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9生物技术与人类健康
9生物技术与人类健康
学习目的:
①认识医学领域是现代生物技术应用最广泛、成绩最显著、发展最迅速的领域。
②了解生物技术对疫苗生产、疾病诊断、生物制药等领域的影响。
③了解生物技术对人类健康、延长人类寿命、提高生活质量所具有的不可估量的作
目前,医药卫生领域是现代生物技术应用得最广泛、成绩最显著、发展最迅速、潜力也最大的一个领域。
据统计,目前生物技术的实际应用约60%是在医药卫生方面。
这是因为生物技术可以在许多方面改进医药的生产、开发新的药品资源、改善医疗手段,从而提高整个医疗水平。
它可以提供过去常规方法不能生产的药品或制剂;替代化学合成法或组织提取法等生产成本昂贵的药品生产技术;提供灵敏度高、反应专一、实用性强的临床诊断新试剂和新方法;提供安全性能好、免疫能力强的新一代疫苗。
所以生物技术是提高生命质量、延长人类寿命的重要技术手段。
生物技术在医药卫生领域的主要产品包括:
疾病预防的疫苗、疾病诊断的单克隆抗体及基因探针、疾病治疗的生物药品及其他一些新的治疗手段。
9.1生物技术与疫苗
9,1.1疫苗概说
利用疫苗对人体进行主动免疫是预防传染性疾病的最有效手段之一。
它可以在接受疫苗者的体内建立起对入侵物质感染的免疫抗性,从而保护疫苗接受者免受相应病原体的侵染。
注射或口服疫苗可以激活体内免疫系统,产生相应的抗病原体的抗体。
这样,如果以后再遇到相应的侵入,那么免疫系统仍会被激活,使入侵的病原体被中和失活或致死而排出体外,使致病性降低或消失。
目前已有几十种用于人类主要传染性疾病的疫苗(表9—1)。
在我国的儿童免疫已有七种疫苗列入计划免疫(卡介苗、小儿麻痹、百白破、麻疹、乙型肝炎、乙型脑炎、流行性脑炎),由国家免费提供疫苗,另有部分疫苗为自费疫苗。
这些疫苗的使用为人类控制传染性疾病起到了重大的作用。
人类利用疫苗预防传染病可追朔到公元10世纪,在宋朝的真宗时代,我国就有了接种人痘预防天花的记载。
到了明代则已广泛种植痘苗。
1796年英国医生Jenner在总结前人发现的基础上发现牛痘也可感染人,但症状轻微,被牛痘感染的人可终身获得对天花的免疫能力。
所以他开始改用更为安全的牛痘代替人痘接种。
由于技术的进步,以及世界各国人民的共同努力,1980年5月,第三十三届世界卫生大会庄严宣告全世界已消灭天花。
这是人类利用疫苗战胜烈性传染病的一项伟大壮举。
19世纪中叶,法国科学家巴斯德首先发明了细菌的纯种培养技术及减毒疫苗的制备技术,并首先用于牛、羊的炭疽病预防。
1885年6月,巴斯德用它制备的狂犬疫苗挽救了一个被疯狗咬伤的男孩的生命。
这是减毒疫苗首次应用于人类。
之后,利用巴斯德建立的减毒、弱化或灭活病原体做疫苗的技术,科学家们发明了许许多多的人用传染病疫苗,有的还一直延用至今,如百日咳杆菌疫苗、白喉杆菌疫苗、破伤风杆菌疫苗、结核杆菌疫苗(卡介苗)、脑膜炎双球菌疫苗、脊髓灰质炎病毒疫苗、麻疹病毒疫苗、乙型脑炎病毒疫苗等。
这类用病原体减毒或弱化的疫苗称为第一代疫苗。
第一代疫苗的使用,对人们预防传染病的传播做出了不可磨灭的贡献,但第一代疫苗在生产和使用中具有不安全性及对某些传染病使用效果不甚理想。
所谓的不安全性是指疫苗生产过程中必须大量繁殖病原体,对工作人员是个严重的威胁;并且在使用中偶见因减毒或灭活不彻底而导致被免疫者被感染的报道。
因此,科学家们一直在寻找更安全、更有效的新一代疫苗。
