在注射用水系统中所需的验证文件.docx

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在注射用水系统中所需的验证文件

注射用水系统验证文件

验证文件目录

一、验证方案

（1）验证方案审批

（2）验证领导小组名单

（3）概述

本方案制订的背景、原因、目的、相关文件、标准依据、机构、人员职责、实施计划、程序及必要说明。

（4）方案内容

方案内容包括：

试验内容、来源、方法、日期、检验方法及认可标准、试验用仪器仪表、记录表格。

二、验证结果及记录

（1）测试数据的原始记录：

根据验证方案进行试验，按验证方案中所提供原始记录进行如实记录。

（2）试验数据汇总分析。

三、验证报告

（1）验证报告审批

（2）验证结果小结

（3）验证结论

四、证件

验证证书

一、验证方案

注射用水系统验证方案

（1）验证方案审批

验证方案审批表

验证项目名称：

验证方案起草人：

日      期：

验证方案会审人            日  期

验证方案批准人：

日      期：

（2）验证领导小组成员表

姓  名    职  务    职  责

验证领导小组负责人：

        负责验证方案的批准负责验证报告的批准负责验证证书的签发

验证工作小组组  长：

        负责验证方案的实施、审核；分析阶段性验证资料、数据

成  员：

        负责所有生产设备验证项目的提出及验证方案的制订；负责验证项目原始资料（如说明书、维修手册、操作手册）的收集及汇总管理

成  员：

        负责公用工程、计量验证项目的提出及验证方案的制订；负责验证项目原始资料（如说明书、维修手册、操作手册）的收集及汇总管理

成  员：

        配合厂房设施及设备验证的工作

成  员：

        配合厂房设施及设备验证的工作

成  员：

        负责验证方案的审核负责验证报告的审核负责注射用水系统的水质监控

成  员：

        负责注射用水系统的水质检测

1  概述：

注射用水系统位于我公司生产车间一楼（制水站），验证注射用水系统以纯化水作为原料水，用锅炉蒸汽为热源，通过多效蒸馏水机制备的注射用水。

通过纯蒸汽发生器制取的纯蒸汽。

主要作为无菌制配料工艺用水、清洗用水、容器具灭菌用蒸汽等。

1.1  本系统的特征

1.1.1  整套系统设备配置先进，所用材料、设计、均符合GMP要求。

1.1.2  分配管路采用316L不锈钢管及隔膜阀，用TIG自动轨迹焊接连接，注射用水系统整个管路采用循环布置，纯蒸汽系统每个使用点加有316L不锈钢疏水阀，蒸汽管道外壁包有保温材料，保温材料的外表覆盖有金属保护层，不锈钢循环管路用纯蒸汽高温灭菌。

1.1.3  贮罐采用316L不锈钢制作，外用岩棉保温，保温层的外表面覆盖有保护层，循环泵采用卫生级316L不锈钢耐高温泵，里面经电抛光并做钝化处理。

1.2  简述本公司生产的产品对注射用水的要求。

1.3  简述注射用水系统设计、选型、安装、运行、系统监测方案。

1.4  本注射用水系统的主要技术参数：

1.4.1  蒸馏水机产水量：

1000L/h，蒸馏水机出水温度为97℃

1.4.2  纯蒸汽产量：

200kg/h，温度大于120℃

1.4.3  蒸馏水出水电导率：

≤2.0μs/cm

1.4.4  细菌内毒素小于0.25EU/ml

1.4.5  循环水温度为65~80℃。

1.4.6  设备厂家为广州万冠制药设备有限公司。

1.5  本注射用水系统的工艺流程：

  纯化水（原水）→多效蒸馏水机→注射用水贮罐→注射用水泵→0.22μm筒式过滤器

→注射水用水点

纯化水→多效蒸馏水机（一效）→纯蒸汽→待灭菌环路和设备

2  系统验证目的：

2.1  检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造符合工艺生产用水和GMP要求；

2.2  检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；

2.3  检查该系统设备的文件资料齐全；

2.4  检查并确认设备的安装符合生产工艺要求，公用工程系统配套齐全，且符合设计要求；

2.5  确认该系统设备的各种仪器仪表经校正合格；

2.6  确认该系统的各种控制功能符合设计要求；

2.7  确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定运行，且能达到设计标准，确认系统生产的水质能符合《中国药典》（2000年版二部）。

