临床合理用药.docx

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临床合理用药

临床药学与合理用药

合理用药的概念

   内罗毕国际合理用药专家会议提出合理用药的要求是：

对症开药，供药适时，价格低廉，配药准确，以及剂量、用药间隔和时间均正确无误，药品必须有效，质量合格，安全无害。

（1985）

WHO提出合理用药的标准是：

（1987）

1）处方的药应为适宜的药物

2）在适宜的时间，以公众能支付的价格保证药物供应

3）正确地调剂处方

4）以准确的剂量，正确的用法和用药日数服用药物

5）确保药物质量安全有效

合理用药的基本要素

   目前尚无一个公认明确的合理用药定义。

绝对合理用药也是难以达到的，一般所指的合理用药只是相对的，当今比较公认的合理用药是应包含安全、有效、经济与适当这4个基本要素。

开展临床药学与药学监护促进合理用药

   合理用药是一个涉及面广，难度高的复杂性工作。

药物品种在随着医药科学的发展而迅速增加，现在国内常用的处方药物已达7000种之多。

有人预言21世纪药物仍然是医疗中的重要手段，但临床药物治疗水平许多方面并未伴随着药品的增加而提高，如浪费药品，延误治疗，药疗事故，药源性疾病等，不合理用药现象在国内极为严重，药害危及人类健康与生命安全，滥用药物增加了有限的社会资金和人类生存空间日益匮乏的资源负担，有报道上市药物中的70％被诸多原因而浪费，我国每年死于药物不良反应者近20万人，若能大力推动合理用药，使用药做到安全、有效、经济、适当，则可减少60％的浪费和大量药害。

新世纪中医生的职责不仅是治病，更主要的是治病人；药师的职责不仅是给病人发药，更主要的是给病人用药。

临床药学的核心是研究药物的合理应用，要求药师从以药物为中心转变为以病人为中心上来，而药学监护使临床药学提高到一个新的水平。

药物不良反应 

（Adverse Drug Reactions；ADR）

一、药物不良反应的定义

   在药物不良反应监测工作中首先应正确理解药物不良反应（adversedrugreactions,简称ADR）的含义，按WHO国际药物监测合作中心所下定义，药物不良反应是指“在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，人接受正常剂量的药物时出现的任何有害的和用药目的无关的反应”。

该定义排除了有意外的过量用药或用药不当所致不良反应。

这里要着重指出，所要监测的药物不良反应是在“正常用量，正常用法”下出现的不良反应。

这一点将在客观上消除报告人的种种疑虑，增强他们的协作，以利于药物不良反应监测报告制度的建立和开展。

二、药物不良反应的分类

   药物不良反应有多种分类方法，通常按病因将其分为A型不良反应和B型不良反应。

（一）A型不良反应

   A型反应又称之为剂量相关的不良反应（dose-relatedadversereactions）是药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生率高而死亡率低。

如抗凝血药所致出血，苯二氮药引起的瞌睡。

药物的副作用、毒性作用、过度作用均属A型反应；继发反应、首剂反应、撤药综合征等由于和常规药理作用有关，也属A型反应范畴。

（二）B型反应

   B型反应又称之为剂量不相关的不良反应（non-dose-relatedadversereactions）是一种和正常药理作用无关的异常反应，难预测，发生率低而死亡率高。

药物变态反应和特异质反应均属B型反应。

解热镇痛药的合理应用原则

（1）本类药物中以阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨基比林、双氯芬酸等解热作用较好；对炎症导致的疼痛，其以吲哚美辛、双氯芬酸、氯芬那酸较好；对抗风湿，以阿司匹林、氨基比林、吲哚美辛较强。

