生物制品注册分类及申报资料要求.docx

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生物制品注册分类及申报资料要求

附件3：

　　　　　　　　　　　　生物制品注册分类及申报资料要求

　　　　　　　　　　　　　　第一部分　治疗用生物制品

一、注册分类

　　1.未在国内外上市销售生物制品。

　　2.单克隆抗体。

　　3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。

　　4.变态反应原制品。

　　5.由人、动物组织或者体液提取，或者通过发酵制备具有生物活性多组份制品。

　　6.由已上市销售生物制品组成新复方制品。

　　7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售生物制品。

　　8.含未经批准菌种制备微生态制品。

　　9.及已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。

　　10.及已上市销售制品制备方法不同制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。

　　11.首次采用DNA重组技术制备制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。

　　12.国内外尚未上市销售由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药制品。

　　13.改变已上市销售制品剂型但不改变给药途径生物制品。

　　14.改变给药途径生物制品（不包括上述12项）。

　　15.已有国家药品标准生物制品。

二、申报资料项目

（一）综述资料

　　1.药品名称。

　　2.证明性文件。

　　3.立题目及依据。

　　4.研究结果总结及评价。

　　5.药品说明书样稿、起草说明及参考文献。

　　6.包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料

　　7.药学研究资料综述。

　　8.生产用原材料研究资料：

（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆来源、收集及质量控制等研究资料；

（2）生产用细胞来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；

　　（3）种子库建立、检定、保存及传代稳定性资料；

　　（4）生产用其它原材料来源及质量标准。

　　9.原液或原料生产工艺研究资料，确定理论和实验依据及验证资料。

　　10.制剂处方及工艺研究资料，辅料来源和质量标准，及有关文献资料。

　　11.质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品制备及标定,以及及国内外已上市销售同类产品比较资料。

