中国特色原料药分析报告.docx

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中国特色原料药分析报告

2011年中国特色原料药分析报告

主要内容：

一．全球仿制药市场处于快速成长期

自2002年以来，全球仿制药市场的增速持续超过整个医药市场的增速，其增长速度是专利药的两倍有余。

IMS数据显示，未来5年全球仿制药的销售额将以9%～12%的速度递增，远高于整个医药行业4%-7%的预期增速。

全球仿制药市场的迅速发展使得制药企业对于特色原料药的需求日益放大，这将加速全球特色原料药生产转移的进程。

二．中国企业迎来特色原料药生产转移的产业发展机遇。

出于成本和环保压力，特色原料药在20世纪90年代末期便开始向亚洲生产转移。

近年来，国内企业在规模和成本优势的基础上，研发能力、技术成熟度、质量优势、国外认证经验、国际谈判能力、环保及EHS管理体系等软硬件实力都大幅提升。

部分特色原料药企业真正实现了与国际制药企业的全面对接，转移生产规模越来越大，涉及品种越发丰富，且订单稳定持续，盈利模式具备可复制性。

中国特色原料药企业经过多年的不懈努力，终于迎来了产业大发展的历史性机遇。

三．中国企业产业升级、参与全球竞争是大势所趋。

中国制药企业从原料药向制剂出口延伸，提升在国际制药工业产业链中的位置，改变盈利模式，参与全球竞争是长期趋势。

制剂出口应具备优质低价、产品储备、和销售渠道三大因素，目前我国很多优秀企业已经拥有较强的成本控制能力和良好的软硬件基础，以及丰富的美国和欧盟等规范市场认证的制剂产品储备，海外销售模式、销售渠道也初具雏形，未来实现制剂出口将成为可能。

一.全球仿制药行业高速增长加速产业转移

（一）全球仿制药行业高速增长

1984年，美国政府颁布Hatch-Waxman法案。

该法案一方面延长了5年的药品专利保护期，另一方面简化了仿制药的审批程序-减免了临床前动物毒理实验和人体临床试验，取而代之的是以参照原研药为标准的生物等效性研究，大大简化了仿制药的申请程序，也大幅缩短了仿制药的申请时间，并赋予仿制药厂挑战专利的机会。

这一系列措施大大促进了制药商开发仿制药的积极性，美国仿制药发展的序幕也由此拉开。

图1仿制药与专利药申请程序差异

在Hatch-Waxman法案颁布以后的十几年间，仿制药并没有出现快速发展，但人们的用药观念逐渐变化，慢慢相信仿制药与原研药一样安全有效。

并且随着2000年开始全球药品专利到期规模加大和2003年美国FDA新仿制药管理计划的颁布，全球仿制药进入快速增长期。

自2002年以来，全球仿制药市场的增速持续超过整个医药市场的增速，其增长速度是专利药的两倍有余，行业处于快速增长期。

2008年全球仿制药市场规模达到780亿美元。

图22000年以来美国仿制药处方比例迅速上升

数据来源:

IMS

据IMS的分析数据显示，未来5年全球仿制药的销售额将以9%~12%的速度递增，远高于整个医药行业4%~7%的销售预期增速。

目前除美国、英国等少数国家以外，其他主要药品市场如日本、法国、意大利等国家的仿制药处方比例均不高，意大利、法国、西班牙和葡萄牙等国更是被称为“仿制药新兴市场”。

图3全球主要药品市场仿制药处方比例

表1欧洲四国有望成为仿制药新增长点

数据来源：

EGA

预计未来驱动全球仿制药市场快速增长的因素主要有以下三个：

全球药品专利到期规模高峰来临，各国出于财政原因而削减药品支出的意图及规范市场生物仿制药的放开。

全球生物制药行业增长迅速，为未来生物仿制药带来巨大的发展空间。

图4全球药品专利到期高峰来临

数据来源：

DataMonitor

图5医疗卫生支出占各国GDP比重显著增加

数据来源OECD（经合组织）

图6全球生物制药市场增速显著高于全球医药市场增速

数据来源：

IMS

（二）仿制药快速发展将加速特色原料药生产转移

全球仿制药市场的迅速发展使得制药企业对于特色原料药的需求越来越大，全球仿制药API的增速显著超过专利药API的增速。

制药企业对特色原料药需求大大增加，加之仿制药企业对于原料药的价格变动也十分敏感，印度和中国等国家将在特色原料药的供应体系扮演越来越重要的角色，全球特色原料药的转移开始加速。

