炎症性肠病合并风湿免疫病的诊治策略全文.docx

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炎症性肠病合并风湿免疫病的诊治策略全文

2021年炎症性肠病合并风湿免疫病的诊治策略（全文）

炎症性肠病（IBD）与风湿免疫病的发病均存在机体的异常免疫应答。

全基因组关联研究发现，IBD与某些风湿免疫病存在遗传学重叠，提示可能存在共同的发病机制。

IBD患者合并风湿免疫病的风险较正常人群增加，为诊治带来挑战。

当IBD患者合并脊柱关节炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎、系统性硬化症等风湿免疫疾病时，诊断需全面，处理具有特殊性，尽量选用能覆盖两种疾病的药物，或根据二者严重度及活动度行个体化治疗，尽量规避治疗一种疾病但会加重另一种疾病的药物，消化科医生应与风湿科医生合作，采用多学科诊疗模式，为患者制定最佳治疗方案。

本文总结了IBD合并常见风湿免疫病的诊疗策略，以期为临床工作提供参考。

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是遗传、环境、免疫和肠道微生物菌群之间复杂相互作用的胃肠道慢性炎性疾病，包括克罗恩病（Crohn′sdisease，CD）及溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）。

风湿免疫病又称为非感染非肿瘤性炎症综合征，是一类以免疫介导为主，主要侵犯关节、肌肉、骨骼及关节周围的软组织（如肌腱、韧带、滑囊、筋膜等部位）的疾病，主要包括脊柱关节炎、类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、原发性干燥综合征、骨关节炎、痛风等。

实际上广义的风湿免疫病包括两类，一类为器官非特异性，即为通常所说的风湿免疫病，如上所述的脊柱关节炎、RA、SLE；另一类为器官特异性，为主要累及某一器官的免疫异常疾病，如IBD、自身免疫性肝病、自身免疫性胰腺炎等。

本文将对IBD合并各种器官非特异性风湿免疫病（以下统称为"风湿免疫病"）的诊治进行阐述。

基于人群的大样本研究发现，与正常对照相比，IBD患者合并RA、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、多发性硬化症、银屑病、哮喘、特应性皮炎等疾病的风险增加，提示IBD与风湿免疫病存在共患风险。

研究报道多种细胞因子、炎症因子、自身抗体、免疫反应物等共同参与IBD和风湿免疫病的发生，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-7、IL-23等细胞因子和Janus激酶（JAK）信号通路在两病发病中均扮演重要角色，提示IBD与多种风湿免疫病可能存在共同的发病机制。

IBD和风湿免疫病的治疗药物亦存在一定的重叠，主要包括传统免疫抑制剂和生物制剂，传统免疫抑制剂多可同时用于两病，部分生物制剂亦可同时覆盖两病，如肿瘤坏死因子-α抑制剂（tumornecrosisfactor-αinhibitor，TNFi），见表1。

需要注意的是，依那西普可用于治疗RA和强直性脊柱炎，但可增加IBD发生的风险，应避免用于IBD患者。

此外，即使IBD处于临床缓解期，也不建议采用非甾体抗炎药（NSAIDs）和长疗程（>2周）选择性环氧化酶-2抑制剂（selectiveCOX-2inhibitor，COXIB）进行维持治疗。

表1  IBD与常见风湿免疫病的治疗药物

两病共存给消化科及风湿科医师带来挑战。

对IBD合并风湿病患者，应尽量选用能同时覆盖两病的药物，如未能达到前述目标，在根据两病的疾病严重度及活动度进行个体化用药时，应注意规避药物对另一种疾病的不良影响，以下将分别阐述IBD合并常见风湿免疫病的诊治。

一、IBD与脊柱关节炎

脊柱关节炎是一组具有相似临床表现、影像学和血清学特征的疾病，最典型的是强直性脊柱炎。

IBD患者脊柱关节炎的发生率为17%~39%，是最常见的IBD肠外表现。

Cohen等研究显示IBD患者合并强直性脊柱炎的风险是非IBD对照组的5.8~7.8倍。

6%~14%强直性脊柱炎患者合并临床症状明显的IBD，60%强直性脊柱炎患者存在显微镜下肠道炎，5%~20%的显微镜下肠炎患者将在5年内发展成CD，且IBD发生与强直性脊柱炎疾病活动有关。

IBD合并脊柱关节炎的主要病理生理机制包括遗传易感性、免疫系统和微生物群之间的相互作用，涉及"肠-滑膜轴"假说，即菌群失调、活化的肠道T细胞和巨噬细胞迁移在遗传易感性个体中触发针对肠道和关节成分的炎症反应。