20世纪70年代之后,由于基因工程技术的发展,人们开始利用基因工程技术来生产疫苗。
基因工程疫苗在生产和使用上是安全的。
这是因为基因工程疫苗是将病原体的抗原(某种蛋白质)基因克隆在细菌或真核细胞内,利用细菌或细胞生产病原体的抗原。
利用这种抗原而不是病原体本身作为疫苗,所以它是安全的。
人们还可以利用基因工程技术,将同一病原体的不同抗原决定簇,重组在一个基因上以表达含不同抗原决定簇的多表位抗原,从而提高免疫效果;还可以将不同病原体的抗原克隆于同一工程菌或工程细胞,以表达不同病原体的抗原,制备成所谓的多价疫苗。
基因工程疫苗被称为第二代疫苗。
1990年,Wolff首先报道了小鼠肌肉注射质粒DNA,质粒及其所携带的基因可以被细胞摄取并表达。
此后,关于核酸疫苗(DNA疫苗、基因疫苗)在多个领域迅速地开展起来。
所谓的核酸疫苗是指将含有编码目的蛋白质基因序列的质粒载体,经肌肉注射或微弹轰击等方法导人体内,通过宿主细胞表达系统表达抗原蛋白,诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,以达到预防和治疗疾病的目的。
这种疫苗兼有基因工程疫苗的安全性和减毒活疫苗激发机体强免疫反应的双重性,且免疫效果持久、制备简便、省时价廉等优点,短短几年内已获得了可喜的成果并展示了诱人的前景。
这种疫苗称为第三代疫苗。
下面主要讨论第二代及第三代疫苗。
9.1。
2病毒性疾病的疫苗
9.1.2.1肝炎病毒疫苗
病毒性肝炎是目前世界上广为流行的传染病之一。
已发现的肝炎病毒已达六种,分别用甲、乙、丙、丁、戊、庚命名。
还有另外两种分别用己、辛命名的病毒(也称输血传播病毒,transfusiontransmittedvirus,TTV),尚不能最终确定是否与肝炎有关。
估计全世界肝炎病毒携带者多达5亿人。
每年新患者达5000多万人。
其中又以乙型肝炎为最,携带者估计达2亿人。
乙肝病毒携带者有可能转变成慢性肝炎,慢性肝炎病毒携带者的肝癌发生率是非携带者的100倍,在全世界范围内约有60%以上的肝癌发病与乙肝有关。
由于乙型肝炎(hepatitisB)的猖獗和严重危害,因而世界各国均将乙型肝炎的监测和预防作为医学研究的重点。
1982年,乙肝疫苗首次在美国面市,但由于当时生产的乙肝疫苗是从人携带者的血液中分离出的病毒经灭活后作为疫苗,因而受到血液来源和技术的限制。
制成的疫苗数量少、价格昂贵、难于推广。
并且由于是血源制品,安全上没有保障。
为避免受艾滋病病毒的污染,有些国家已禁止使用乙肝血源性疫苗。
为此,科学家们将眼光瞄准了基因工程疫苗。
1980年5月,法国科学家首先用基因工程方法,在细菌和小鼠细胞中诱导产生乙肝病毒的蛋白质,并且证明该蛋白质具有免疫原性。
1981年Edman等成功地克隆了乙肝表面抗原(HBsAg)基因并获得大量的表面抗原。
1986年美国FDA首先批准了Merck公司基因工程乙肝疫苗(酵母表达系统)上市。
日本、英国和以色列等国的基因工程乙肝疫苗也很快地陆续上市。
目前用基因工程生产乙肝疫苗主要有两种方法。
一是美国和日本等国家采用的,将重组DNA导人酵母菌,由酵母菌产生乙肝抗原而制成的疫苗;另一是以色列等国家采用的,将重组DNA导人仓鼠细胞,由仓鼠细胞生产疫苗。
乙肝病毒的DNA疫苗也已进人临床观察。
我国在乙肝疫苗研究和生产上同样取得了令人瞩目的成果。
我国乙型肝炎感染情况相当严重,全国无症状携带者约占抽样总人口的1/10,约有1000万人为慢性乙肝病毒携带者,每年新发现的乙肝患者约占总人口的0.7%。