2.7.1  制订注射用水操作SOP、维修SOP、清洗、消毒SOP、注射用水检测SOP、监控SOP及系统管理规程。

为设备的维修改造和再验证提供数据资料。

2.8  注射用水（包括纯蒸汽）系统工艺流程图

2.9  注射用水（包括纯蒸汽）系统平面布局图

3  范围：

本验证方案适用于本公司注射用水系统制备。

4  实施计划：

本验证方案分：

预确认、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。

验证周期以及运行监控。

5  预确认

  工程设备部负责注射用水系统的设计、选型、论证等组织工作，确定注射用水系统的整体设计方案、可选择的供应商。

  所设计的注射用水系统流程图，应标明所有设备、部件、控制和监测仪表、阀门，并编号备查。

对系统的特性指标和功能的完整说明，包括系统的设计建造、运行和监测控制等情况。

系统中所采用的设备以及其它部件的详细规格说明等。

对注射用水系统有重大影响的关键部位的工艺参数。

供应商有关材料

确定安装确认和运行确认的程序。

  上述设计及技术参数经工程设备部、生产技术部、质量管理部论证、审核，并报验证领导小组批准后，作为注射用水系统设计、选型、采购的依据，应严格遵守。

系统设计、采购过程中，若发生任何变更或偏差，均应报验证领导小组会审核批准。

6  安装确认（IQ）

6.1  在设备开箱验收后建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档保存。

安装确认所需资料及存放处，所需的注射用水系统文件资料见附表一。

6.2  主要设备的安装确认

6.2.1  检查系统中所有设备使用的材质和制造方式应符合GMP规定要求。

见附表二

6.2.2  检查并确认所有单体设备无外观缺陷和损坏；并符合设计要求。

检查并确认蒸馏水机、纯蒸汽发生器、贮罐做过电抛光及钝化处理；

检查并确认输送泵浸水部分做过电抛光及钝化处理，且润滑剂采用注射用水本身；

检查并确认法兰连接、卫生夹头连接之间采用EPDM（三元乙丙橡胶）垫圈；

检查并确认原料水罐、纯蒸汽发生器、贮罐上安装有孔径为0.22μm的无菌过滤器，此过滤器在使用前已做加热消毒并做起泡点实验；

检查并确认各气动阀调节阀连接在对应的稳压开关或连接调节的开关上；

检查并确认可拆卸的工作部件易于拆卸和装配；

检查并确认电控柜与两个分控柜、仪表、探头等连接正确。

见附表三。

6.3  公用工程安装确认

6.3.1  检查并确认主电源与设备连接正确并符合电气规范要求检查项目及标准：

电压380V、频率50Hz。

检查并确认所有电机旋转方向正确。

见附表四。