图72004-2008年全球外购市场API增速

数据来源：

CPA

图82008-2013年全球外购市场API预测增速

数据来源：

CPA

二.特色原料药生产转移高峰来临

（一）特色原料药生产转移根本原因是成本与环保压力

事实上，全球医药产业转移的趋势早在上世纪八十年代就已确立。

当时欧美国家迫于环保和成本压力而将处于产业价值链最低端的大宗原料药转移到中国和印度生产，中国和印度也逐渐成为全球最大的原料药供应商。

图9全球医药产业转移趋势示意图

图10全球55%的制药企业将外包作为战略选择

图11全球35%的制药企业将亚洲作为外包首选地

数据来源：

Ernst&Younganalysis

此后，欧洲企业在成本和环保方面的压力一直没有得到缓解，1990s末期特色原料药也开始向亚洲转移，印度领先于中国开始承接特色原料药的转移生产，而中国目前也有越来越多的企业参与特色原料药的生产。

而近年来仿制药的加速发展加大了对于特色原料药的需求，从而加速了特色原料药生产转移的进程。

（二）软硬件能力的提升促成我国与国际制药企业的对接

过去几年，虽然我国特色原料药的产销规模有所扩大，但是与国际制药企业的直接合作很少，原因主要在两个方面：

一是我国制药企业避工艺能力等技术方面的不足导致我国能够生产的特色原料药品种较少，从而使得国际制药企业与国内企业合作时面临选择余地较小的困境。

二是我国制药企业生产的原料药质量不高，难以得到国际制药企业的认可，许多原料药是出口印度经过再加工以后出口到欧美市场。

图12我国DMF数量位居全球第二位

数据来源：

IndianPharmaCRAMS、RelianceMoney

而近年来，我国制药企业开发的特色原料药品种数量不断增加，越来越多的产品和生产线通过欧美规范市场的认证，这逐步消除了我国原料药企业与国际制药企业合作的障碍。

目前国内已经有不少企业开始接受国际制药企业的转移生产，譬如海正药业早期就从先灵葆雅承接恩拉霉素的转移生产，并于2009年继续签订了兽用预混剂的生产协议。

公司在为雅来合同定制生产万古霉素的基础上成立了合资公司，未来利润将以分成的模式分配，并将启动后续5个产品的生产。

此外，公司还将承接礼来卷曲霉素、米尔贝肟和潮霉素三个产品的转移生产。

图13国内四家特色原料药企业激活DMF数量

数据来源：

FDA

图14国内四家特色原料药企业COS证书数量

数据来源：

EDQM

拥有技术质量优势和药政认证优势的企业未来的发展必将超过行业平均水平。

具有代表性的是全球肝素钠原料药行业的领导者海普瑞，公司通过先进的生产工艺和严格的质量控制体系使得公司的产品通过了美国FDA的认证和欧盟的COS认证。

由于美国百特的严重不良反应事件，FDA提高了肝素钠的标准，由原来的蛋白定性检测转变为定量检测，大剂量肝素钠原料药的蛋白质杂质含量从不得高于百分之一提高到了千分之二，目前海普瑞可以达到这个标准，国外几家肝素钠原料药厂家的杂质标准也仅仅做到千分之四。

