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致心律不齐性右室心肌病的研究进展
致心律不齐性右室心肌病的研究进展
【摘要】致心律不齐性右室心肌病是以右室心肌被纤维脂肪取代为特征的一种原因不明的心肌病。
通常表现为局限性右室病变。
亦可弥漫性进展,侵犯左室。
最终导致左心功能不全。
近年来,致心律不齐性右室心肌病导致心源性猝死已越来越引起人们的注意。
在法医实际工作中。
相关研究报道较少。
本文综述了致心律不齐性右室心肌病的发病病因、发病机理、病理变化、临床特点和鉴别诊断等方面的研究进展。
【关键词】致心律不齐性右室心肌病;猝死;法医病理学【中图分类号】D919.4【文献标识码】B【文章编号】1007—9297(2019)02—0049--04Researchdevelopmentinarrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy.YANGTian—tong,WANGDian2。
YUXiao—jun2YANGHong-shengi1.MedicalcollegeofBeihuaUniversity,JinlinCity,Province.132019;2.DepartmentofForen—sicMedicineofMedicalcollegeofShantouUniversity,ShantouCity,GuangdongProvince,515041;3.ClinicallaboratoryofShantouCentralHospital,Shantou,GuangdongProvince,515031【Abstract】Arrhythmogenicfightventrieulareardiomyopathy(ARVC)isonekindofcardiacmusclediseasethatthecardiacmuscleofrightventrieularisreplacedbyfibreand]orfatwithunknowneause.Itusuallyshowslimitpathologicalchangesinrightventricle,butitcanexacerbateandencroachontheleftventricle.ARVCCanleadsuddencardiacdeath.Nowaday,itisseldomstudiedinforensicmedicalfield.Theetiology。
andpathogenesis,pathologicalchangeanddiferentialdi.agnosisofARVChavebeensummarizedinthisarticle.【Keywords】Arrhythmogenie,Rightventrieulareardiomyopathy,Suddencardiacdeath,Forensicpathology致心律不齐性右室心肌病(arrhythmogenicfightventricularcardiomyopathy,ARVC),以往也叫右心室发育不良(fightventriculardysplasia,RVD)。
其特点是右心室(RV)心肌不同程度地被脂肪或纤维脂肪组织代替,临床常表现为心律不齐或猝死。
1905年Osler首次报道了这种原发性右室心肌受损的疾病。
1994年欧洲心脏病协会定义为致心律失常性右室发育不良/,fz肌病:
1995年世界卫生组织/国际心肌病学协会(WHO/ISFC)在修订心肌病分类时,正式命名为ARVC,而与扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病并列为心肌病的第4种类型。
【】Tabib等圆报道了200例ARVC猝死病例,其中男性108例。
女性92例,年龄从1l岁到84岁,平均年龄33岁。
Basso等同报道的3O例ARVC病例,男女比例为2:
1,年龄从15岁到65岁,平均年龄28岁,9例有家族发病史(3O%),24例猝死(8O%),其中14例是运动员。
Burke等[41报道的25例ARVC病例中,男女比例为4:
1,年龄13岁到72岁,平均年龄31岁,7例有家族发病史(8O%),23例猝死(92%),其中14例猝死于体育锻炼过程中。
Firoozi等同认为,青年运动员突发的无症状猝死,8O%都是先天心脏遗传性疾病所造成的,ARVC就是其中之一。
Pinamonti等同曾报道过一对父女先后死于ARVC的病例.父亲死于顽固性心动过速,女儿为猝死。
可见ARVC发病特点为:
发病或猝死年龄跨度大,主要为中青年,多见于男性及运动员;具有家族遗传性;猝死率高。
一、发病原因及发病机理ARVC病因及发病机理目前尚不十分清楚,概括起来主要有以下几种学说。
(一)遗传决定的退行性变学说Burke等[41报道3O%的ARVC患者有家族遗传史。