IBD与脊柱关节炎具有共同的遗传背景，特定人白细胞抗原（HLA）等位基因（例如DRB10103等位基因、HLA-B27、HLA-B35）、CARD15基因突变、E-钙黏蛋白、TNF-α以及IL-23/IL-17信号通路等与IBD合并脊柱关节炎的病理生理机制有关。

此外，两者还存在共同的自身抗体，即核周抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA）和抗酿酒酵母菌抗体（ASCA）以及大肠杆菌孔道蛋白（Ompc）。

脊柱关节炎分为中轴型脊柱关节炎和外周型脊柱关节炎。

45岁以下慢性炎症性腰痛是中轴型脊柱关节炎的主要临床特征。

外周型脊柱关节炎又分为3型：

1型表现为急性起病，累及下肢大型负重关节，病变关节数一般少于5个，通常与IBD疾病活动有关；2型症状可持续数月或数年，通常对称累及上肢关节，受累范围超过5个关节，与IBD活动无关；3型患者的中轴和外周关节均受累。

意大利专家提出关注"危险信号（redflags）"以提高临床实践中对IBD与脊柱关节炎共患的识别。

消化内科医生若发现IBD患者存在慢性背痛和僵硬超过3个月（休息后不会改善，但会随着运动而改善）、外周关节疼痛和（或）肿胀、附着点炎的迹象以及有手足炎或其他类型的腱鞘炎等情况，应考虑合并脊柱关节炎的可能；反之，当患者因关节炎就诊风湿科时，若患者存在IBD家族史、肛周疾病和贫血病史，合并某些临床症状如慢性腹泻和（或）直肠出血、腹痛、体质量减轻和（或）持续发热、夜间腹痛或腹泻等，需注意合并IBD的可能。

2014年意大利专家建议及2015年欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）共识提出，IBD合并脊柱关节炎的患者应由消化科医生与风湿科医生共同治疗，最佳方案为选择可同时覆盖两病且安全性高的药物，或主要针对二者中病情更为活跃的疾病（IBD或脊柱关节炎）启动相应治疗。

TNFi治疗IBD及脊柱关节炎疗效证据等级高，被ECCO共识、意大利专家、美国风湿病学会（ACR）及美国脊柱炎协会（SAA）多个指南或共识推荐用于IBD合并强直性脊柱炎的一线治疗。

缓解胃肠道症状的TNFi剂量高于风湿免疫病使用的剂量，在IBD疾病活跃时应优先按照IBD用药规范使用。

柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤被推荐用于外周型脊柱关节炎。

2014年意大利消化及风湿领域的专家对IBD合并脊柱关节炎的治疗策略提出如下建议：

1．中轴型脊柱关节炎和活动期IBD：

依据消化科的指征，长程采用TNFi；一旦肠道疾病达到稳定的缓解，就将TNFi降低至风湿免疫病维持剂量。

2．中轴型脊柱关节炎和缓解期IBD：

国际脊柱关节炎协会（ASAS）和欧洲抗风湿联盟（EULAR）推荐，对中轴型脊柱关节炎进行康复治疗。

可使用短疗程（<2周）的COXIB，当不足以控制中轴型脊柱关节炎症状时，依照中轴型脊柱关节炎治疗推荐剂量开始应用TNFi。

由于复发的可能性很高，需要维持治疗，脊柱关节炎稳定缓解期间可降低TNFi维持剂量。

3．外周型脊柱关节炎和活动期IBD：

对于1型外周型脊柱关节炎患者，可局部注射激素缓解症状；对于中度至重度CD患者，应考虑行全身性激素治疗或按照胃肠病学的剂量应用TNFi；对于轻度UC，选择柳氮磺吡啶；对于中度至重度UC患者，应考虑行全身性激素治疗或按照消化科的指征应用TNFi。

对于2型外周型脊柱关节炎，可行全身性激素和（或）柳氮磺吡啶治疗；若无应答，按照消化科的指征应用TNFi。

4．外周型脊柱关节炎和缓解期IBD：

对于1型外周型脊柱关节炎，一线治疗方法是局部激素注射，如果失败，则使用柳氮磺吡啶；对激素注射和柳氮磺吡啶无反应的患者，按照风湿免疫病指征应用TNFi。

对于2型外周型脊柱关节炎，使用低剂量的全身性激素以及柳氮磺吡啶12周；若无应答，按照风湿免疫病指征应用TNFi。

二、IBD与RA

RA是一种对称性侵袭人体多个关节的风湿性慢性炎症性疾病，其特征在于关节肿胀、关节压痛、滑膜关节的破坏，可导致严重的残疾。

IBD与RA并存少见报道。

韩国一项基于人群的研究显示，IBD患者中RA的患病率为0.29%。

Meta分析显示，IBD患者合并RA的风险是普通人群的2.59倍。

有研究报道IBD和RA之间可能存在共同的易感基因位点，并与干扰素调节因子5（interferonregulatoryfactor5，IRF5）基因多态性有关。

目前RA的诊断主要依据2010年EULAR/美国风湿病学会的RA分类标准，由于IBD相关的关节炎和早期RA在症状和体征上非常相似，临床医生很难区分两者，需要消化科医生与风湿科医生密切随访与评估。