另解热镇痛药常与组胺拮抗剂、中枢镇静药、镇咳药、抗病毒药等组成复方制剂，用于感冒的对症治疗。

（2）应用解热镇痛药属于对症治疗，并不能解除疾病的致病原因，由于用药后改变了体温，可掩盖病情，影响疾病的诊断，应引以重视。

鉴于发热可作为疾病诊断的指标，因此本类药物仅适用于热度很高或持续发热时间较长的患者。

此类药物还具有中等程度的镇痛作用，对慢性钝痛如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及月经痛等有较好的镇痛效果，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛几乎无效。

但由于它只对疼痛的症状有治疗作用，不能解除疼痛的致病原因，也不能防止疾病的发展和预防合并症的发生，故不宜长期服用。

 （3）应当指出的是，发热是人体的一种保护性反应，当体温升高时，人体内的吞嗜细胞活性增强，抗体的产生增多，有利于炎症的修复。

但另一方面，发热会使体力消耗，感觉不适，影响休息，甚至可引起惊厥，年老者、体弱者在高热骤然降下时，有可能引起虚脱。

故在应用本类药物时，应严格掌握用量，避免滥用,老年人应适当减量，并注意间隔一定的时间（4～6h），同时在解热时，多饮水和及时补充电解质。

 （4）为避免药品对胃肠道的刺激，应在餐后服药，不宜空腹服药。

特别值得注意的是高龄患者、妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能不全的患者、血小板减少症、有出血倾向的患者以及有上消化道出血和（或）穿孔病史的患者，应慎用或禁用本类药物。

对有特异体质者，使用后可能发生皮疹、血管性水肿、哮喘等反应，应当慎用。

患有胃、十二指肠溃疡者应当慎用或不用。

 （5）如患者对本类药物或其中成分之一有过敏史时，不宜再使用其他同类解热镇痛药，因为这类药物中大多数之间有交叉过敏反应。

 （6）此类药物用于解热一般限定服用3d，用于止痛限定服用5d，如症状未缓解或消失应及时向医师咨询，不得长期服用。

 （7）使用本类药物时，不宜饮酒或饮用含有酒精的饮料。

同时为了避免对胃肠道的刺激，应尽量在餐后服用。

 （8）本类药物中仅限复方制剂的活性成分，有些毒性较大，如氨基比林可导致粒细胞缺乏；非那西丁可损害肾功能，严重者可导致肾脏乳头坏死，长期使用也可诱发成瘾性；为此，虽《国家非处方药目录》中限定仅作为复方制剂并限定剂量，但其复方制剂目前在广泛使用，对其毒性不可忽视，不可随意滥用。

 （9）吲哚美辛虽解热镇痛作用强，但口服后所致的不良反应较重，常见为头痛，发生率约为21％～50％，其次为恶心、胃烧灼感、胃痛、消化不良等反应；双氯芬酸有导致骨髓抑制的可能。

基于安全的考虑，《国家非处方药目录》中暂限定作为局部外用。

布洛芬虽对胃肠道的刺激小，不良反应的总发生率甚低，在各种非甾体抗炎药中属耐受性最好的一种。

常见的反应为恶心、呕吐；其次是腹泻、便秘、烧心、上腹部痛；偶见有头晕、头昏、头痛和斑丘疹性红斑或麻疹性皮炎及全身瘙痒的报道，并可发生尿潴留和水肿，故有心功能不全史的患者应慎用，肾功能明显障碍的患者使用此药有发生急性肾衰竭的报道，故肾功能不良者应慎用，并作严密监护，妊娠及哺乳期妇女也禁用。

 （10）近期文献报道，高选择性的环氧化酶-2抑制剂（昔布类）所致心血管事件和胃肠出血的不良反应大于其他类NSAID，伴有心脏病史者，可使NSAID致并发症的危险性的几率增加，应予慎用并严密观察。

