策略

3、类型I合成法∶以N-C-N胺类化合物和1,3-二功能化的三碳化合物为原料

4、类型II合成法∶氰胺法

5、类型III合成法∶以丙二胺衍生物和一碳化合物为原料

六、嘌呤类化合物的合成

1、嘌呤类药物概述

2、嘌呤的合成策略

3、以嘧啶类化合物为原料

4、以咪唑类化合物为原料

5、其它方法

七、环合反应中的异构现象

[基本要求]

1、了解和掌握运用逆向合成分析法设计杂环化合物环合方式、路线，了解上述杂环化合物在化学药物中的地位、作用等概况；自学环合反应中的异构现象；

2、掌握环合原理末上述四类杂环化合物的合成方法；

3、重点掌握吡啶、嘧啶的环合方式与相关的合成原料类型。

第六章保护基在有机合成中的应用（4学时）

[基本内容]

一、保护反应与保护基

二、胺的N-H键的保护

1、N-H键的保护与保护基脱除的策略

2、N-H键的保护基团类型与保护方法

3、应用举例（如在肽合成中的应用）

三、醇和多醇的O-H键的保护

1、O-H键的保护基团概述

2、醇的保护

3、二醇及多醇的保护

四、酚的O-H键的保护

五、羧酸的O-H键的保护和硫醇的S-H键的保护

六、醛酮的羰基的保护

[基本要求]

1、了解保护反应在有机合成中的重要性、必要性和艺术性；熟悉N-H键和O-H键的保护；自学“四、五、六”的内容；

2、掌握选择良好保护基团的标淮；掌握胺的N-H键和醇、羧酸的O-H键的常用保护基团和脱除方法，以及主要的应用（肽和核酸的合成）；

3、重点掌握胺的N-H键和醇、羧酸的O-H键的常用保护基团和脱除方法。

第七章不对称合成（手性合成）反应（8学时）

[基本内容]

一、手性药物与手性化合物的获取途径

1、手性药物与对映体的不同性质

2、手性中心建立的方法和途径

二、醛（或酮）醇不对称缩合及相关反应

1、Prelog法则和应用

2、Cram法则和应用

3、脂环酮的不对称合成反应中的立体控制

4、啞唑烷酮作手性辅剂参与的醛醇缩合反应

三、不对称还原反应

1、双键的不对称催化氢化

2、羰基化合物的不对称还原

3、亚胺的不对称还原

四、不对称氧化反应

1、烯丙醇的不对称环氧化

2、2,3-环氧醇的选择性开环

3、烯烃的不对称双羟基化

4、非官能化烯烃的环氧化

[基本要求]

1、了解手性化合物在药物中的作用和地位，数种不对称合成的基本方法，以及手性配体参与组成的金属络合物在不对称还原反应和不对称氧化反应中的应用与发展新趋势；

2、掌握获取手性化合物的途径，不对称合成的方法，Prelog法则和Cram法则及其应用，不对称还原反应和不对称氧化反应；

3、重点掌握Prelog法则和Cram法则及其应用，不对称还原反应和不对称氧化反应。

第八章新方法新反应新试剂的应用介绍（6学时）

[基本内容]

一、固相合成法

1、固定化方法和常用的高分子载体

2、在寡核苷酸与肽的合成中的应用

3、分子库的设计和合成

二、微波促进有杌合成化学

1、微波加热的简单原理

2、提高化学反应速度的原因

3、有机合成中的应用

三、新反应新试剂

1、Mitsunobu反应

2、Meyers试剂

3、多能试剂∶DBU

[基本要求]

1、了解固相载体的制备，微波促进有杌合成化学的基本原理，Meyers试剂及其应用；

2、掌握寡核苷酸的固相合成，分子库构建原理；Mitsunobu反应机理和应用；多能试剂∶DBU的性质与应用；

3、重点掌握固相合成原理；Mitsunobu反应机理和应用；DBU的性质与应用；

第九章天然产物的合成和结构修饰（2学时）

[基本内容]

一、蒽醌类化合物

二、喜树碱的全合成

三、雷公藤二萜

四、青蒿素的全合成

[基本要求]

本章内容主要由学生阅读、自学总结，教师作一次辅导课，目的是让学生了解到∶本章四种天然产物的合成和结构修饰等内容是药物分子合成设计的基本理论和方法、合成途径和合成反应合理选择等知识的具体应用。

药物化学教学大纲

（药学理科人才培养基地）

一、性质和任务

药物化学是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，研究化学药物