IBD相关的外周关节炎通常是非对称、少关节的，大多数与IBD活动平行，具有自限性和非侵蚀性，关节的放射学表现通常正常，而RA的影像学检查可以观察到关节结构变化。

由于RA疾病早期关节损伤很少见，而自身抗体如类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体的出现早于临床表现，因此血清学检测也有利于鉴别两者。

在过去20年内，改善病情抗风湿药（diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs）可显著改善RA患者结局。

DMARDs分为传统合成DMARDs和特异性靶向DMARDs。

传统合成DMARDs包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、硫唑嘌呤、来氟米特等；靶向治疗包括生物性DMARDs和靶向合成DMARDs，可用于对传统合成DMARDs不耐受或疗效不佳的患者，生物性DMARDs又分为TNFi生物制剂和非TNFi生物制剂（表1），靶向合成DMARDs包括托法替布和巴瑞替尼，主要靶点为JAK。

2019EULAR推荐RA诊断明确后即开始使用单一传统合成DMARDs（首选甲氨蝶呤，其次选来氟米特和柳氮磺吡啶）联合短期激素，如治疗3~6个月后患者对此疗法应答不佳时，建议根据危险因素进行分层，在无预后不良因素的情况下，可转换或加用第2种传统合成DMARDs；当存在预后不良因素（存在自身抗体、高疾病活动度、早期关节损伤、2种及以上传统合成DMARDs失效），则考虑加用一种生物性DMARD或JAK抑制剂；若失败则换用另一种生物性DMARD或JAK抑制剂。

从IBD治疗的角度看，由于治疗RA的药物如青霉胺、金制剂、NSAIDs会引起各种类型的胃肠道并发症如结肠炎，而依那西普有加剧IBD恶化的风险，两病共患时应尽量避免使用上述药物。

综观IBD与RA各自相关指南的用药推荐，同时对CD和RA有效的生物制剂有英夫利西单克隆抗体（以下简称"英夫利西单抗"）、阿达木单克隆抗体（以下简称"阿达木单抗"）、赛妥珠单克隆抗体；同时对UC和RA有效的生物制剂有英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单克隆抗体等。

当IBD合并RA时候，同时对两病均有效的药物包括糖皮质激素和传统免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等），见表1。

其中激素可用于诱导疾病缓解；柳氮磺吡啶可作为轻症UC合并RA首选用药；甲氨蝶呤、硫唑嘌呤是可选用的同时覆盖两种疾病的传统免疫调节剂；当选择生物制剂等靶向药物的治疗方案时，首选TNFi，可选JAK抑制剂。

三、IBD与SLE

SLE是一种慢性多系统炎性疾病，胃肠道症状较为常见，表现为口腔溃疡、吞咽困难、厌食、恶心、呕吐、出血、腹痛和肠系膜血管炎等。

IBD与SLE共患的报道较少。

一项以色列大型医学数据库研究提示，0.4%的SLE患者合并UC，0.7%的SLE患者合并CD；多因素Logistic回归分析显示，SLE患者合并CD的风险是非SLE对照组的2.23倍，而SLE与UC无显著相关性。

IBD与SLE之间是否存在相似的遗传易感背景仍存在争议，IBD风险等位基因CARD15（908R）可能与SLE发生风险相关。

治疗IBD的药物包括传统用药如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂以及生物制剂（如TNFi），它们可以诱发SLE或引起SLE样综合征，表现为抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗组蛋白抗体阳性，可伴有浆膜炎、皮疹和关节症状。

一旦出现上述情况，应停用相关药物，使用皮质类固醇治疗，病情严重者可使用环磷酰胺。

针对TNFi诱导的狼疮，可以考虑换用另一种TNFi。

2019年EULAR对SLE管理指南建议，如无禁忌，羟氯喹和糖皮质激素可用于迅速缓解症状，免疫抑制剂有助于糖皮质激素减停及预防疾病复发，常用的传统免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、环孢素和他克莫司。