由于乙肝病毒又是慢性肝炎、肝硬化、肝癌的病因之一,在已知的肝癌致癌因素中仅次于烟草。
我国每年有10多万人死于肝癌,占世界肝癌死亡总数的40%。
乙肝传染途径主要通过阳性血源污染及母婴传播。
为了有效控制乙肝的传播,最有效的方法之一是阻断医院内的血源传播,更重要的是给每年约1200万新生儿接种疫苗,以阻断母婴传播。
在台湾省的一项10年研究结果表明,肝炎疫苗的使用已经使儿童中的病毒携带者从10%下降到1%。
研究者们希望这一巨大改变也将导致儿童中肝癌发病率的下降。
目前我国已在城市新生儿中开展此项免疫计划。
然而要彻底消灭乙肝则需要40~50年坚持不懈的努力。
我国在第六个五年计划期间,经科学家们的努力,已有血源疫苗供应,并使乙肝感染得到了初步的控制。
目前我国生产的基因工程疫苗,主要采用酵母表达系统表达乙肝表面抗原作为疫苗,同时也建立了哺乳动物细胞的高效表达系统。
由于乙肝在我国的感染人群很大,要消灭乙肝,需要更经济,更有效的新型乙肝疫苗。
由于人群中约有10%的人对现有乙肝疫苗无反应,因此目前国际、国内都在致力于开发新一代乙肝疫苗。
如带有preSl片段和preS2片段的表面抗原研究,高效表达系统研究,构建表面抗原与核心抗原(HBoAs)的融合抗原,新型免疫佐剂的开发等。
甲型肝炎和丙型肝炎是两种经由消化道传染的流行较广的病毒性肝炎。
国外已有甲型肝炎病毒灭活疫苗面市。
我国使用的减毒疫苗也取得了很好的效果。
国内基因工程空壳(不带病毒的遗传物质)甲肝病毒及痘苗活病毒疫苗(将甲肝病毒的抗原基因插入到减毒的牛痘病毒基因组中,构建重组病毒,经它感染可不断分泌甲肝抗原,达到长期免疫的目的)也显示了很好的免疫原性。
丙型肝炎病毒感染后,大部分病人转为慢性肝炎,其中部分病人可发展为肝硬化甚至肝癌。
目前尚无特效治疗药物或预防方法,对感染者的危害远大于乙肝病毒感染。
因此,研制一种高效、安全、价廉的丙肝疫苗,是目前世界各国科学家们面临的当务之急。
但由于丙型肝炎病毒目前尚未能培养成功。
而且丙肝病毒还存在着高突变率,尤其是包膜区的多变性,目前已知至少存在6种不同基因型的病毒,各型之间的异源性高达25%~30%,给丙肝疫苗的研究带来了重重困难。
这也是为什么至今仍未见有丙肝疫苗上市的原因之一。
核酸疫苗概念的提出,给丙肝疫苗研制带来了希望。
1996年Tokushige等用丙肝病毒C区基因构建成重组DNA,免疫15只小鼠并检测到了相应的抗丙肝抗体,还可诱导产生细胞免疫反应。
我国浙江医科大学传染病研究所同样证实核酸疫苗可诱发小鼠产生细胞免疫反应及体液免疫反应。
尽管如此,丙肝核酸疫苗的研究仍有许多问题有待解决。
9.1.2.2艾滋病病毒疫苗
艾滋病(全称为人类获得性免疫缺陷综合征,acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染引起的。
由于艾滋病的迅速蔓延,已给人类的健康带来了极大的威胁。
在艾滋病发现的二十多年来,已使6000多万人感染,患者人数已达4000多万,死亡人数达2000多万。
根据卫生部2002年的估计,我国被感染者估计已达100万人,如不采取有效措施,到2010年我国的感染人数将达1000万,从而引起人们对艾滋病的极大关注。
专家们认为,从长远的观点来看,疫苗是对付艾滋病的最好办法。
艾滋病疫苗的研究也是目前国际上基因工程疫苗研究投入最大的项目。