海普瑞凭借着质量优势成为了全球最大的肝素钠原料药供应商。

在未来中国特色原料企业参与国际市场竞争中，除了成本上的竞争，还有质量上的挑战。

表2全球主要的肝素钠原料药供应商

（三）特色原料药龙头企业将充分受益

国际制药企业将特色原料药转移到亚洲生产，多半需要关闭其在欧洲或其他地区的工厂，辞退工人，转移成本巨大。

因此，转移品种多半对公司盈利能力有着重大影响，我们也可以由此推断转移生产的规模一般较大。

以海正接受转移的恩拉霉素为例，仅2009年前三季度便为公司带来1.24亿元的收入，0.4亿元的利润。

更为重要的是，特色原料药转移是国际制药公司的战略性选择，因此一旦与之达成合作关系，通常便可获得持续稳定的订单，盈利模式具有可复制性。

因此，我们认为特色原料药转移生产将带来巨大的盈利贡献，部分原料药企业业绩可能实现快速增长。

三．产业升级，中国企业参与全球制剂竞争是长期趋势

3.1.国内制剂出口几乎空白

我国医药产业由于1980s的医疗体制改革，政府鼓励医院创收，造成药品虚高，制药行业进入暴利阶段，国内制剂企业的目光多集中于国内市场，生产的药品多在国内销售，制剂出口占比极低。

图15我国医药行业出口占比较少

数据来源：

CEIC

图16医药行业出口以原料药为主

数据来源：

CEIC

2009年，我国医药产业实现销售收入7,964亿元，但出口交货值仅为675亿元，占比为8.48%。

并且化学原料药行业的出口交货值358亿元，占出口交货值的比重超过一半。

化学制剂行业的出口交货值为85亿元，占比更是低至3.45%。

并且这其中有一大部分为外资企业或合资企业出口，我国制药企业自主出口的金额远低于这个数字。

（二）中国制药产业加入全球制剂竞争是长期趋势

从长期来讲，我们认为国内企业参与全球制剂竞争是大势所趋，主要理由如下：

理由一：

制剂出口是实现产业升级的需要

图17中国制药企业位于全球医药产业链的最低端

撇开国内市场不说，我国医药行业在国际制药工业产业链上扮演的是原料药供应商的角色，处于产业链的最低端。

而这样一个产业链最低端的角色，更多的是依靠成本优势获得的。

因此从长期来看，中国只是承接国际制药产业转移的一个中间站而已。

中国劳动力供给正在走过刘易斯拐点，劳动力成本的趋势性上升已不可避免，牺牲环保换取短期发展也正在成为过去时，而只有那些掌握药品研发、注重新技术和质量、有品牌和销售渠道的企业才能控制最终的利润。

因此，中国制药企业必须参与国际仿制药乃至创新药的竞争，向产业链最高端进发。

理由二：

制剂出口将改变国内企业的盈利模式，提升盈利水平

无论是特色原料药还是大宗原料药企业，都面临产品价格波动的风险：

前者是逐步下滑，后者是周期性波动。

由于没有下游制剂的支撑，无论是新产品的开发还是老产品的生产都面临较大的风险，因此国内原料药企业的盈利波动也较大。

而制剂产品的开发则可避免上游原料药的激烈竞争，减少因原料药价格变化而引发的盈利波动。

图18化学制剂与原料药行业收入增速对比

数据来源：

CEIC

图19化学制剂与原料药行业利润增速对比

数据来源：

CEIC

与此同时，原料药转型为制剂企业，将赚取原料药和制剂的双重利润，是提升企业盈利水平的主要方式之一。

图20化学制剂与化学原料药行业利润率对比

数据来源：

CEIC

理由三：

制剂出口顺应全球医药产业转移的潮流

就目前全球医药产业的趋势而言，预计越来越多的制药企业会将制剂转移到亚洲生产，而中国和印度凭借其成本优势和成熟的避工艺能力成为跨国公司的首选地，届时我国制药企业将面临巨大的产业性机会。