　　12.临床试验申请用样品制造和检定记录。

　　13.制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。

　　14.初步稳定性研究资料。

　　15.直接接触制品包装材料和容器选择依据及质量标准。

（三）药理毒理研究资料

　　16.药理毒理研究资料综述。

　　17.主要药效学试验资料及文献资料。

　　18.一般药理研究试验资料及文献资料。

　　19.急性毒性试验资料及文献资料。

　　20.长期毒性试验资料及文献资料。

　　21.动物药代动力学试验资料及文献资料。

　　22.遗传毒性试验资料及文献资料。

　　23.生殖毒性试验资料及文献资料。

　　24.致癌试验资料及文献资料。

　　25.免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。

　　26.溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。

　　27.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响试验资料及文献资料。

　　28.依赖性试验资料及文献资料。

（四）临床试验资料

　　29.国内外相关临床试验资料综述。

　　30.临床试验计划及研究方案草案。

　　31.临床研究者手册。

　　32.知情同意书样稿及伦理委员会批准件。

　　33.临床试验报告。

（五）其他

　　34.临床前研究工作简要总结。

　　35.临床试验期间进行有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面工作总结及试验研究资料。

　　36.对审定制造和检定规程修改内容及修改依据，以及修改后制造及检定规程。

　　37.稳定性试验研究资料。

　　38.连续3批试产品制造及检定记录。

三、申报资料要求

（一）治疗用生物制品申报资料项目表（资料项目1～15，29～38）

资料分类

资料项目

注册分类及资料项目要求

1

2

3

4

5

6

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8

9

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11

12

13

14

15

综述资料

1

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参照相应指导原则

参照相应指导原则

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药学研究资料

7

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临床试验资料

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其他

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38

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－

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　　注：

1.“+”指必须报送资料；

　　　　2.“－”指可以免报资料；

　　　　3.“±”指根据申报品种具体情况要求或不要求。

（二）治疗用生物制品药理毒理研究资料项目要求（资料项目16～28）

分类

项目

注册分类及资料项目要求

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

药理毒理研究资料

16

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参照相应指导原则

参照相应指导原则

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17

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　　注：

1.“+”指必须报送资料；

　　　　2.“－”指可以免报资料；

　　　　3.“±”指根据申报品种具体情况要求或不要求。

四、申报资料说明

（一）申请临床试验报送资料项目1～31；完成临床试验后报送资料项目1～6、15和29～38。

（二）对综述资料说明

　　1.资料项目1药品名称，包括：

通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。

新制定名称，应说明依据。

　　2.资料项目2证明性文件包括：

（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

（2）申请生物制品或者使用处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人专利不构成侵权声明；

　　（3）申请新生物制品生产和/或新药证书时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药质量标准；

　　（4）直接接触制品包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

　　3.资料项目3立题目及依据，包括：

国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况综述；对该品种创新性、可行性等分析资料。

　　4.资料项目4研究结果总结及评价，包括：

研究结果总结，安全、有效、质量可控以及风险/效益等方面综合评价。

　　5.资料项目5药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：

按照有关规定起草药品说明书样稿、说明书各项内容起草说明，相关文献或者原发厂最新版说明书原文及译文。

（三）对药学研究资料说明

　　1.生产用原材料涉及牛源性物质，需按国家食品药品监督管理局有关规定提供相应资料。

　　2.由人、动物组织或者体液提取制品、单克隆抗体及真核细胞表达重组制品，其生产工艺中应包含有效病毒去除/灭活工艺步骤，并应提供病毒去除/灭活效果验证资料。

　　3.生产过程中加入对人有潜在毒性物质，应提供生产工艺去除效果验证资料，制定产品中限量标准并提供依据。

　　4.资料项目11质量研究资料中包括：

制品理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料，对纯化制品还应提供杂质分析研究资料。

生产工艺确定以后，应根据测定方法验证结果及对多批试制产品检定数据，用统计学方法分析确定质量标准，并结合制品安全有效性研究结果及稳定性考察数据等分析评价拟定标准合理性。

　　5.按注册分类15申报生物制品，原则上其质量标准不得低于已上市同品种。

　　6.申报生产时连续三批试产品生产规模应及其设计生产能力相符，上市前后生产规模应保持相对一致性；如上市后生产规模有较大幅度变化，则需按照补充申请重新申报。

（四）对药理毒理研究资料说明

　　1.鉴于生物制品多样性和复杂性，药理毒理方面资料项目要求可能并不适用于所有治疗用生物制品。

注册申请人应基于制品作用机制和自身特点，参照相关技术指导原则，科学、合理地进行药理毒理研究。

如果上述要求不适用于申报制品，注册申请人应在申报资料中予以说明，必要时应提供其他相关研究资料。

　　2.原则上，应采用相关动物进行生物制品药理毒理研究；研究过程中应关注生物制品免疫原性对动物试验设计、结果和评价影响；某些常规研究方法如果不适用于申报制品，注册申请人应在申报资料中予以说明，必要时应提供其他相关研究资料。

　　3.常规遗传毒性试验方法一般不适用于生物制品，因此通常不需要进行此项试验；但如果制品存在特殊安全性担忧，则应报送相关研究资料。

　　4.对用于育龄人群生物制品，注册申请人应结合其制品特点、临床适应症等因素对制品生殖毒性风险进行评价，必要时应报送生殖毒性研究资料。

　　5.常规致癌试验方法不适用于大部分生物制品，但注册申请人应结合制品生物活性、临床用药时间、用药人群等因素对制品致癌风险进行评价。

如果制品可能存在致癌可能，应报送相关研究资料。

　　6.注射剂、栓剂、眼用制剂、喷雾剂以及外用溶液剂、软膏剂、乳膏剂和凝胶剂应报送局部刺激性研究资料。

注射剂和可能引起溶血反应生物制品应进行溶血性试验。

　　7.对于存在药物依赖性担忧（如需反复使用、可作用于中枢神经系统）制品，注册申请人应根据制品作用机制评价其产生依赖性可能，必要时应报送依赖性研究资料。

　　8.注册分类2制品（单克隆抗体）：

（1）当抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，应考虑采用此类动物进行单克隆抗体主要药效学和药代动力学研究。

