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细胞外硫氧还蛋白的作用
细胞外硫氧还蛋白的作用
【关键词】硫氧还蛋白;趋化因子;炎症
硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)是具有多种生物学功能的一种小分子蛋白质。
它和硫氧还蛋白还原酶及NADPH组成硫氧还蛋白系统,具有抗氧化、促细胞生长、抗细胞凋亡和调剂转录因子活性作用。
最近几年研究发觉,Trx能够分泌到细胞外,而胞外Trx与许多疾病有关。
胞外Trx抑制中性粒细胞到炎症反映部位,抑制促炎因子的表达释放。
因此,胞外Trx即可作为一些疾病的标志,同时又具有重要的免疫调剂作用。
1Trx的胞外功能
Trx分子量12kDa,普遍存在于原核生物和真核生物中〔1〕,其活性位点为-Cys-Gly-Pro-Cys-。
Trx又称白细胞介素-1样细胞因子、成人T细胞白血病衍化因子和早孕因子。
依照Trx的定位,能够将其分为三种:
Trx一、Trx2和Trx3。
Trx1位于细胞质中,Trx2位于线粒体中,Trx3那么要紧存在精子细胞的内质网中。
Trx还原作用的机制就在于其与底物X-S2结合后还原蛋白底物。
因此,当活性中心的两个半胱氨酸突变成Ser(C32S/C35S),那么其还原活性丧失〔2〕。
Trx具有多种生物活性:
抗氧化、促生长、抗凋亡和调剂转录因子活性〔3〕。
Trx还能够分泌到细胞外,而且其细胞外浓度转变与很多疾病有关。
胞外Trx的促细胞生长作用及细胞爱惜功能
Trx能够通过非分泌途径到细胞外。
Wakasugi等〔4〕研究发觉,Trx能够由EB病毒感染的T淋巴细胞分泌,分泌到胞外Trx,有增进细胞生长作用。
这种促生长作用依托于Trx的氧化还原活性。
在细胞培育基和血浆中,Trx很容易被氧化。
若是没有还原剂(如β-巯基乙醇和DTT)存在的情形下,胞外Trx并非表现出促细胞繁衍作用〔4〕。
而且,突变型(C32/C35s)Trx即便在β-巯基乙醇存在下也不能增进细胞生长〔5〕。
这些研究说明,细胞外的Trx活性位点和其还原状态对其增进细胞生长作用是必需的。
Nakamura等〔6〕发觉,胞外Trx能抑制肿瘤坏死因子(TNF)和过氧化氢诱导的细胞损伤及凋亡,同时还可抑制由于氧化应激引发的内源性Trx的分泌〔7〕。
胞外Trx的细胞爱惜作用可能是通过与细胞膜上的靶分子彼此作用而实现的,也可能由于胞外的Trx能够进入细胞从而发挥作用〔7〕。
胞外Trx的免疫调剂作用
氧化态的胞外Trx可抑制脂多糖(LPS)诱导白介素(IL)-1β的表达和分泌〔8〕;胞外Trx经DTT还原处置后,却可刺激IL-一、IL-6和IL-8的产生〔9〕。
这就暗示着,不管胞外的Trx是还原状态仍是氧化状态,均具有调剂细胞因子的作用。
腹腔注射重组人Trx能够减弱博莱霉素或炎症因子IL-2和IL-18引发的间质性肺炎和肺纤维化〔10〕。
在脂多糖兔急性肺损伤模型中,重组Trx的能够抑制中性粒细胞向肺间质中渗入〔11〕,当给予高浓度的重组人Trx时能够抑制中性粒细胞向炎症位点迁移〔12〕。
单核细胞催化因子(MCP)-1诱导单核细胞的趋化作用能够被胞外Trx所抑制〔13〕。
这些研究结果说明,胞外Trx具有抗炎症和抗趋化的作用。
胞外Trx的抗趋化作用似乎并非依托于其氧化还原形式,因为,不管是氧化态和还原态Trx都具有这种能力。
但是,Trx活性中心的改变,那么Trx抗趋化减弱。
在小鼠airpouch模型中,突变型(C32/C35s)Trx并非能 抑制脂多糖引发中性粒细胞的向外迁移〔14〕;MCP-1诱导单核细胞的迁移却能显著地被突变型(C32/C35s)Trx所抑制〔15〕。
胞外Trx除调剂细胞因子的分泌和表达外,它还具有调剂炎症信号转导进程。
研究说明,Trx能抑制P38有丝割裂原蛋白激酶的活性〔14〕;抑制巨噬细胞迁移抑制因子(一种促炎因子)的活性与释放〔16〕;抑制蛋白酶(如ADAM17),从而抑制L-选择蛋白从中性粒细胞表面脱落〔17〕;与补体因子H彼此作用,而补体因子H在补体系统的激活进程中起着关键作用〔18〕;另外,胞外Trx还可调剂细胞黏附进程〔19〕。