（三）制剂竞争三大关键因素

参与全球仿制药制剂的竞争有着相对较高的壁垒，我们通过对印度仿制药制剂行业的研究，认为以下三点是仿制药制剂成功的关键要素。

关键因素一：

优质低价是制剂的核心竞争力

质量是药品的根本，欧美国家对于药品质量的要求更是十分苛刻。

因此，若想出口仿制药到欧美市场，质量是首先要过的一关。

而印度拥有119家通过美国FDA认证的制药企业，84家通过英国MHRA认证的制药企业。

这意味着这些企业生产的产品质量分别得到美国和英国的认可。

图21印度制药企业的各项成本优势明显

数据来源：

Ernst&Younganalysis

图22美国FDA认证的国外企业中印度企业数量居首位

数据来源：

IndianPharmaCRAMS

仿制药相对于专利药最大的优势就在于价格，因此价格低廉也成为仿制药最重要的竞争力所在。

而印度仿制药企业的制剂业务大都建立在自身原料药业务的基础之上，都能得到稳定而低价的原料药供应，加之国内劳动力、原材料乃至设备成本均较低，印度仿制药拥有相当的价格优势。

关键因素二：

产品储备是仿制药可持续发展的基础

仿制药产品价格水平不高，且价格会随着新厂商的加入出现下滑。

因此，制药企业需要不断开发新产品以应对价格下滑的风险，这构成了仿制药企业可持续发展的基础。

图23仿制药价格随着生产厂家的增加而迅速下滑

数据来源：

IMSHealth

图24印度ANDA批准数量迅速上升

数据来源：

RelianceMoney

图252009年印度ANDA批准数量位居第二

数据来源：

ThomsonReuters

印度仿制药企业的产品开发能力在全球范围内首屈一指，以ANDA为例：

印度企业获得ANDA批准文号数量从2002年的21个迅速增加到2009年的144个，仅次于美国的154个，遥遥领先其他国家。

这些制剂文号即意味着印度仿制药企业可以向美国市场推出的产品数量，我们也可以由此判断，印度仿制药未来仍将有长足的发展。

关键因素三：

收购兼并构建销售渠道

1990s印度仿制药企业就已经为部分国际制药企业开展制剂代工服务，但是印度仿制药企业并不满足于“打工者”的角色，2000s后即开始将业务重心放在欧美规范市场。

印度制药企业进入欧美规范市场的主要手段就是收购兼并当地企业，利用这些企业的成熟品牌和销售渠道实现了仿制药向规范市场的出口。

表3印度仿制药制剂企业通过收购兼并策略迅速构建销售渠道

数据来源：

F&S&CII

（四）我国制剂出口条件已初步具备

目前我国很多优秀企业已经拥有较强的成本控制能力和良好的软硬件基础，以及丰富的美国和欧盟等规范市场认证的制剂产品储备，海外销售模式、销售渠道也初具雏形，实现制剂出口的条件已初步具备，未来实现制剂出口将成为可能。