  检查压缩空气对系统的可适性。

见附表五。

6.3.2  检查冷却水安装是否符合设计要求。

见附表六。

6.3.3  检查排水系统安装情况是否符合设计要求。

见附表七。

6.3.4  检查锅炉蒸汽安装是否符合设计要求。

见附表八。

6.4  仪器仪表的校正

  检查并确认所有的仪器、仪表经过校正且合格，并贴有绿色合格证。

见附表九。

7  运行确认（OQ）

目的：

在通水加压、通工业蒸汽的情况下，检查所有的工艺管道与控制点是否与工艺流程图相符，并且配置合理：

检查各个容器、管线、管件的密封情况与各类泵的运行情况是否符合设计要求，有无泄漏现象。

可接受标准：

系统的各项功能达到设计的要求，而且满足GMP相关规定。

  系统运行可实现总控；

  按厂商提供的说明书操作对照各SOP运行，查看起草的SOP是否符合本系统。

  出水指标符合注射用水质量标准（中国药典2000年版）。

7.1  运行确认程序

7.1.1  清洗干净所有的贮罐，检查并确认贮罐无泄漏；见附表八、附表十。

7.1.2  检查并确认加药箱、盐箱、装满规定内容和比例的溶液；见附表十一。

7.1.3  检查并确认所有水泵都按规定的方向运行；见附表十二。

7.1.4  检查并确认纯蒸汽发生器、蒸馏水机中液位达设定值；见附表十三。

7.1.5  检查并确认多效蒸馏水机运行正常；见附表十四。

7.1.6  检查并确认循环管路系统水温始终不低于65℃；见附表十五。

7.1.7  检查并确认管路灭菌系统符合生产工艺和GMP要求；见附表十六。

7.1.10  各系统测试完毕后，取样检测总出水口检测制备的注射用水是否符合质量要求。

见附表十七。

7.2  注射用水系统贮罐及工艺管道清洗钝化，因本公司注射用水贮罐及工艺管道清洗钝化同纯化水系统分项清洗钝化同时完成。

7.2.1  试验方法及步骤

7.2.1.1  工艺管道的清洗钝化必须在工艺管道安装完成后压力试验合格后方可进行。

7.2.1.2  把整个工艺管道分为五部分完成；

分项一、纯化水工艺管道（包括注射制剂车间）；

分项二、纯化水工艺管道（提取车间）；

分项三、注射用水工艺管道（包括注射制剂车间）；

分项四、注射制剂车间溶解间、浓配间、稀配间工艺管道（包括配料罐）；

分项五、提取车间沉淀间工艺管道（包括沉淀罐、计量罐）

7.2.1.3  工艺管道清洗钝化方法

7.2.1.3.1  管道清洗

清洗用水可采用：

注射用水，保温80℃以上，将整个管道进行循环清洗1小时，在此期间，工艺用水中所有的阀门及排放口都应在关闭的情况下至少开启三次，每次时间不小于10s，整个清洗过程中，清洗水温度均应保持在80℃以上。