艾滋病疫苗的研究主要是以病毒外膜蛋白和gpl60、gpl20基因克隆后在不同的表达系统中表达。
目前已有约40多种的艾滋病疫苗正在研究之中,但由于艾滋病病毒与丙肝病毒相类似,具有多型善变的特点,因此对艾滋病疫苗的研究并不顺利。
到了1998年之前,所有艾滋病疫苗还一直处于动物实验阶段。
如法国科学家用g'p120/氢氧化铝佐剂免疫两只黑猩猩后,连续进行了100次人工接种艾滋病病毒,7个月后两只黑猩猩仍未被病毒感染。
1998年初美国FDA批准了第一个艾滋病疫苗进入人体试验,同意美国基因疫苗公司于1999年在7500名健康志愿者身上试验他们研究的HIV疫苗,该疫苗的主要成分是gp~20。
几个月之后,FDA又批准了VaxGen公司将其研制的艾滋病疫苗投入大规模的人体试验,2002年7月在巴塞罗那召开的国际艾滋病大会上,该公司的代表表示,他们可能在5年内正式推出艾滋病预防性疫苗。
在泰国也曾经进行数千人规模的使用gpl20亚单位疫苗的临床试验,但结果发现保护效果不明显。
科学家们正在研究多亚型(目前国际上流行的有A、B、C三个亚型)、多抗原(如env、gap、pl、nef)的基因工程疫苗及多抗原的DNA疫苗。
目前国际上包括DNA疫苗在内的大约有20多种疫苗在进行着临床试验,其中大部分仍然处于初级阶段,只有8种进入较大规模的临床试验,但还没有一种疫苗能进入实用阶段。
我国同样非常重视对艾滋病疫苗的研究。
我国艾滋病疫苗的研究采用复合病毒颗粒的方法而不是采用单一蛋白质的方法,借用与艾滋病同属慢性病的马传染性贫血病毒疫苗和消灭天花的牛痘疫苗的原理研究艾滋病疫苗。
2002年底已完成动物试验,将用1~1.5年的时间进行I期临床试验以观察其安全性。
随后进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验以观察疫苗的保护效果,预计2006年左右完成全部临床试验。
9.1.2.3其他病毒性疾病疫苗
小儿麻痹症是由脊髓灰质炎病毒引起的中枢神经系统疾病。
据世界卫生组织报道,发达国家由于使用疫苗,小儿麻痹症已能得到很好的控制,但在发展中国家、仍然是对公众健康的主要威胁。
在进行有效接种计划的国家中,虽然小儿麻痹症的病例很少,但偶尔仍有几例使用减毒疫苗引起小儿麻痹症的报道。
所以开发更安全的疫苗仍具有实际意义。
经研究发现,脊髓灰质炎病毒衣壳蛋白VP1、VP2和VP3,在实验动物身上能诱导产生相应的中和抗体,使其获得对病毒的免疫能力,并已制成了注射用的小儿麻痹疫苗。
在日本,则通过基因工程方法改变脊髓灰质炎病毒的基因结构,获得了一个弱化了的脊髓灰质炎病毒,用它研制成了小儿麻痹口服疫苗。
狂犬病是一种由狂犬病毒引起的中枢神经系统急性传染病。
目前狂犬病仍在全世界87个国家和地区流行,估计每年因狂犬病而死亡者达35000人。
狂犬病疫苗是继天花之后,人类最早应用的第二个疫苗。
由于狂犬病死亡率为100%,促使人们对狂犬病疫苗的制备和使用进行了大量的研究。
狂犬病疫苗经历了脑组织细胞培养、基因工程、合成肽及抗独特型抗体疫苗等几个发展阶段。
由于脑组织疫苗可引起严重的神经系统副作用,目前已大多停止使用。
细胞培养疫苗具有良好的抗原性、副作用少,所以在控制人类狂犬病方面发挥着重要的作用。
为了克服减毒疫苗的潜在危险,曾使用基因工程方法在大肠杆菌、酵母菌及哺乳动物细胞中表达狂犬病毒糖蛋白,但由于免疫性较差、产量较低,最后转而采用狂犬病毒—痘苗活疫苗重组病毒作为疫苗,最近又发展了动物实验效果较好且更为安全的金丝雀痘病毒活疫苗。