表4我国制剂出口条件初步满足

表5国内企业通过美国FDA认证的制剂产品

表6国内企业通过规范市场认证的制剂生产线

（五）未来产业升级之路并不唯一

虽然本报告着重讲述的印度仿制药企业的成功经验，但是我们认为，国内企业走向国际仿制药制剂市场的途径并不应当也不会完全依照印度模式，而应当依据自身条件作出合理选择。

表7国内制药企业产业升级的不同模式

模式一：

国际合作为主，定位于制剂加工的OEM模式

目前，国内制药企业在欧美国家大都无海外销售渠道，因此与欧美制药企业或批发商合作是实现出口的一条捷径。

目前，浙江日升昌药业有限公司已与美国八大药品流通商之一的PSS公司建立了稳固的合作关系。

通过该公司，复方多粘菌素B软膏等产品已成功打入对药品要求极高的美国市场。

预计未来仿制药的渠道垂直整合现象越来越普遍，药品批发商更多的销售自有品牌产品。

且中国作为全球制药产业的主要转移目的地之一，未来必然会有更多的药品批发商或者制药企业到中国寻找合作伙伴。

因此，我们认为这条道路非常适合目前没有海外销售渠道或没有能力建设海外渠道的企业。

模式二：

制剂加工为契机，从特色原料药企业向下游制剂延伸的印度模式

印度仿制药大都经历了“大宗原料药-特色原料药-仿制药”发展过程，这已经被证明了是可行之道。

目前国内仿制药出口领先的企业海正与华海正沿着印度企业的道路发展。

目前，华海、海正均与跨国公司展开了从原料药到制剂的全方位合作，预计未来随着技术与经验的积累，华海与海正将逐步实现制剂自主出口。

模式三：

自主研发，专利挑战的中国模式

海正药业已经从大量取得国外仿制药原料药认证，逐渐升级为自主研发、专利挑战的制剂出口模式。

公司是第一个做专利挑战制剂出口欧洲的国内制药企业，氟伐他汀胶囊2008年已经开始出口第一批90万粒，他克莫司片剂已经在欧盟注册成功，覆盖29个欧盟成员国，因TEVA、山道士、印度Intas、希腊Genepharm等BE试验的失败，使海正和西班牙Cinfa共同成为欧洲仿制药供应商,潜在市场还包括南美、亚洲（尤其是日本）。

他克莫司片剂计划在2010年9月上市，未来3年目标占领欧洲市场10%的份额（目前欧洲市场容量为6亿美元）。

恒瑞医药在国内仿制药市场完成了资本、技术等各方面的积累，从而直接向美国FDA提交ANDA及NDA申请。

公司将在2010年迎来美国FDA的检查，仿制药极有可能以一步到位的方式实现出口。

附录1：

美国和欧盟制剂及原料药认证简介

制药行业是高度管制的行业，任何进入规范市场的药品（包括原料药）都需要获得相应的监管机构的认证，而且所有有关药物的生产加工、包装均应严格符合相应cGMP的要求。

本附录主要以规范市场美国和欧盟为例，阐述了药品（包括制剂和原料药）认证的程序。

I、美国

1、监管机构

食品和药物管理局，即通常我们所说的FDA（FoodandDrugAdministration）。

2、制剂认证

在美国，制剂认证主要分为以下五类：

调查中新药（IND）-适用于研发中的新药的申请；新药申请（NDA）-适用于专利药的申请；简略新药申请（ANDA）-适用于仿制药的申请；非处方药（OTC）申请；生物制品许可申请（BLA）。

图40美国FDA仿制药审批程序

目前来看，除了仿制药申请（ANDA）以外，国内企业尚无能力进行其他种类药物的申请，因此，我们在这里着重阐述仿制药申请的相关情况。

1984年以前，如果有制药公司要想推出仿制药，必须进行复杂的临床试验，这意味着仿制药的申请和专利药的申请程序几乎一致。

而仿制药的利润显然没有专利药的利润高，因此，几乎没有制药厂商愿意花费精力去生产仿制药，美国的仿制药市场一片空白。

1984年，美国政府颁布的Hatch-Waxman法案拉开了仿制药发展的序幕。

该法案一方面延长了5年的药品专利保护期，另一方面简化了仿制药的审批程序-减免了临床前动物毒理实验和人体临床试验，取而代之的是以参照原研药为标准的生物等效性研究，大大简化了仿制药的申请程序，也大幅缩短了仿制药的申请时间，并赋予仿制药厂挑战专利的机会。

如果中国企业要向美国市场推出仿制药产品，则必须向美国FDA提交ANDA申请。

ANDA申请除了生物等效性的审查之外，还要审查相关专利的情况，还有制剂生产线、药品包装等。

ANDA申请的周期比较长，一般情况下，需要两到三年时间。

3、原料药认证

在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。

若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA将派人员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否按美国cGMP要求进行，从而确定是否批准该原料药进入美国市场。

原料药从备案到进入美国市场的具体步骤如下：

（1）DMF备案：

原料药企业按照美国FDA或欧盟的要求提交相关技术文件，具体包括生产商简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制等方面的内容，从而完成备案。