同时注意昔布的类磺胺反应，昔布类药对磺胺药有过敏史者宜慎用，国外已有19例类磺胺反应的报道。

抗生素及合成抗菌药物的滥用与危害

抗生素和合成抗菌药物的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一。

但是同时细菌耐药现象也成为一个不可忽视的事实。

人类应用抗生素和合成抗菌药物有效地治愈了各类严重的细菌感染性疾病,卓有成效地降低了各种严重细菌感染性传染病的死亡率,进而掀起了抗菌药物的研发和广泛应用的高潮。

20世纪中叶,已上市的的抗生素原料药已达500余种,其在临床常用品种亦高达数百种。

人类在抗菌药物开发应用所获巨大成就面前,开始藐视感染性疾病的危险,对抗生素及合成抗菌药物的应用也变得为所欲为。

20世纪70年代后期,一个超级大国的医学总署曾声称对"传染病的研究总算告一段落。

现在最重要的事就是研究癌症和心血管病"。

但这种自信很快就被严酷的事实所打碎,人们发现一些原本容易治疗的细菌感染性疾病现在有了新的变化,原本有效的抗生素或合成抗菌药物已经不再能有效控制感染了。

致病细菌对抗生素产生耐药的事实,很快就被证实，而且一些致病菌耐药性发生和传播的势头令人瞠目。

据统计，金黄色葡萄球菌对常用抗生素青霉素G的耐药率，由20世纪40年代的1%上升到90%，一种耐药性极高、致病力极强的耐甲氧西林金葡菌（MRSA）已增至39.7%，成为导致医院内严重细菌感染的主要致病菌。

与此同时，另一种导致严重社区感染的耐药菌株，耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）亦迅猛发展。

上世纪末,我国大城市医院抽样调查其分离率达22.5％,而在美国其分离率高达33.5%,且由该耐药菌感染致死的病例逐年增多。

由淋球菌感染所致淋病原本经青霉素G治疗可望迅速痊愈,而现今60％淋球菌对之已产生耐药性,青霉素G已难控制其发展迁延。

20世纪80年代,合成喹诺酮类抗菌药物上市时,临床致病菌对这类新型抗菌药物十分敏感、耐药菌株几乎为零、但经过20年的广泛使用,临床致病菌对这类合成抗菌药物的耐药率迅速上升。

如大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药性已高达70％,幽门杆菌的耐药率则升至82%,给临床治疗带来新的困难。

20世纪,人类曾经历与结核病的长期艰苦斗争,凭籍链霉素、异烟肼和利福平等有效抗结核药的突出疗效,人类一度有效控制了结核病的发展,并曾预期20世纪末可在发达国家消灭结核病。

但上世纪80年代末,我们看到了一个严酷的事实,许多结核病患者,用现有抗菌药物治疗,病情得不到控制,不少患者感染的结核杆菌出现了多重耐药性,全球结核病疫情迅速回升,以至WHO不得不在1993年世界卫生大会上宣布结核病全球紧急状态,并呼吁迅速行动与结核病危机进行斗争。

事实证明,临床所用有效的抗菌药物都有可能出现耐药菌株,而且不少致病菌还会对多种抗菌药物呈现耐药性,即"多重耐药性"。

致病菌耐药性的发生和蔓延已构成对人类健康的严重威胁。

为此，WHO发出警告：

“新生的，能抵抗所有药物的超级细菌，将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代”。

20世纪因抗生素及合成抗菌药物的广泛使用还引发了许多严重的药物不良反应,如氨基糖苷类抗生素造成儿童听神经受损，成为引发后天性耳聋的主要原因;儿单使用四环素疗程过长,造成牙袖质发育障碍、骨生长受抑,使一代人的健康严重受损;庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素长期应用所致肾损害,甚至导致肾功能衰竭;一些抗生素的长期使用引发血液造血功能障碍;严重疾病应用广谱抗生素及合成抗菌药物的治疗过程中,可能导致人体菌群失调,甚至引发二重感染,一些耐药菌群在体内的迅速繁殖,成为导致许多重病患者死亡的直接原因。

