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药物化学复习
生物电子等排体是指外层电子数目相等或排列相似,且具有类似物理化学性质,因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。
前体药物将一个药物分子经结构修饰后,使其在体外活性较小或无活性,进入体内后经酶或非酶作用,释放出原药物分子发挥作用,这种结构修饰后的药物称作前体药物,简称前药。
软药(Softdrug)在体内发挥治疗作用后,经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
硬药与软药相对应的是硬药,是指不能被机体代谢、或不易被代谢、或要经过多步氧化或其它反应而失活的药物,消除半衰期长。
钙离子拮抗剂通常是指通过阻滞钙通道来降低血压的化学制剂。
钾离子拮抗剂通常是指通过阻滞钾通道来使心率失常消失,恢复窦性心率的化学制剂.
拟肾上腺素药:
特点是药物与肾上腺素受体结合后,产生与NE(去甲肾上腺素)相似的作用。
是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物,亦称为拟交感神经药。
由于化学结构均为胺类,且部分药物又具有儿茶酚(1,2—苯二酚)结构部分,故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。
拟胆碱药(Cholinergicdrugs)是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。
按作用环节和机制的不同,可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型。
抗胆碱药(Anticholinergicdrugs)即胆碱受体拮抗剂,主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物。
质子泵抑制剂直接抑制H+/K+-ATP酶。
抗肾上腺素药:
药物与肾上腺素受体结合,阻断NE与受体结合,产生与NE相反的作用的药物。
前列腺素:
一类具有五元脂环带二个侧链(上链7个碳原子,下链为8个碳原子)的20碳的酸,是内源性的活性物质,具有多种生理功能。
非甾体抗炎药:
抑制环氧合酶的活性,减少体内从花生四烯酸合成前列腺和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物,这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines,PGs)的生物合成有关。
广义的非甾体抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。
花生四烯酸是合成前列腺素(prostaglandins),血栓烷素(thromboxanes)和白细胞三烯(leukotrienes)等二十碳衍生物的直接前体,这些生物活性物质对人体心血管系统及免疫系统具有十分重要的作用。
血管紧张素转化酶(ACE):
体内调节血压的肾素—血管紧张素系统,是关键酶.
镇痛药按来源可分为:
阿片生物碱类(吗啡)、合成镇痛药(哌啶类)、半合成镇痛药(盐酸纳洛酮)、内源性阿片样肽类(脑啡肽)
前药修饰的目的
1)部位特异性
2)前药增加脂溶性以提高吸收性能
(3)增加药物的化学稳定性
(4)增加水溶性
5)延长作用时间
6)消除不适宜的制剂性质
7)、降低药物的毒副作用
镇痛药的特点:
不影响意识、不干扰神经冲动的传导、不影响触觉及听觉
血管紧张素二的作用靶点:
肾素—血管紧张素—醛固酮系统。
血管紧张素二的构效:
一种活性的八肽。
先导化合物的产生途径和方法
(一)从天然生物活性物质中发现先导物
(二)以生物化学为基础发现先导物
三)基于临床副作用的观察发现先导物
四)基于生物转化发现先导物
五)药物合成中间体作为先导物
六)组合化学方法产生先导物
七)随机筛选
八)基于生物大分子结构和作用机理设计先导物
(九)、其他新方法
阿司匹林的内容
作用:
有效的解热镇痛药,用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。
杂质:
未反应的原料、乙酰水杨酸酐副产物。
代谢途径:
性质:
1.阿司匹林为白色结晶或结晶性粉末;溶于乙醇、氯仿、乙醚,微溶于水,其水溶液显酸性。
2.稳定性:
遇湿气时分子中的酯键易被水解,生成水杨酸和醋酸。
3.阿司匹林分子中有羧基,可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中,并同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠,加热时水解更快,酸化后即析出白色水杨酸沉淀,并发生醋酸的臭味。
4.当将阿司匹林加水煮沸后即被水解,生成的水杨酸与三氯化铁反应,呈紫堇色。
5.由于合成反应不完全,或在阿司匹林贮存时保管不当,成品中含有过多的水杨酸杂质,中国药典规定检查游离水杨酸,采用与三氯化铁反应产生紫色进行检查。