抗B淋巴细胞刺激剂贝利木单克隆抗体（以下简称"贝利木单抗"）是迄今为止美国FDA唯一批准用于治疗SLE的靶向药物。

尽管利妥昔单克隆抗体（以下简称"利妥昔单抗"）未获批SLE适应证，指南推荐若SLE患者对标准免疫抑制剂不耐受或有禁忌证且疾病威胁器官，可考虑使用。

NSAIDs主要用于炎症性关节痛、心包炎和胸膜炎的对症处理。

IBD合并SLE患者预后一般良好，治疗上可以使用皮质类固醇以及传统免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺、他克莫司。

据报道，IBD合并SLE的患者对类固醇激素与羟氯喹和（或）硫唑嘌呤联合治疗应答良好；对于重度狼疮合并IBD患者，宜采用环磷酰胺冲击治疗。

目前尚未明确覆盖两病的生物制剂，英夫利西单抗可能对狼疮肾炎有益。

因此，激素可诱导疾病缓解，筛选合适的传统免疫调节剂是目前治疗IBD合并SLE的主要手段。

鉴于目前尚未发现IBD与SLE在发病机制、靶向治疗药物上存在明确的共同作用位点，在现有生物制剂的应用方面，无论是针对IBD，还是针对SLE，均需慎重考虑对合并疾病的潜在不良影响。

四、IBD合并其他风湿免疫病

干燥综合征（Sjögren′ssyndrome，SS）是一种主要影响唾液腺和泪腺的系统性自身免疫性疾病，累及消化系统时表现为吞咽困难、胰腺功能受损、胃窦炎症和萎缩以及自身免疫性肝病，小肠及结肠受累罕见。

2019年EULAR建议的SS治疗手段包括缓解症状的局部疗法以及全身免疫调节疗法，包括糖皮质激素、羟氯喹、合成的免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特和霉酚酸酯）和生物疗法（利妥昔单抗、阿巴西普和贝利木单抗）。

SS合并IBD仅有病例报告。

有研究提示肿瘤坏死因子及血管活性肠肽可能在SS和IBD的发病中发挥作用，IBD与SS共患时可选择同时覆盖两病的传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤），标准剂量的硫唑嘌呤是该类患者的基础治疗。

亦有研究报道，甲氨蝶呤可用于CD合并SS的患者。

虽然目前尚无生物制剂能明确覆盖两病，但个案报道显示，阿达木单抗可以诱导并维持CD合并SS患者的临床缓解。

血管炎是以血管壁炎症为特征的自身免疫性疾病，根据主要累及血管大小进行分类及命名，常见临床表现为发热、乏力、体质量减轻等全身症状及血管受累的相应表现。

IBD患者可以发生不同类型的血管炎，发生率由高到低依次是原发性大血管炎（主要是大动脉炎）、皮肤血管炎、ANCA相关血管炎（主要是肉芽肿性多血管炎）。

IBD的诊断通常要比血管炎早几年，并且在血管炎发作时候IBD疾病活动通常不活跃。

糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、血浆置换、生物制剂（包括英夫利西单抗、阿达木单抗或阿巴西普）常用于血管炎的治疗。

IBD合并血管炎的药物与原发性血管炎基本相同，血管炎的治疗方案大多对IBD有效。

TNFi可用于对常规免疫抑制剂反应不足的IBD相关大动脉炎患者，两病共患时预后与原发性血管炎相似。

系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）是累及全身多器官的疾病。

研究报道，SSc患者合并IBD的风险明显高于非SSc患者，相对危险度2.1~2.2。

全基因组关联研究已确定多个与SSc和CD相关的遗传风险基因位点。

2016年EULAR推荐应将质子泵抑制剂用于治疗与SSc相关的胃肠道反流、预防食管溃疡和狭窄，使用促动力药物治疗与SSc相关的症状性运动障碍（吞咽困难、早饱、腹胀、假性阻塞等），间断使用抗生素抑制小肠细菌过度生长。

糖皮质激素的使用与SSc肾病风险增加有关，应注意监测采用糖皮质激素治疗的SSc患者的肾功能和血压。

国外干细胞移植学会目前将造血干细胞移植作为患有器官衰竭风险的快速进展性SSc和CD的治疗手段。

病例报告显示，口服皮质类固醇和咪唑立宾的联合应用可有效治疗SSc合并UC。

总结

综上所述，IBD合并风湿免疫病时诊断需要全面，两者共存时处理具有特殊性。

两病同治为上策，应选择同时覆盖两病的药物，避免药物带来不良反应，采用多学科合作的方式，制定适宜的治疗手段，为患者带来最大获益。