黄元铸等[71对7例表现为室性心动过速伴晕厥的ARVC病人中3个家系的34个成员进行调查,结果发现7例患者。
另有1l例成员存在心电图异常。
现在认为.ARVC所导致的心肌组织功能的丧失是某些代谢功能和超微结构的缺陷而导致的心肌细胞进行性坏死。
心肌萎缩消失与Duchenne肌营养不良和Becker慢性进行性肌营养不良的骨骼肌萎缩病变类似。
家族【作者简介】杨天澶(1977一),吉林省长春人,在读硕士研究生,主要从事法医病理学研究。
Tel:
+86—431—8976133:
E—mail:
yttwowo@mail.china.com。
【通讯作者】于晓军,男,医学博士,教授,主要从事法医病理学研究。
TeI:
+86—754—8900837;E—mail:
jdzx@stu.edu.Cn。
·l32·性发病提示该病具有一定的遗传基础,家系资料分析证实ARVC是一种常染色体显性遗传病,基因表达和外显可以发生变化,其变化率为1/5000。
家系连锁分析,将发生突变的基因定位于14q23一q24、lq42一q43、2q32.1一q32.3、14q12、3p23。
还可能牵涉到13~膜收缩蛋白(13~spectrin)和Ot一辅肌动蛋白(—actinin)的基因突变。
有学者还提出,ARVC可能是主要控制右室发育的转录因子dHAND突变的结果,是一种在胚胎时期即开始的疾病。
由于胎儿的右心室为优势心腔,所以易受到损害。
(二)个体发育异常学说近期的研究表明.ARVC病程中心肌细胞缺失及心肌脂肪化与持续的室速同时存在。
这种变化可能是源于先天缺陷。
ARVC中的右室心肌缺损是由于右心室壁先天发育不良,以至出现的烘干样改变,其形态学上类似Uhl畸形的羊皮纸样心脏,在发生学上与Uhl畸形属于同质现象,应被视为一种出生时就存在的心肌结构缺陷,是一种先天性大体心脏结构的异常,所以ARVC又称为右心室发育不良/右室心肌病(rightventricularcardiomyopathy)f81。
(三)炎症学说Wesslen等f9】在5例ARVC猝死者的器官中发现了巴尔通氏体(Bartonella),认为巴尔通氏体感染是导致ARVC的重要原因。
Bowles等【ol应用聚合酶联反应(PCR),在l2例ARVC患者心肌中分别检出了肠道病毒和腺病毒,提示存在于心肌中的病毒与ARVC发病有联系。
Umbach等【n】在进行的肠道病毒基因组研究中,从ARVC病人中检出了柯萨奇病毒B型同种的肠道病毒RNA,提示心肌的柯萨奇病毒感染可能与ARVC的发病机制有关,并提出了感染因素叠加于遗传背景之上造成的纤维修补替代是ARVC病理基础。
由于ARVC患者的病理改变酷似心肌炎,可能是以前炎性病变随时间推移而基本或完全消退,遗留心肌局灶性或弥漫性缺失,最终以纤维脂肪替代修复的结果。
一些研究还发现,65%的ARVC患者病灶处有淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化改变,提示感染和免疫反应也介入了该病的发病过程。
(四)凋亡学说Valente等【·21对20例ARVC病例的右室心内膜心肌活检标本进行电镜观察及TUNEL法检测,在病史短(6个月以下)、有急性症状和体征的7例(35%)中观察到了心肌细胞凋亡。
认为ARVC中的心肌细胞坏死是一种由遗传决定的程序性细胞死亡,可导致心肌细胞进行性丧失而被纤维和脂肪组织代替。
除了由遗法律与医学杂志2019年第l2卷(第2期)传决定之外,各种病毒激发的无炎症反应也是引起过度凋亡的诱因之一。
凋亡在ARVC病程中主要有两方面作用:
(1)ARVC患者心肌中存在反复或持续性凋亡,过度凋亡将导致心肌细胞进行性坏死、丧失,继之以纤维脂肪组织替代修复。
(2)凋亡过程及结果都能增加心室电活动的易损性.而心电紊乱是导致致命性心律失常的重要原因。
除了以上几种学说以外,Laitions等[131认为.ARVC的发生与心肌钙通道异常有关.它们在ARVC患者心肌内皮网状系统中发现了ryanodine受体基因(RyR2)突变.认为这种突变影响了心肌钙通道的信号传导,从而引起遗传性、多态性心动过速。
McLeod等【·41还认为ARVC与eEF2因子作用相关,eEF2因子存在于ARVC患者心肌中.对心肌细胞的修复有抑制作用,这种抑制作用随3-'肾上腺素分泌增多而增强。
而ARVC患者心肌中13一肾上腺素受体密度显著降低.提示这可能是机体的一种自我保护作用二、病理改变
(一)大体观察ARVC临床猝死者右室肥厚伴弥漫性或局限性扩张,扩张部分的心肌变薄,病变多局限于右室心尖、漏斗部及后基底部,即Marcus所称的发育不良三角(Tiangleofdysplasis)。
右室多呈球形增大,心腔扩张,可伴室壁瘤形成。
右室壁瘤是右室心肌病比较典型的改变,一般分布在“发育不良三角区”,特别是右室流人道室壁瘤,出现在右室下壁,三尖瓣后瓣叶之下的隔面。