2胞外Trx与几种常见病的关系
Trx能够分泌到胞外,因此,能够通过酶联免疫(ELISA)对血浆中Trx含量进行测定。
血浆/血清中的Trx含量对各类疾病引发机体的氧化应激水平的转变是一种专门好的评判指标。
在健康的人体内血浆/血清中Trx含量为10~30ng/ml,而在氧化应激的患者中Trx的含量达到40~140ng/ml。
Trx的组织水平为~10μg/ml〔20〕。
胞外Trx与人类免疫缺点综合征(AIDS)AIDS患者血浆中Trx含量明显增加,而且与细胞内谷胱甘肽(GSH)呈负性相关,从而揭露HIV的感染可引发机体氧化应激〔21〕。
在感染HIV的患者血浆中Trx与病人的CD4细胞数(>200·μl-1)无明显的相关性,可是随着患者血浆中Trx含量的慢慢升高,患者的病情加重,而且患者血浆中Trx含量越高,患者预后越差。
因此,Trx在AIDS的作用还有待进一步的研究。
胞外Trx与丙型肝炎(HCV)关于HCV,血清中Trx和铁蛋白的水平是衡量干扰素医治的指标〔22〕。
患者血清中Trx和铁蛋白含量越高,就意味着机体的氧化应激状态越严峻,对干扰素医治的抗击性越强。
经放血医治后,HCV患者血清中的Trx和铁蛋白的含量会下降,现在干扰素医治的有效性会增强〔23〕。
胞外Trx与癌症在肺癌和胰腺癌患者中,其血清中Trx含量明显增加;而当肿瘤切除后,血清中Trx含量开始下降,揭露癌症病变与血清中Trx有关〔1〕。
癌症组织中胞内Trx高含量对抗癌试剂的医治有明显的抗击作用。
目前,以Trx作为药物靶点开发新型癌症医治药物正成为研究的热点〔24〕。
但是,目前尚未证听说明rhTrx对癌症细胞的生长有增进作用 。
在裸鼠肿瘤的移植后加入rhTrx并无明显地增进肿瘤细胞生长,从这一方面看来,外源rhTrx的加入对机体相对平安。
胞外Trx与急性肺部损伤(ALI)ALI患者中,其血浆和支气管肺泡灌洗液(BAL)中Trx的含量明显增加。
通过ELISA检测发觉其BAL中Trx的含量(约为ng/ml)明显高于对照组(约为ng/ml),而且患者血浆及其肺巨噬细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞中Trx的含量显著地增加。
ALI患者中胞外Trx的水平与IL-8显正相关性,检测胞外Trx的水平可作为ALI患者炎症反映强度的判定指标〔25〕。
胞外Trx与糖尿病的关系葡萄糖耐受不良与Trx的水平相关,在葡萄糖耐受不良患者血浆中Trx的含量(与健康人群相 比)显现显著偏高〔26〕。
血浆内Trx的含量能够反映2型糖尿病患者体内胰岛素耐受的水平。
2型糖尿病患者体内Trx的含量呈现明显增高趋势〔27〕。
这些研究说明,Trx在糖尿病的发生进展进程中起着关键的作用,检测血浆内Trx的水平可为糖尿病的医治提供指导。
胞外Trx与眼病、神经退行性疾病等年龄相关性黄斑变性(AMD)是老龄人口要紧致盲缘故。
脉络膜新生与AMD相关,可致使视力丧失。
研究发觉,外源Trx的注射能够抑制激光诱发的脉络膜新生〔18〕。
在青光眼老鼠模型中,视网膜神经细胞(RGCs)的死亡致使青光眼产生,而Trx的存在对RGCs存活起到了必然的增进作用〔25〕。
这些为Trx用于眼病医治提供了理论依据。
老年痴呆患者脑中Trx水平发生显著下降,专门是在杏仁核及海马区域〔28〕。
Trx水平降低可能是由于氧化应激过强造成的耗竭和随之发生的神经元凋亡而引发的。
而外源Trx能够抑制β淀粉样蛋白对神经元的迫害〔29〕。
3总结
过去人们以为Trx的氧化还原活性起了主导作用,可是近来研究发觉胞外Trx更重要,胞外Trx具有抗炎症作用,在免疫调剂中起重要的作用。
在AIDS、丙型肝炎、癌症等中,胞外Trx水平是增加的;而在青光眼、AD等中,胞外Trx的水平却下降,因此,检测硫氧还蛋白的胞外含量可作为判定疾病发生进展进程的一个指标。
但是,其转变分子机制还有待进一步说明。
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