EB(Epstein-Barr)病毒是5种疱疹病毒之一,在非洲,这种病毒主要侵染B淋巴细胞引起伯基特(Burkitt’s)淋巴瘤,在地中海地区及包括我国在内的亚洲地区则主要侵染口、咽上皮细胞引起鼻咽癌。
现在已成功地构建EB病毒膜抗原的重组痘苗病毒,以及中国仓鼠表达系统,并完成了成人、儿童和幼儿的免疫观察。
引起流行性感冒的流感病毒在世界范围内广泛地流行。
由于流感病毒与丙肝病毒类似,极易发生变异,其包膜蛋白的快变性使得流感病毒能逃避中和抗体的作用,因而出现流感的周期性大流行,所以流感病毒一直未能有有效的疫苗面市。
1993年Ulmer首先使用核酸疫苗免疫小鼠并取得了令人满意的效果。
他将流感病毒高度保守的NP基因插入质粒中,注射BALB/C小鼠肌肉,可诱发小鼠对流感病毒产生体液免疫反应和细胞免疫反应。
1996年Pertmer则采用基因枪的方法将流感病毒DNA疫苗导人小鼠,发现其效果比注射法更好。
除此之外,目前正在研制或已上市的基因工程病毒性疾病疫苗还有:
疱疹病毒疫苗、流行性出血热病毒疫苗、风疹病毒疫苗、轮状病毒疫苗等(表9-2)。
合在一起,产生一种带有多种病原体抗原决定簇的融合蛋白,或将多种病原体相关抗原克隆在同一个载体(多价表达载体)上,达到同时对多种相关疾病同时免疫的目的。
美国于1986年10月首先研制了一种含有疱疹病毒、肝炎病毒和流感病毒的疫苗。
.
法国科学家则将脊髓灰质炎病毒外壳蛋白基因和乙肝病毒表面抗原基因融合在一起,由哺乳动物细胞表达而制成疫苗。
我国已构建了完整的痘苗病毒天坛株多价载体表达系统,并表达了乙肝病毒表面抗原基因和白细胞介素—2、麻疹病毒和白细胞介素—2等。
9.1。
3细菌性疾病的疫苗
由于细菌和其他病原体的表面结构相对病毒而言比较复杂并处于动态状态,所以在大多数情况下这种性质不利于基因工程疫苗的开发。
并且细菌感染在大多数情况下可用抗生素控制,因此目前使用的细菌基因工程疫苗没有病毒疫苗广泛。
9.1.3.1霍乱弧菌疫苗
霍乱是由霍乱弧菌感染而引起的烈性肠道传染病。
从1917年起,世界上有记'载的霍乱大流行就有7次。
据世界卫生组织报道,有35个国家受到第7次(1984~1985)霍乱流行的影响。
仅1984年,就有19个非洲国家受其影响,例如马里共和国在1985年I~7月就有500多人死于霍乱。
霍乱不是一种侵袭性感染,病菌不进入血液,只局限在肠道内,但它在肠道内繁殖并释放毒素。
霍乱弧菌分泌的肠毒素是一种不耐热的原型肠毒素。
该毒素由A和B两个亚单位组成,A亚单位刺激腺苷酸环化酶,产生cAMP并在小肠黏膜细胞内积累,导致大量水和电解质排出,引起剧烈腹泻,导致严重脱水、酸中毒而死亡。
B亚单位则能促使A亚单位进入细胞。
A亚单位和B亚单位均能诱导机体产生中和抗体。
根据霍乱弧菌的致病机制,科学家们设想如果能改造霍乱弧菌的基因结构,使编码A亚单位的基因突变,不能产生A亚单位,但保留B亚单位的基因,细菌能继续产生B亚单位。
那么这种细菌将是一种不会致病但仍保留免疫原性的细菌了。
美国哈佛大学Mekalanos等通过诱变缺失的方法,获得了A亚单位缺失的0595品系,以此制成了减毒疫苗。
马里兰大学的Ledne等则利用基因工程的方法,克隆了A亚单位基因,然后将A亚单位基因切去94%,而将编码抗氨苄青霉素的基因取而代之。
这种改造了的基因导人霍乱弧菌,利用同源重组使改造后的基因替代霍乱弧菌的A亚单位基因。
这种基因工程改造后的细菌同样不能释放A亚单位,但保持免疫活性。