造成抗生素和合成抗菌药物耐药性迅速发展,严重药物不良反应频繁发生的根本原因是抗生素和合成抗菌药物的滥用。

抗生素及合成抗菌药物的滥用，指社会人群对抗生素及合成抗菌药物的非理性使用。

在医药界，表现为在无明确目标适应症条件下使用抗生素及合成抗菌药物（如治疗病毒感染性疾病和无明显指征的预防性用药）；在抗生素及合成抗菌药物使用的剂量和疗程把握上，未遵循"最小有效剂量、最短必须疗程"的原则。

如无菌手术后长期大剂量使用抗生素,不仅浪费了大量抗菌药物,而且最易诱导耐药致病菌株;药物的选用不按有效、价廉的原则选用基本抗菌药物,而首选价格高昂的新药、进口药;不首选对致病菌有效的窄谱抗生素而青睐各种广谱抗菌药物、甚至多种联用。

对抗生素及合成抗菌药物的非理性用药,使得这类药物成为临床所用药物中使用最为广泛的药物。

2000年,武汉地区医院用药情况统计表明,在使用频度最高的前20种药物中,抗生素类药物占15种。

使用抗生素及合成抗菌药物的经费占各类药品总金额的40.1%。

各级医疗单位抗生素及合成抗菌药物的使用频度高达60%-90%。

病毒性上呼吸道感染患者90%以上使用抗菌药物。

曾对农村卫生机构处方用药作过调查,在村、乡及县级医疗机构中,80%门诊处方含有抗生素或合成抗菌药物。

由此可知,抗生素及合成抗菌药物的滥用现象在我国城乡都十分严重。

抗生素及合成抗菌药物的滥用在发达国家亦同样存在。

本世纪初有报道指出,2000年美国510万病毒感染所致上呼吸道感染、支气管炎患者中,50%-60%患者的治疗处方中含有抗生素。

美国每年花费150亿美元用于抗生素及合成抗菌药物,可见其中有大量不合理用药现象。

抗生素及合成抗菌药物不仅在医药界被广泛滥用,在农业和畜牧业中,这类药物的使用亦十分普遍。

据美国统计,所生产的抗生素及合成抗菌药物用于人类疾病治疗和用于农牧业各占50%。

在农牧业领域中20%用于兽医治疗用药,80%则为预防用药和促使动物生长用药,估测其滥用率高达40%-80%。

因此避免农牧业中抗生素的滥用,特别是严禁滥用人类医用抗生素,有着十分重要的意义。

为此,上世纪末欧盟委员会决定螺旋霉素等4种抗生素不得用于家畜、家禽的饲养。

杜绝抗生素及合成抗菌药物的滥用，需从抗生素及合成抗菌药物的临床合理用药做起。

医生在临床合理用药中发挥着关键作用。

严格掌握各类抗生素及合成抗菌药物的临床适应症，根据感染部位和感染性质选用有效抗菌药物，积极创造条件，尽早获取致病菌病原学诊断信息，依据致病菌种类和药物敏感试验结果制定或修定治疗方案，是合理用药的关键步骤。

勿用抗生素等抗菌药物治疗感冒等病毒性疾病。

严格限制预防性应用抗生素及抗菌药物。

无明确指征的预防用药，不仅不会取得预期效果，还会引发药物所致的多种严重不良反应，如二重感染、肾功能受损等。

抗生素及合成抗菌药的剂量、疗程都应遵循临床既定原则并结合病人实际情况进行合理调整，以防止剂量过大、疗程过长所致毒性反应，并避免剂量过低、疗程过短，使感染未能彻底消除，留下病情复发的后患。