（2）涉及毒理和药代动力学试验时，应当选择及人有相同靶抗原动物模型进行试验。

无合适动物模型或无携带相关抗原动物，且及人组织交叉反应性试验呈明显阴性，可免报毒理研究资料，并需提供相关依据。

　　（3）免疫毒性研究应考察单克隆抗体及非靶组织结合潜在毒性反应，如及人组织或者细胞交叉反应性等。

如有合适模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行。

对具有溶细胞性免疫结合物或者具有抗体依赖细胞介导细胞毒性作用（ADCC）抗体，还应考虑进行一种以上动物重复剂量动物毒性试验，在毒性试验设计和结果评价中尤其应关注其及非靶组织结合潜在毒性反应。

　　9.注册分类3制品（基因治疗制品）药理毒理研究应关注以下内容：

（1）研究应采用相关动物进行。

原则上，基因治疗制品相关动物对基因表达产物生物反应应及人体相关；如果制品采用病毒载体，动物还应对野生型病毒易感。

（2）常规药代动力学研究方法并不适用于基因治疗制品。

此类制品药动学研究应重点考察导入基因分布、消除，基因是否整合于宿主体细胞和生殖细胞基因组；基因表达产物药代动力学行为；载体物质分布和消除等。

　　（3）应根据导入基因和基因表达产物分布和消除数据，同时结合临床用药人群和用药时间等因素评价制品产生遗传毒性、致癌性和生殖毒性可能，必要时应提供相关研究资料。

　　10.注册分类5中人血液制品，如使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺处理，未使用特殊溶剂，在提出相关资料或证明后，可免报安全性研究资料（资料项目19～28）。

　　11.对注册分类7、10和15生物制品，应首先从比较研究角度分析评价其制备工艺、质量标准和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）及已上市销售制品一致性。

在上述方面及已上市制品基本相同，且已上市制品具有确切临床安全性和有效性前提下，毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长期毒性试验期限可仅为一个月；主要药效学方面可仅提供1－2项主要动物药效学试验，也可结合质量标准中活性检测来综合考虑。

注册申请人若能充分确证其及已上市制品一致性，也可提出理由申请减免相应药理毒理研究。

　　12.对于注册分类8制品，应考虑进行对正常菌群影响研究。

　　13.对于注册分类13制品，应当根据剂型改变特点及可能涉及有关药学和临床等方面情况综合考虑，选择相应试验项目。

（1）对于不改变原剂型临床使用方法和剂量粉针剂、小水针剂之间相互改变，一般仅需提供溶血性和局部刺激性试验；根据处方变化情况，必要时需提供其他相关毒性研究资料；

（2）脂质体等可能改变原制品药代动力学行为特殊制剂，应在新旧剂型动物药代动力学比较研究数据基础上，结合制品性质、安全范围、临床适应症和用药人群等因素设计药理毒理研究，并提交相关研究资料。

　　14.对于注册分类14制品，如果有充分试验和/或文献依据证实其及改变给药途径前生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，则可提出减免该类制品某些研究项目。

（五）其他

　　1.体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报并提供相关技术资料。

　　2.生物制品增加新适应症，按照该药品相应新药注册分类申报并提供相关资料。

如药学方面无改变且临床用药剂量和周期未增加，可免报相应药学、毒理和药代动力学研究资料。

五、关于临床试验说明

　　1.申请新药应当进行临床试验。

　　2.临床试验病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。

　　3.临床试验最低病例数（试验组）要求为：

Ⅰ期：

20例，Ⅱ期：

100例，Ⅲ期：

300例。

　　4.注册分类1～12制品应当按新药要求进行临床试验。

　　5.注册分类13～15制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。

　　6.对创新缓控释制剂，应进行人体药代动力学对比研究和临床试验。

六、进口治疗用生物制品申报资料和要求

（一）申报资料项目要求

　　申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。

申请未在国内外上市销售制品，按照注册分类1规定报送资料；申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售生物制品，按照注册分类7规定报送资料；申请已在国内上市销售生物制品，按照注册分类15规定报送资料。

（二）资料项目2证明性文件要求和说明

　　1.资料项目2证明性文件包括以下资料：

（1）生产国家或者地区药品管理机构出具允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范证明文件、公证文书及其中文译本。

申请未在国内外获准上市销售制品，本证明文件可于完成在中国进行临床试验后，及临床试验报告一并报送。

（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

　　境外制药厂商委托中国代理机构代理申报，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构《营业执照》复印件。