我国则利用基因工程方法克隆了B亚单位基因,构建了B亚单位的基因工程菌并获得了高效表达。
将B亚单位(rBS)与灭活菌苗WC组成复合疫苗。
临床试
验结果表明,此疫苗无明显副作用,且诱导免疫系统产生抗体的能力与国际同规模的试验结果一致。
我国科学家们还将霍乱弧菌的抗原或灭活菌苗与伤寒沙门氏菌的菌苗组合成多价疫苗,也获得了令人满意的效果。
9.1.3.2麻风杆菌疫苗
麻风是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染病。
这是1873年由Hansen最早确定的人类第一个致病菌。
但由于这种细菌仍然未能在体外培养,因而严重地阻碍了对麻风病的诊断、免疫学和治疗学方面的研究,也严重地阻碍了疫苗的开发。
1976年,人们发现犰狳是除了人之外惟一可以让麻风杆菌自由增殖的动物。
使麻风疫苗的研制成为可能。
之后,从20世纪70年代中期至80年代中期,人们对麻风减毒疫苗进行了许多研究,并在人及犰狳中进行了对比接种观察,发现麻风疫苗与卡介苗(一种常用的结核病疫苗)联合使用效果更佳。
这种疫苗既可以预防健康者受麻风杆菌的感染,也可以控制或减轻已被感染者的病情发展和病型的恶性转化。
但是应该指出,由于麻风病的潜伏期特别长,可达5~25年,一种有效的疫苗对一位可检查出来的麻风结节病患者的抑制只有十几年。
也就是说,大约10-15年才能看出抗麻风结节疫苗的预防效果。
在第一代麻风疫苗研究开始一年之后,Curtiss和Shepard就提出过设想:
利用基因工程的方法生产合适有效的麻风疫苗。
美国Young和Whitehead生物医学研究所和麻省理工学院生物学系等单位合作,将麻风杆菌的DNA片段重组到大肠杆菌的β—半乳糖苷酶基因上,将这种融合基因再重组到λgtll载体中,由此获得了β-半乳糖苷酶和麻风杆菌基因编码的蛋白质的融合蛋白。
Bloom等则将麻风杆菌的基因克隆到活的卡介苗中制备成多价疫苗。
通过基因工程技术制备的麻风疫苗可以作为抗原,还可以用来发展特异血清流行病检查。
这种检查可以诊断早期麻风感染。
因此,可以在第一临床症状出现之前进行检查,从而进行早期治疗,并能预防神经系统的进一步损伤和畸形的恶化。
9.1.3.3幽门螺杆菌(HP)疫苗
自从Warren等(1983)首次分离成功HP以来,大量的研究结果证实ItP是慢性胃炎和消化道溃疡的主要病原体。
由于慢性胃炎可发展为黏膜萎缩、异型增生,最终导致胃癌,故世界卫生组织(WHO)将之列为I级生物致癌原。
一些资料表明人类HP的感染可达40%~60%,故Hp疫苗的研究在上述疾病的防治上具有重要的意义。
幽门螺杆菌的灭活全细胞或经超声波破碎后的无细胞提取物均具有一定的免疫原性。
实验证明它们都可以作为疫苗保护机体免受HP的攻击。
但由于HP大量培养仍有一定的难度,所以发展为普及型疫苗仍有困难。
1995年Lee等报道用
HP的尿素酶及大肠杆菌不耐热肠毒素为佐剂免疫小鼠,可产生保护性抗体,但由于尿素酶是HP的一种重要胞外酶,它的作用是分解尿素产生氨,使局部pH升高,以利于HP的生长,所以这种免疫并不能直接杀灭幽门螺杆菌。
Hp的尿素酶疫苗在瑞士已进入Ⅱ期临床观察。
在基因工程细菌病疫苗研究与应用方面,还有致腹泻大肠杆菌疫苗、痢疾疫苗、鼠伤寒沙门氏菌疫苗、淋球菌疫苗、脑膜炎双球菌疫苗等(表9-2)。
9.1.4寄生虫病疫苗
9.1.4.1疟原虫疫苗
疟原虫是引起疟疾的一种寄生虫。
疟疾是一种广泛传播的人类寄生虫病。