7.2.1.3.2  管道脱脂清洗

7.2.1.3.2.1  使用洗洁精在60℃以上循环1小时，在此期间，所有阀门和排放口都应至少开启三次，每次时间不小于10s。

7.2.1.3.2.1.2  所有的阀门和排放口均应用清洁的水以单向排放和冲洗的方式进行清洗，去除残留的清洁液。

7.2.1.3.2.1.3  再用1%的碱液在80℃条件下循环1小时，在此期间，所有的阀门和排放口都应至少开启三次，每次时间不小于10s。

7.2.1.3.2.1.4  用注射用水清洁排放和冲洗所有的阀门和排放口，去除残留的清洁液。

7.2.1.3.2.1.5  将系统内部残余的清洗水完全排放干净。

7.2.1.4  工艺管道的钝化

7.2.1.4.1  用注射用水（45℃）及化学的硝酸配制成8%的酸液，在49~52℃温度下循环1小时后排放，

7.2.1.4.2  用注射用水彻底淋洗并检查每一个阀门和排放口的残留量，

7.2.1.4.3  取出所有的垫圈并用清洁剂和所配制的酸溶液清洁其表面，在清洁的条件下重新安装垫圈。

7.2.1.4.4  将所有在循环时没有清洗到的部件用清洁剂和所配制的酸溶液进行人工拆洗，并在清洁条件下重新安装

7.2.1.4.5  钝化完成后，用注射用水进行冲洗，循环1-2小时后排放，取样检测，直至进出水口的PH计、电导率一致，合格后方可进行下工序施工。

7.2.1.5  工艺管道保压试验

7.2.1.5.1  用注射用水灌满系统，采用压力试验进行检漏，保持水压：

0.3~0.4MPa，保持1小时。

7.2.1.5.2  工艺用水系统的清洗和压力试验都应使用注射用水，

7.2.1.5.3.  注射用水清洗完毕后取样检查。

记录结果见工艺管道系统清洗钝化记录。

8  性能确认

  目的：

  在安装确认（IQ）及运行确认（OQ）合格的前提下，通过化验每单台设备进、出口水质，确认该设备生产的水质及产量符合单体设备的工艺设计要求。

  确认清洗、消毒周期。

  性能确认程序：

8.1  检测并确认各单体设备参数符合设计要求，见附表二十。

8.2  注射用水贮罐及输送管道清洗消毒效果确认。

确认方法：

整个注射用水贮罐及输送管道清洁消毒分为三个“验证”周期，按《注射用水贮罐及输送管道清洁消毒规程》进行。

即：

每半月进行清洁消毒一次，检测三次。

记录结果见附件纯化水贮罐及输送管道清洁消毒记录。

8.2  注射用水系统监控

  注射用水系统按设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，运行并检查，每半月进行1次清洗、消毒，按各SOP（检测、监控、操作、清洗消毒）来操作。

  确认方法：

按SOP-QA-001-01取样规程进行取样，按SOP-QC-003-01注射用水检验操作规程进行检验。

8.2.1  取样频率

  整个水质监测分为三个“验证”周期，每个周期约7天。

8.2.1.1  取样位置

  注射用水贮罐，每天取样；

  总送水口，每天取样；

  总回水口，每天取样；

  各用水点，按三个验证周期循环检测三次，保证每个用水点取样三次。

8.2.1.2  注射用水合格标准

本品为纯化水经蒸馏所得的水。

标准依据：

《中国药典》2000年版二部P428      检验操作规程号：

SOP-QC-003-01

8.2.1.2.1  质量标准

检验项目    标  准  规  定    内  控  标  准

【性状】    为无色的澄明液体；无臭，无味。

    同标准规定.

【检查】        

PH    5.0-7.0。

    5.5-7.0。

氨    ≤0.00002%。

    同标准规定.

细菌内毒素    每1ml中含细菌内毒素应小于0.25EU。

    同标准规定.

氯化物、硫酸盐与钙盐    均不得发生浑浊。

    同标准规定.

硝酸盐    ≤0.000006%。

    同标准规定.

亚硝酸盐    ≤0.000002%。

    同标准规定.

二氧化碳    1小时内不得发生浑浊。

    同标准规定.

易氧化物    粉红色不得消失。

    同标准规定.

重金属    ≤0.00005%。

    同标准规定.