6.阿司匹林结构中含羧基,为弱酸型药物,在酸性条件下不易解离,口服后易被吸收。
吸收后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸,水杨酸具有解热镇痛作用为主要活性成分。
高血脂症又分为原发性及继发性高血脂症。
原发性高血脂症是指原因不明的高血脂症,可用降脂药物治疗,
而由肾脏疾病、糖尿病及甲状腺功能减退等会引起继发性高血脂。
吗啡的重排的产物、反应、副作用、杂质:
吗啡与盐酸或磷酸加热反应,经分子重排生成的阿扑吗啡
吗啡副作用:
不良反应多;有成瘾性强和抑制呼吸中枢等副作用,滥用危害极大;
吗啡的鉴别反应
A、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应,生成亚铁氰化铁(普鲁士蓝)显蓝绿色(可待因无此反应),可供鉴别。
B、吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色;
C、与钼酸铵硫酸试液反应显紫色,继变为蓝色,最后变为棕绿色。
吗啡的杂质:
吗啡衍生物。
β受体阻断剂按化学结构可分为苯乙醇胺类(苯乙醇胺类主要有索他洛尔、拉贝洛尔)和芳氧丙醇胺(普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、艾司洛尔和倍他洛尔等。
)类两种类型。
地西泮:
溶于稀盐酸,加碘化铋钾试液,产生桔红色沉淀,放置后颜色变深。
奥沙西泮:
在酸、碱中加热水解,生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺,乙醛酸和氨,前者由于含有芳伯氨基,经重氮化后与β-萘酚偶合,生成橙色的偶氮化合物。
阿托品的性质和内容:
阿托品碱性较强,可与酸成盐,硫酸阿托品水溶液呈中性。
碱性时易水解(成莨菪醇和消旋莨菪酸,与碱性药物如硼砂可引起分解),脂键在弱酸性、近中性条件下较稳定。
阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾,即显深紫色,称为Vitali反应,是托品酸的专属反应。
阿托品碱性强,与氯化汞反应,先生成黄色氧化汞沉淀,加热后转变为红色氧化汞。
阿托品用途:
抗胆碱药;为M胆碱受体拮抗剂,临床用其硫酸盐水合物;主要用于各种内脏绞痛和散瞳,对有机磷中毒可以迅速解救
甲基多巴的性质和内容:
甲基多巴口服吸收后,可通过血脑屏障到达中枢,经芳香氨基酸脱羧酶催化代谢为α-甲基多巴胺,再经多巴胺β-羟化酶催化代谢为α-甲基去甲肾上腺素。
α-甲基去甲肾上腺素为中枢α2受体激动剂。
心血管系统药的种类:
降压类、降血脂类、抗心绞痛类、抗心律失常类、强心药。
ACE抑制剂:
按化学组成分类:
含巯基的ACE抑制剂;含二羧基的ACE抑制剂;含磷酸基的ACE抑制剂
萘环上的一个氢原子被羟基取代的化合物。
分子式C10H7OH。
萘分子中有两种不同的氢,能产生两种同分异构体,即1-萘酚(a萘酚)和2-萘酚(β-萘酚)。
1-萘酚为无色晶体;熔点96℃,288℃升华,相对密度1.0989(99/4℃);有类似苯酚的气味;在光照下变成深棕色;溶于乙醇、乙醚、氯仿、苯和碱水溶液,微溶于水;可水汽蒸馏。
2-萘酚为无色晶体;熔点123~124℃,沸点295℃,密度1.28克/厘米3(20℃)。
萘酚的化学性质与苯酚相似,也可发生芳环的亲电取代和酚羟基的反应。
萘酚与苯酚不同,其羟基可被氨基取代生成萘胺。
鉴别:
萘酚能与重氮盐发生偶联反应,这是制偶氮染料的基础。
2-萘酚因在a位发生偶联,生成物因分子内的氢键,在氢氧化钠溶液中不溶。
阿片受体的模型:
①具有一个碱性中心,此中心在生理pH下部分解离,带正电荷,与受体表面负离子部分缔和,②具有一个平坦的芳环结构,与受体的平坦区通过范德华力相互作用,③碱性中心与芳环共平面,而烃基链部分(吗啡结构中C15-C16)凸出于平面前方,正好与受体的凹槽相适应。
西咪替丁(Cimetidine)是第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂,它的发现开辟了抗溃疡药新领域。
它是以组胺为先导化合物,保留其咪唑环,由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用,因此在5位引入甲基,改变4位上的侧链,将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基,将侧链中第二个亚甲基换成硫原子,由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症,以氰胍基取代硫脲基,得到西咪替丁。
1.西咪替丁微溶于水。
分子结构中具有碱性的咪唑环,与盐酸成盐后易溶于水。
2.西咪替丁性质稳定,在室温、干燥密闭状态下,5年内未见分解。
3.西咪替丁与铜离子生成蓝灰色沉淀,再加过量的氨试液,沉淀溶解。
4.西咪替丁分子结构中有硫原子,经灼烧后放出硫化氢,能使乙酸铅试纸显黑色(生成黑色硫化铅)。