据世界卫生组织估计,亚热带地区至少有3.5亿人受疟疾的折磨,而整个世界则达8亿人,每年有1.5亿例发生。
在非洲每年有刃多万1岁以下儿童因患疟疾而死亡,5岁以下儿童的死亡人数则达每年100万。
引起人类疟疾的有四种疟原虫:
恶性疟原虫,它是由疟疾引起死亡的病因;间日疟原虫,传播范围也不小,发病率很高;而三日疟原虫和卵形疟原虫则流行较少。
由于疟原虫及其传播媒介蚊子的抗药性的获得,使得其疫苗的研究更显其重要性。
目前疟原虫的基因工程疫苗有抗子孢子疫苗,如CSP蛋白质;抗裂殖子疫苗;抗配子母细胞疫苗等。
9.1.4.2血吸虫疫苗
血吸虫是引起血吸虫病的病原体。
该病是一种严重威胁人类健康的慢性消耗性疾病,流行于亚洲、非洲和拉丁美洲的75个国家。
世界上约有5~6亿人口受到此病影响。
尽管吡喹酮的疗效及安全性较好,但除非长期重复用药,否则难于控制再感染的发生。
在1991年世界卫生组织召开的血吸虫病疫苗研究策略研讨会上,与会者一致认为血吸虫病疫苗的研究是必要的、可行的。
感染人类的血吸虫主要有三种,即埃及血吸虫、曼氏血吸虫及日本血吸虫。
血吸虫基因工程疫苗主要有两大类:
一类是虫体蛋白质,如28kDa蛋白和25kDa蛋白的基因工程疫苗就具有良好的抗原性;另一类是酶性抗原,如谷胱甘肽S-巯基转移酶(GST)、3—磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)、超氧化物歧化酶(SOD)、磷酸葡萄糖同分异构酶(TPl)等侯选抗原。
寄生虫的DNA疫苗也是20世纪90年代之后寄生虫疫苗研究的一个主要方向,目前正在研究的有吸血虫、疟原虫、利什曼原虫、小隐孢子虫等寄生虫DNA疫苗。
9.1.5DNA疫苗
DNA疫苗是利用克隆于载体上的抗原基因直接注射机体,被细胞摄取并在细胞内表达相应的抗原,通过不同途径诱导机体的特异免疫应答。
DNA疫苗的最大优点是易于制备、便于保存、基因在细胞的持续表达可达到持续免疫的效果并且易于制成多联多价疫苗,也有报道DNA疫苗可诱发细胞免疫,因此DNA疫苗是十年来疫苗研究技术最为显著的进展和改良。
然而,DNA是否会整合到染色体上而引起严重的后果,是否会引起免疫病理作用,如诱发自身抗核抗体,是否会产生免疫耐受等问题仍有待研究与观察。
病毒性疾病方面目前只有艾滋病病毒、乙肝病毒的DNA疫苗处于临床观察阶段,但有丙肝病毒、戊肝病毒、巨细胞病毒、单纯胞疹病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、E-B病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒等多种病毒处于研究阶段。
细菌性疾病方面目前有破伤风杆菌、伯氏螺旋体、分支结核杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、肺炎支原体等处于动物研究阶段。
寄生虫病方面,疟原虫、利什曼原虫、血吸虫、弓型虫等寄生虫的DNA疫苗也已处于研究阶段。
9.1.6避孕疫苗
人口压力一直是影响发展中国家经济发展的重要因素之一。
因此控制人口增长一直是这些国家面临的问题。
除了国家制订的一系列法规政策之外,避孕技术的进步和推广是有效控制人口增长的重要技术手段。
9.1.6.1精子避孕疫苗
精子避孕疫苗早在20世纪30年代已开始研究,但由于其结果的不肯定和出于伦
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