治疗一般性感染，应从国家基本药物中常用药物入手选药，只要病原菌对所用药物敏感，照样可获肯定疗效。

可见抗菌药物疗效并不取决于药品新老、价格贵贱。

对于重症感染如耐药性革兰阴性杆菌所致败血症、腹腔感染，则应及时选用头孢曲松、头孢哌酮等新型抗生素，以期有效控制这类耐药菌的严重感染。

这类药品药用价虽高，但用有所值，当属合理。

抗生素及合成抗菌药物的合理应用还涉及我们平常百姓。

当前,我国药品分类管理制度的实施尚处在逐步落实阶段,病人在药店自行购买抗生素及合成抗菌药物口服制剂的现象,还相当普遍。

有人统计,我国上海地区80%的家庭小药箱内都有抗生素及合成抗菌药物的储备。

民众习惯一有头痛脑热或喉痒咳嗽,就自用抗菌药物。

这种不明诊断,任意服用抗生素或合成抗菌药物的做法,正是抗生素广泛滥用的主要原因之一,也是加速致病菌耐药性迅猛发展的重要基础。

随着我国药品分类管理制度的进一步落实以及民众对抗生素及合成抗菌药物滥用所致危害的进一步认识,这类家庭滥用抗菌药物的现象才有可能得到纠正。

抗生素及合成抗菌药物的滥用已经发展成为一个影响全体民众健康和用药安全的社会问题，根本杜绝抗生素及合成抗菌药物的滥用，彻底消除由此造成的危害，需要依靠国家政策的力量。

上世纪末，WHO曾指出：

“从推动合理用药的政策模式来看，药品不仅是防治疾病的物质和具有内在价值的可上市成果，也是国家政策的工具”。

并指出有关用药的问题是一个有着高度政治内涵的领域，从这一认识高度出发，有效杜绝社会抗生素及合成抗菌药物的滥用，不仅关系着医药事业的进步和民众的健康安全，而且也关系着社会的发展和稳定。

事实上，抗生素几合成抗菌药物的滥用，远不只是涉及医患双方的事务，它涉及对药品的研制、生产、流通和使用诸多环节，也涉及对文化、教育、商业、媒体宣传以及农牧业等行业的政策和管理。

面对当前抗生素及合成抗菌药物滥用中所存在的严重问题，有国家统筹全局的基础上，制定相关政策，靠政府各部门的协调运作、保证政令畅通、措施到位，我们才能从根本上遏制抗生素及合成抗菌药物滥用，彻底消除由此引发的诸多危害。

喹诺酮类药物的配伍禁忌

 喹诺酮类药物分为四代，目前临床应用较多的为第三代，常用药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星等。

此类药物对多种革兰阴性菌有杀菌作用，广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠疾病、以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。

临床使用喹诺酮类药物时不仅要注意胃肠道及中枢神经系统的不良反应，而且要注意药物之间的相互作用，下列药物不宜与喹诺酮类药物合用：

含铝、钙、铁等多价阳离子制剂（如氢氧化铝、乳酸钙等）由于阳离子与喹诺酮类药的4-酮氧基-3羟基发生络合反应，因此减少喹诺酮类药物的吸收，药---时曲线下面积可减少98%，生物利用度降低，所以两药应避免同时使用，若需要连用时，可先服用喹诺酮类药物，2小时后再服用阳离子制剂。