不挥发物    遗留残渣≤1mg。

    遗留残渣≤0.8mg。

电导率        ≤1µs/cm。

【微生物限度】        

细菌总数        ≤50个/ml

大肠杆菌        不得检出

8.2.1.2.2  其他规定：

  贮存时间不得超过12小时。

8.3  重新取样

  由于取样、化验等的因素，有时会出现个别水质不合格的现象，此时必须重新取样化验。

8.3.1在不合格的使用点再次取样一次；

8.3.2  重新化验不合格指标；

8.3.3  重新检测不合格指标，直至检测合格。

8.4  注射用水水质报告。

  用图明确取样点。

包括出水、回水、各使用点、制水点等。

用表格列出取样日期、测定项目、分析限度、检测结果、检验员签名、日期、复核人签名、日期。

见附表二十一。

8.5  注射用水系统日常监控。

注射用水系统日常运行后，必须进行日常监测。

注射用水    取样点    全检    PH值    易氧化物    氯化物    电导率    备  注

    总送水口    1次/天    1次/2h    1次/2h    1次/2h    1次/2h    

    贮罐    1次/天    1次/2h    1次/2h    1次/2h    1次/2h    

    总回水口    1次/天    1次/2h    1次/2h    1次/2h    1次/2h    

    用水点    用水点每月循环检测二次。

8.2.2  注射用水系统清洁、消毒周期

项目    清洁、消毒周期

管道    每半月一次

贮罐    每半月一次

二、  验证结果及记录

验证结果及记录

验证结果记录目录

1  附表一  注射用水系统文件资料表

2  附表二  设备使用材质表

3  附表三  系统中单体设备配套安装情况表

4  附表四  电气系统设计要求和安装情况表

5  附表五  压缩空气设计要求和安装情况表

6  附表六  冷却水设计要求和安装情况表

7  附表七  排水系统设计要求和安装情况表

8  附表八  蒸汽系统设计要求和安装情况表

9  附表九  仪器仪表校正一览表

10  附表十  贮罐、管道压力试验记录

11    附表十一  管道系统吹洗（脱脂）记录

12  附表十二  水泵试运行记录

13  附表十三  纯蒸汽汽发生器、蒸馏水机液位试运行记录

14  附表十四  多效蒸馏水机试运行记录

15  附表十五  循环管路试运行记录

16  附表十六  系统联合试运行记录

17  附表十七  起草SOP执行记录

18  注射用水系统检验报告书

注射用水系统取样点布置一览表

注射用水贮罐、总出水、总回水检测表

注射用水用水点检测表

（略）

三、验证报告

注射用水系统验证报告

（1）    验证报告审批

验证报告审批表

验证项目名称：

验证报告起草人：

起  草  日  期：

验证报告会审人          会审日期

验证报告批准人：

批  准  日  期：

（2）验证结果小结：

        年    月    日至      年    月    日，验证工作小组根据批准的编号验证方案，对注射用水系统进行验证，达到了预期效果，现总结以下风点：

1  安装确认：

对注射用水系统各种资料、设备材质要求、计量器具的检定、管道系统安装进行确认。

  经确认：

注射用水系统资料齐全、设备材质符合要求、计量器具经惠州市技术监督局计量检定测试所检定合格，且已建立台账、并制订了检定周期。

公用系统连接正确。

2  运行确认：

在通水加压的条件下，检查所有的工艺管道与控制点是否与工艺流程图相符，并且配置合理：

检查各个容器、管线、管件的密封情况与各类泵的运行情况是否符合设计要求，有无泄漏现象。

经确认：

在通水加压的条件下，各系统单机试运行符合设计要求，起草的SOP文件符合操作未做修改，

3  性能确认：

通过化验注射用水系统贮罐、总送水口、总回水口、用水点水质，根据验证三个周期来验证，并订日常监测及清洁、消毒周期。

  经确认：

注射用水系统贮罐、总送水口、总回水口、每天取样，各用水点按三个验证周期循环检测注射用水，检测结果符合要求。

4  经确认：

注射用水系统达到了预期效果，特将有关事项说明。

4.1  验证试验设有出现遗漏。

4.2  验证方案在实施过程中未做修改。

4.3  验证方案各项性能指标在验证过程中未做变化，误差在允许范围内。

4.4  验证过程中注射用水系统结果符合设计规定要求，记录完整属实。

4.5  验证结果符合设计要求及GMP要求规定。

可以交付生产技术部使用。

以上情况请审批！

验  证领导小  组

年  月  日

验证报告

验证项目名称    

验证起讫日期    

验证工作小组    负责验证部门        人员    

    参加部门        人员    

    参加部门        人员    

    参加部门        人员    

    检验部门        人员    

验证结果报告概要：

结论：

验证工作小组负责人：

      年  月  日

验证工作小组成员会签：

生产使用部门意见：

负责人签名：

      年  月  日

验证领导小组会签：

验证领导小组负责人意见：

                          负责人签名：

      年  月  日

四、验证证书

验  证  证  书

编号：

VM-EM-002-01

验证证书

项目名称：

注射用水系统验证

验证结论：

  经审核，验证方案编号为VM-EM-002-01的注射用水系统验证方案合理，验证报告结果符合GMP规定要求，特发验证合格证书，批准注射用水系统于    年    月    日投入使用。

其再验证时间为：

  年  月  日

  根据验证结果制订的监测周期来进行周期检验。

                              验证领导小组

验证领导小组

负责人签名：

日      期：