西咪替丁口服吸收良好,生物利用度为静脉注射量的70%(药物大部分以原形随尿排除)
西咪替丁作用:
治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发;
对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效;
终端用药后复发率高,需维持治疗;
可用于增强免疫功能。
副作用:
与雌激素受体有亲和作用(长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿,妇女溢乳等副作用,停药后可消失。
)
与其他药物的相互作用:
科抑制肝脏微粒体氧化酶的活性;
延缓某些药物的消除(如华法林、地西泮、吲哚美辛、普奈洛尔、茶碱、苯妥英钠等)
镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药的区别:
镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药均属于广泛的中枢神经系统抑制剂。
镇静药可以缓解病人的紧张、烦躁等精神过度兴奋时的症状,使之变为平静、安宁;催眠药可使失眠患者进人睡眠状态。
抗癫痫药可以抑制惊厥用于治疗癫痫发作。
抗精神失常药是在不影响人的意识的条件下,缓解(或控制)精神病患者的紧张、躁动、焦虑、忧郁和消除幻觉等症状,发挥其安定作用。
此类药物的作用大多与剂量有关,在小剂量时对中枢的抑制较轻,表现出镇静作用,增大剂量时对中枢的抑制逐渐加强,表现出催眠、抗惊厥及安定作用。
因此镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药之间既有区别,又有内在联系。
H2受体:
引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加,H2受体兴奋时促进胃酸分泌,还能兴奋心脏,抑制子宫收缩。
在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺(H2)、乙酰胆碱(M)和胃泌素(G)受体,当相应的配基与这些受体作用后,可促进分泌胃酸作用。
组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使第二信使环腺苷酸(CAMP)浓度升高或直接增高Ca2+浓度,引发胞内一系列生化和生物物理过程,最后在蛋白激酶参与下,激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶(又称质子泵),将H+泵出细胞外,分泌胃酸。
抗组胺药物分类:
(组胺酸托羧酶抑制剂;阻断组胺释放的抗组胺药;)——间接作用受体拮抗剂(组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂)——直接作用
结构修饰方法:
成盐;成酯;成酰胺;醚化;开环/环化;脂化;卤化;氧化
延长药物作用的方法:
制成前药,增加了药物亲脂性,注射给药后贮存于局部脂肪组织中,缓缓释放出原药,使作用时间延长。
增加药物代谢的稳定性,减慢其代谢速度和排泄速度。
ACE抑制剂的内容:
ACE抑制剂
含巯基的ACE抑制剂
按化学组成分类含二羧基的ACE抑制剂
含磷酸基的ACE抑制剂
所有ACE抑制剂药物都能有效地阻断血管紧张素I向血管紧张素II转化,同时都具有相似的治疗与生理作用。
这些药物的主要不同之处在于它们的作用效果和药代参数
2)二羧基的ACE抑制剂
此类药物的结构特征是以羧基和锌配位,虽然羧基的配位不及巯基,但可克服羧基所带来的副作用。
(3)含有膦酰基的ACE抑制剂
非巯基ACE抑制剂研究也促进了含磷ACE抑制剂的发展,次膦酸类化合物能够以与依那普利相似的方式和ACE结合,锌离子与次膦酸的相互作用与疏基和羧基与锌离子的结合方式相类似。
代表药物-福辛普利(288)
(4)ACE抑制剂的构效关系
①N-环上必须含有与ACE底物C-端羧酸相似的羧基;
②在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数;
③与锌离子结合的部位可以为A部分、B部分或C三部分:
④A部分的巯基有利于与锌离子结合,但会产生皮疹和味觉障碍:
颈基还会由于形成二硫化物而减少其作用时间:
⑤B部分和C部分是模仿肽水解的过渡态,以羧基或磷酰基与锌离子结合,将羧基或磷酸基酯化可得其可口服的前药:
⑥X通常为与丙氨酸侧链相似的甲基,在双羧酸衍生物中,当X为正丁氨基时,为非前体药物的口服ACE抑制剂:
⑦当ACE抑制剂的立体化学与L-氨基酸的立体化学一致时,可获得最佳活性。
依那普利的结构
抗心绞痛和抗心律失常的区别:
抗心律失常药物的作用机理
主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道,改变粒子流而改变心肌细胞的电生理特征。
抗心绞痛药物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血栓的形成等三个环节,降低氧耗量而发挥疗效的。
还原酶抑制剂哪些合成,哪些提取?