维生素C、氯化胺喹诺酮类药物在中性或弱碱性环境中杀菌力最强，且不易产生抗药性；在偏酸性时抗菌作用最弱，因此不宜与酸性药物合用。

利福平及伊曲康唑部分结核患者因多种原因可能容易并发真菌感染，因此需要同时进行抗结核和抗真菌感染治疗。

利福平是肝药酶促剂，能增强肝药酶的活性，拮抗喹诺酮药物的活性，因此两药不宜合用。

双脱氧肌酐该药与喹诺酮类药物同时服用可增高胃内pH值，从而降低喹诺酮类药物在消化道的吸收。

铁剂铁剂的螯合作用和对消化道吸收能力的影响可降低喹诺酮类药物的生物利用度。

胃肠道用药碳酸钙、小苏打、硫酸镁等药物，若与喹诺酮类药物同时服用，可明显降低喹诺酮类药物的吸收。

万古霉素万古霉素对喹诺酮类药物有拮抗作用，同时使用可降低喹诺酮类药物的疗效。

嘌呤化合物如咖啡因、茶碱类药物等，喹诺酮类药物与此类药物联合应用时，可降低其消除率，易增加咖啡因和茶碱类药物的不良反应，引起中枢神经系统过度兴奋。

抗酸剂如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奥美拉唑等抗酸剂，对喹诺酮类也有不利影响，特别是对环丙沙星，合用既影响其吸收又使其在肾小管中的溶解度下降，易析出结晶损伤肾脏。

   其它药物与口服抗凝血药物如华法令同时使用有增加出血的危险。

依诺沙星与布洛芬合用有引起惊厥的危险。

司巴沙星与胺碘酮、阿司咪唑、卡普地尔、奎尼丁、舒托必利、特非那定等联用有增加心律失常的危险。

小儿用药5大误区

　　目前，误用药物的例子举不胜举，尤其是小孩，误用药物轻则可以产生不良反应，重则可以发生药物中毒，甚至导致无法挽回的严重后果。

为使家长们引起足够的重视，笔者特意列举了在给孩子用药时比较常见的5个误区：

　　长期服用某些激素类药物地塞米松、强的松等激素可导致孩子生长发育迟缓，引起骨质疏松而发生骨折，还可能使孩子体内蛋白质、脂肪、糖等营养物质代谢紊乱，抑制蛋白质的合成，减少组织对葡萄糖的利用和再吸收。

此外，还容易造成孩子免疫功能下降，诱发多种感染性疾病等。

　　过量服用维生素维生素A过量可引起毛发枯干、皮疹、瘙痒、厌食、骨痛、头痛、呕吐等中毒症状；维生素D过量可引起低热、呕吐、腹泻、厌食、甚至软组织异位骨化、蛋白尿、肾脏损害等症；维生素C服用过量可引起腹痛、腹泻等症。

　　长期大剂量使用抗生素氨基糖甙类抗生素如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺霉素、大观霉素、新霉素等使用过量，会导致孩子的听力下降，严重者可使听神经发生变性和萎缩，从而可以导致不可逆性的耳聋、耳鸣。

长期服用磺胺等消炎药，会因抑制肠道正常菌群的生长而发生维生素K缺乏症，出现鼻出血及再生障碍性贫血和灰色综合征。

　　过量服用扑热息痛作为一种较为安全的退热药，扑热息痛在孩子发热时常用，但倘若每日用量超过3克时，便可能发生急性中毒，甚至可以引起致死性肝损伤。

　　过量使用复方甘草片因该药含有阿片粉的成分，故1岁以内的婴儿每次仅能服用1/4片，倘若用量过大，便可导致阿片中毒，出现急性呼吸衰竭。

　药物过量会有不良反应，但这并不意味着就不能使用这些药物了。

注意避免这些误区的同时，在医生的指导下合理选择和使用药物，这才是安全

抗感染药概述

【概念】

抗感染药物系指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用，可以口服、肌注、静注等全身应用的各种抗生素、磺胺类和喹诺酮类药以及其他化学合成药（异烟肼、甲硝唑、呋喃妥因、吡哌酸等）。

抗生素系指在高稀释度下对一些特异微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等有杀灭或抑制作用的微生物产物（次级代谢物）。

此后用化学方法合成的“仿制品”，具有抗肿瘤作用的微生物产物，抗生素母核加人不同侧链（半合成抗生素）等，也均称为抗生素。

【抗微生物活性】 

在各种病原微生物中，以细菌最为常见和最重要。

临床上一般将具有抗菌作用的药物分为杀菌剂和抑菌剂两类，按应用普通治疗剂量后在血清和组织中的药物浓度所具有的杀菌或抑菌性能而区分。

青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、多粘菌素类等可称为杀菌剂，大环内酯类、四环素类、氯霉素类等可称为抑菌剂。