图41中国制药企业位于全球医药产业链的最低端

数据来源：

FDA

（2）申请ANDA：

非专利药企业选用该原料药生产企业为供应商，制造制剂产品向FDA递交ANDA申请，申请中必须包含充分的信息以便进行有效及时的审查。

FDA会向申请人发出确认函，明确申请文件可接受评审并且确定归档的日期。

（3）DMF被激活：

非专利药企业向FDA提交ANDA，引用DMF资料并获得原料药企业签发的DMF授权信。

FDA启动审阅ANDA文件，从而激活该DMF文件。

（4）技术审查：

由于非专利药是专利药的仿制，因此通常不需要进行动物试验和临床试验，仅需要通过技术审查包括生物等效性审查、化学/微生物审查、标签审查和对工厂进行cGMP的评估乃至现场检查来确定安全性和有效性。

（5）对原料药企业的检查：

技术审查通过后，FDA会视具体情况对原料药企业进行

现场检查。

（6）获得产品认证：

如果原料药和制剂的文件和现场检查均合格，则FDA会批准该

制剂在美国上市并签发批准证书，该原料药也被允许进入美国市场。

II、欧盟

1、监管机构

欧盟的并不像美国一样只有FDA一个监管机构，通常来说，欧盟的制剂认证主要由欧盟药品审评管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMEA）和各国监管机构监管；欧盟的原料药则由欧洲药品质量管理局（EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines，EDQM，主要是针对COS证书）和各国的监管机构（主要针对EDMF文件）监管。

2、制剂认证

欧盟现行的药品注册管理模式可概括为两层机构和三种程序。

两层机构即欧盟和各成员国的药品监管机构；三种程序指集中审批程序、互认可程序以及成员国程序。

药品的集中审批程序是药品能够在欧洲诸国都能获得上市批准的重要注册程序，通过欧盟集中审批程序获得的上市许可在欧盟各国均有效。

药品的成员国程序是指欧盟各成员国各自的监管机构对药品进行审批的过程，其上市许可仅适用于该成员国。

药品互认可程序是一国监管机构对于另一国监管机构审批结果表示认可的程序。

1）中央程序

受理机构：

欧盟药品审评管理局

受理对象：

新化合物和生物制品必须按照集中审批程序申请。

此外，尚有一部分药品既可以采用集中审批程序，也可以采用其他审批程序。

适用范围：

通过欧盟集中审批程序获得的药品上市许可在任何一个成员国中均有效，即该药品可在任意一个成员国的市场上自由销售。

图42欧盟制剂认证中央程序

数据来源：

《中国药事》

2）成员国审批程序

受理机构：

欧盟成员国各自的监管机构例如德国联邦药品和医疗器械机构（BfArM）、法国健康产品安全局（Afssaps）、英国药品和健康产品管理局（MHRA）

受理对象：

必须通过集中审批程序药品之外的药品。

适用范围：

该监管机构所在成员国

3）互认可程序

受理机构：

无独立的审批机构、程序和技术要求，以成员国审批程序为基础。

受理对象：

同成员国审批程序

适用范围：

该监管机构所在成员国

图43欧盟制剂认证互认可程序

资料来源：

《中国药事》

3、原料药认证

按照欧盟的相关法规，欧盟成员国以外的国家生产的原料药，要想进入欧洲市场用于欧洲的药物制剂生产,需要提交和登记欧洲药物主文件（EDMF，EuropeanDrugMasterFile）或欧洲药典适用性证书（COS，又称CEP，CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia）的复印件。

1）EDMF

EDMF是欧洲药品主文件“EuropeanDrugMasterFile”的缩写，是药品药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的活性原料的技术性支持文件。

欧盟成员国内的药物制剂生产厂家要合法地使用中国生产的原料药，就必须要向注册当局提交申请，并提交相应的支持性技术文件EDMF，这时通常要向原料药生产厂家或贸易中间商索取EDMF文件，得到注册当局批准之后才可以使用。

如果欧洲的药品评审机构经验证，递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号。

这样作为原料药的生产厂家，就可以将原料药出口到欧洲，用于该药物制剂的生产。

EDMF只能在递交药品上市许可证申请时递交。

EDMF程序决定了原料药生产厂家必须向每一个用户提供EDMF。

2）COS

COS是由欧洲药品质量管理局颁发的用以证明原料药的质量是按照欧洲药典有关专论描述的