没有其他的心脏疾病可以表现为如此有特色的局部病理解剖改变,故这个部位的室壁瘤可认为是ARVC的特征性表现。
旧切面心壁肌层变薄,可见层状、树枝状或云彩状分布的黄色脂肪浸润区,心瓣膜及冠状动脉等无形态异常。
ARVC病变以右室游离壁为主,但并不完全限于右心室,部分病例(20%50%)可累及室间隔和左室。
Basso等同报道的30例ARVC死者中有l4例(47%)同时累及左室。
Corrade等【·61报告ARVC病人76%有左室受累,且为年龄依赖性,认为ARVC不应被看做是独立发生于右室的疾病。
Ho—rimoto11J7】等也认为ARVC是一种渐进的弥漫性发展的疾病,其病变可同时累及左、右心室。
(二)组织病理学观察ARVC组织学最典型的特征是右室心肌大部分为脂肪取代,脂肪浸润的范围从心室壁外三分之二到心壁全层不等,伴散在残留心肌细胞与纤维组织,心内膜亦有纤维化,局部有单核细胞浸润。
Basso等【8】对右室心肌病进行病理检查发现:
脂肪浸润和纤维脂肪替法律与医学杂志2019年第12卷(第2期)代可独立或合并存在。
正常对照组室壁心肌中通常没有脂肪或纤维脂肪组织浸润,即使有,也仅限于心外膜下或心壁外三分之一层心肌内。
右室心肌病在病变部位可以发现炎性浸润,包括CD43和CD45阳性淋巴细胞、单核细胞,并且存在心肌细胞坏死。
有学者认为右室心肌的单纯脂肪化和纤维脂肪化是两种不同的病理过程,这两种类型从临床到病理都存在一系列差别。
Fontaine等【。
91推测在单纯脂肪浸润的基础上加上心肌炎和心肌损害,可产生纤维化,使单纯的脂肪化型转变为纤维脂肪化型,并认为这两种类型可能代表心肌病变过程的两个连续阶段。
因此,rhierie等根据组织学表现不同,将本病分两型,即脂肪瘤型和纤维脂肪瘤型。
前者表现为右室漏斗部或整个右室扩张;后者表现为三尖瓣后叶下方的右室后壁、心尖部及(或)漏斗部呈动脉瘤样改变。
后一型中,大部分病人变性或坏死的心肌细胞周围有急性炎症表现,包括斑片状单核细胞浸润等,提示本型与感染及免疫反应有关。
ARVC的病变可使心脏固有神经和传导系统受累,常造成心电不稳定和致死性心律失常。
ARVC的另一个组织学特征性改变为远端冠状动脉中层增厚.为部分患者胸痛及胸前导联T波倒置等临床表现的病理基础。
(三)超微结构观察ARVC右室心肌的电镜观察一般未见特殊改变。
Blankenship等曾在1例ARVC右室心内膜心肌活检标本的心肌细胞中观察到许多增大的线粒体,在横切面上嵴呈环状环绕在线粒体的周边部分,中心部分为絮状基质。
这种线粒体异常改变的意义还不清楚。
三、相关的鉴别诊断大体观察上,如果在右室下壁、三尖瓣后瓣叶下隔面出现右室流人道室壁瘤,组织学观察上,右室心肌发生贯壁性脂肪化,同时伴有纤维化,即可确诊ARVC。
由于正常人心脏右室心肌也可夹杂着小岛状脂肪组织,并且ARVC的病变呈节段性以及室间隔很少受累,所以右室的心内膜心肌活检很难确诊。
ARVC应主要与以下3种疾病相鉴别。
(一)扩张型心肌病扩张型心肌病在早期左室功能尚好并伴右室源性室性心动过速时其症状与ARVC相似,ARVC晚期由于右室病变,左室也可同样受累,以致发展为不可逆转的全心衰竭,其症状与扩张型心肌病相似。
扩张型心肌病最突出的组织学改变为纤维化,可发生与心壁各层组织中,以心肌细胞纤维化最多见,其次为心肌间质.并且有程度不同的心肌细胞肥大、变性、坏死·133·及溶解。
应用Mallary染色显示心肌纤维间质中有成片脂肪组织及瘢痕组织增生,将肌束分割呈不规则地图状,心肌组织被脂肪和结缔组织瘢痕所替代,其病理改变与ARVC相似,故二者易于混淆。
但扩张型心肌病主要在CACT、DES和DMD基因上发生突变.与ARVC发生突变的基因不同。
[221扩张型心肌病的基因突变主要影响的是细胞核能量转运功能,从而导致细胞的死亡,而ARVC基因突变主要影响的是心肌细胞的电生理功能,使细胞间的电耦合作用出现障碍。
[231影像学检查可见扩张型心肌病两侧心室都有普遍扩张和活动性降低,这与ARVC的右室节段性异常不同。
同时,右室流人道室壁瘤的特征性改变也区别ARVC与扩张型心肌病。
(二)脂肪心脂肪心常表现为心外膜连续的厚层脂肪包被于两侧心室,心肌不同程度的弥漫脂肪浸润。
脂肪组织内没有纤维夹杂,另外,脂肪心多无心律不齐病史。
同时,患者年龄较大,多较肥胖,伴有脂肪肝等全身脂质代谢障碍。
但是,有学者认为,通常所指的脂肪心或心肌脂肪浸润就是ARVC的一种类型。
尚需进一步研究证实。
(三)心肌炎急性心肌炎恢复后。
可遗留一定程度的慢性炎细胞浸润和心肌间质大量脂肪增生及纤维化,但脂肪及纤维化的部位分布不同于ARVC,及明确的心肌炎病史均可鉴别。
综上所述,目前对ARVC的认识仍较粗浅,有关其与Uhl畸形的右室心肌病、脂肪心等疾病的关系尚不清楚。
但是,作为一种年轻人常见的猝死原因,而且猝死可能是其首先征象,应值得重视和深入探讨。
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