但必须指出，“杀菌”和“抑菌”仅是相对的，对极敏感细菌，应用较大量抑菌剂，则血清和组织中的药物浓度也足以杀菌；而低浓度的杀菌剂对较不敏感的细菌也只能起抑制作用。

足量药物及其组织穿透力为维持杀菌效能的关键。

为测定任一微生物对某一抗感染药的敏感性，通常应用最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC），有时也采用最低杀菌浓度（minima］bactericidalconcentration，MBC），均以mg/L表示。

测定方法有稀释法（包括试管法、微量法、平板法等）、扩散法（纸片法、E测定法）等。

纸片法比较简单，应用也最为广泛，但影响结果的因素较多，故应力求做到材料和方法标准化。

【耐药性】 

病原微生物耐药性可分为天然及获得耐药性两种，前者系遗传特征，一般不会改变，后者系由病原微生物体内脱氧核糖核酸（DNA）的改变而产生。

DNA的变化：

①通过染色体DNA的突变；②通过质粒（plasmid）重新组合或获得耐药质粒而产生。

耐药质粒广泛存在于革兰阳性和阴性菌中，经质粒介导的耐药性在自然界中最为多见，也最重要。

耐药性的发生机制有：

①钝化酶或灭活酶（如β内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙酰转移酶）的形成。

临床上抗感染药治疗失败也与此有关；②细菌细胞壁通透性改变，使抗生素无法进人细胞内，从而难以作用于靶位；③靶位组成部位的改变，使抗生素不能与靶位结合而发生抗菌效能。

此外还可由于代谢拮抗剂的增加或细菌酶系的变化等而产生耐药性。

细菌耐药性的发生与发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果，因此临床上应特别注意合理用药。

【药理】

根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线，曲线下总面积可反映抗感染药物的吸收状况及体内利用率。

抗感染药物主要经肾排出，也可经肝代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。

药物的半衰期（T1/2）可自药时曲线计算而得。

据研究，β内酰胺类抗生素的临床疗效与其血药浓度超过其最低抑菌浓度（MIC）的持续时间长短有关，持续时间越长则疗效越好；而氨基糖苷类与氟喹诺酮类的临床疗效则与血药高峰浓度或药时曲线下面积与MIC的比值有关，比值大者疗效好。

肝、肾功能不全，特别是肾功能不全时很多药物的半衰期明显延长，必须及时调整剂量、延长给药间期和（或）监测血药浓度，保证安全用药。

口服和肌注给药后，抗感染药的血药峰浓度一般于1～4小时内即可到达，静注或静滴给药后即刻到达，重症患者宜采用此给药途径。

药物吸收后迅速分布至各组织，胸、腹腔，关节腔和各种体液中，其浓度约为血药浓度的50％-100％，以至数倍以上，故除包裹性积液或脓液稠厚外，无局部用药的必要。

抗感染药口服后吸收很不一致，氯霉素、阿莫西林、克林霉素、利福平、多西环素、磺胺药、异烟肼等的吸收比较完全，约可达90％或以上。

四环素和土霉素因易与钙、镁、铝、铋、铁等金属离子螯合而影响其吸收（一般在70％以下），其活性也可为碱性物质所抑制，故不宜与抗酸药合用。

氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B等口服后的吸收很少，仅为0.5％-3％。

抗感染药进人血液后部分与血浆蛋白相结合，结合率自0-95％以上不等。

结合的药物无活性，也不易透过各种屏障，但结合一般疏松而可逆，当血药浓度下降时即渐释出游离药物。

分泌至胆汁中的药浓度因不同药物而异，以四环素类、大环内酯类、林可霉素类、利福平等的浓度较高。

除氯霉素、磺胺药、异烟肼、甲硝唑、氟康唑、阿昔洛韦等外