　　（3）申请制品或者使用处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人专利不构成侵权保证书。

　　2.说明

（1）生产国家或者地区药品管理机构出具允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证；

（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具该药品生产企业符合药品生产质量管理规范证明文件；

　　（3）未在生产国家或者地区获准上市销售制品，可以提供在其他国家或者地区上市销售证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。

但该药品生产企业符合药品生产质量管理规范证明文件须由生产国家或者地区药品主管机构出具。

（三）其他资料项目要求

　　1.资料项目29应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行全部临床试验资料。

　　2.全部申报资料应当使用中文并附原文，且中文译文应当及原文内容一致。

　　3.生物制品标准中文本，必须符合中国国家药品标准格式。

（四）在中国进行临床试验要求

　　1.申请未在国内外上市销售生物制品，应当按照注册分类1规定申请临床试验。

　　2.申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售生物制品，应当按照注册分类7规定申请临床试验。

　　3.申请已有国家药品标准生物制品，应当按照注册分类15规定申请临床试验。

　　　　　　　　　　　　　　第二部分　预防用生物制品

　一、注册分类

　　1.未在国内外上市销售疫苗。

　　2.DNA疫苗。

　　3.已上市销售疫苗变更新佐剂，偶合疫苗变更新载体。

　　4.由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。

　　5.采用未经国内批准菌毒种生产疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。

　　6.已在国外上市销售但未在国内上市销售疫苗。

　　7.采用国内已上市销售疫苗制备结合疫苗或者联合疫苗。

　　8.及已上市销售疫苗保护性抗原谱不同重组疫苗。

　　9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高疫苗。

　　10.改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）疫苗。

　　11.改变给药途径疫苗。

　　12.改变国内已上市销售疫苗剂型，但不改变给药途径疫苗。

　　13.改变免疫剂量或者免疫程序疫苗。

　　14.扩大使用人群（增加年龄组）疫苗。

　　15.已有国家药品标准疫苗。

二、申报资料项目

　　1.综述资料：

（1）新制品名称；

（2）证明性文件；

　　（3）选题目和依据；

　　（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献；

　　（5）包装、标签设计样稿。

　　2.研究结果总结及评价资料。

　　3.生产用菌（毒）种研究资料：

（1）菌（毒）种来源、特性和鉴定资料；

（2）种子批建立和检定资料；

　　（3）菌（毒）种传代稳定性研究资料；

　　（4）中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批检定报告。

　　4.生产用细胞基质研究资料：

（1）细胞基质来源、特性和鉴定资料；

（2）细胞库建立和检定资料；

　　（3）细胞传代稳定性研究资料；

　　（4）中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库检定报告；

　　（5）培养液及添加成份来源、质量标准等。

　　　　5.生产工艺研究资料：

（1）疫苗原液生产工艺研究资料，确定理论和实验依据及验证资料；

（2）制剂处方和工艺及其确定依据，辅料来源及质量标准。

　　6.质量研究资料，临床前有效性及安全性研究资料：

（1）质量研究及注册标准研究资料；

（2）检定方法研究以及验证资料；

　　（3）及同类制品比较研究资料；

　　（4）产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性分析资料；

　　（5）动物过敏试验研究资料；

　　（6）动物安全性评价资料。

　　7.制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献。

　　8.临床试验申请用样品制造检定记录。

　　9.初步稳定性试验资料。

　　10.生产、研究和检定用实验动物合格证明。

　　11.临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。

　　12.临床前研究工作总结。

　　13.国内外相关临床试验综述资料。

　　14.临床试验总结报告，包括临床试验方案、知情同意书样稿、伦理委员会批准件等。

　　15.临床试验期间进行有关改进工艺、完善质量标准等方面工作总结及试验研究资料。

　　16.确定疫苗保存条件和有效期稳定性研究资料。

　　17.对审定制造和检定规程修改内容及其修改依据，以及修改后制造及检定规程。

　　18.连续三批试产品制造及检定记录。

三、申报资料项目表

资料项目

注册分类及资料项目要求

1

2

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（1）

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（2）

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