答:
合成:
氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀
提取:
洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀
抗溃疡药:
现在临床使用的抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。
麻黄素4个异构体,2个手性碳:
盐酸普萘洛尔的合成、杂质、反应鉴定:
在书224页。
普鲁卡因的氧化原因:
结构中有芳伯氨基,其水溶液易被氧化变色,当pH增大和温度升高均可加速氧化,紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。
奥沙西泮
作用:
•奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物,具有
很好的催眠、镇静活性,副作用小,用作抗
焦虑药,还能控制癫痫大发作和小发作。
•C-3为手性中心,具有旋光性
•右旋体的作用强于左旋体
性质:
奥沙西泮在酸中加热被水解,生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺,显重氮化-偶合反应,生成橙红色偶氮化合物沉淀。
( 可与地西泮相区别)。
*苯二氮卓类药物的鉴别方法
地西泮:
溶于稀盐酸,加碘化铋钾试液,产生桔红色沉淀,放置后颜色变深。
*奥沙西泮:
在酸、碱中加热水解,生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺,乙醛酸和氨,前者由于含有芳伯氨基,经重氮化后与β-萘酚偶合,生成橙色的偶氮化合物。
阿曲库铵苯磺酸盐;;看具体在P178
软药设计思想是在总结肌松药的构效关系,并发现季铵盐的Hofmann反应,当季铵氮原子β-位有吸电子基团取代时,此反应可在生理条件下发生,代谢为无活性、无毒代谢物,避免了通过肝肾代谢时酶催化的过程。
结构特点:
•分子内对称的双季胺结构
•季胺氮原子的β-位有吸电子基团取代
•以两个酯键相连结
代谢特点:
•在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物
•发生非酶性的Hofmann消除反应
•非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应
•最快作用3-5min,维持时间约0.5h
本品因易发生碱催化的Hofmann消除反应和酸、碱催化的酶水解反应,因此制备注射剂应调至最稳定的pH3.5,并应在低温贮藏。
药物结构特异性和结构非特异性:
结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性,药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物,产生药理活性。
化学结构的微小变化,可能导致生物活性的强烈改变。
临床上使用的大多数药物属此类。
结构非特异性药物的生物活性,主要取决于药物分子的理化性质,对化学结构无特异性要求。
属于此类的药物很少,例如全麻药中的吸入麻醉药。
药物溶解度、分配系数、解离度对药效的影响:
(一)药物的溶解度、分配系数对药效的影响
药物要到达受体部位,首先必须能溶解在体液内并被转运通过多种生物膜。
因此药物必须具有一定的脂溶性和水溶性,即药物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。
通常用脂水分配系数(P)表示这个平衡。
脂水分配系数(P)表示化合物在脂相和水相中充分混合,达到平衡时分子浓度的比值。
P>1,表示化合物脂溶性大;P<1,表示化合物水溶性大。
药物化学结构改变对脂水分配系数影响较大,引入亲脂性的烃基、卤原子、硫醚键等使分子的脂溶性增加;引入亲水性的羧基、磺酸基、羟基、氨基、腈基等使分子的亲水性增加。
作用于中枢神经系统的药物,需通过血脑屏障,应具有相对较大的脂溶性。
例如全身麻醉药中的吸入麻醉药,麻醉作用与lgP相关,lgP在一定范围内越大,麻醉作用越强。
巴比妥类药物,lgP在0.5~2.0之间作用最好。
因此,适度的亲脂性(lgP在一定范围内)有最佳药效。
二)药物的解离度对药效的影响 强酸性或强碱性物质在体液(pH7.4)中几乎全部解离。
临床上使用的多数药物为弱酸或弱碱,解离度与药物的解离常数(pKa)及介质的pH有关系,在体液(pH7.4)中,以离子型(解离形式)和分子型(未解离形式)同时存在。
几乎百分之百的解离,不能透过血脑屏障,所以无活性。
药物有以分子型存在时,能透过血脑屏障,到达中枢,因此具有活性。
分子型越多,透膜越快所以显效越快。
药物以未解离的分子型透过生物膜,在膜内的水介质中解离成离子型,以离子型与受体结合,产生药理作用。
因此药物应有适宜的解离度。
简答题
H2受体拮抗剂的构效关系:
①碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环;
②平面、极性的基团;例如西咪替丁的对应基团为氰基胍,雷尼替丁为硝基脲,法莫替丁则为氨基磺酰脒基,此外还有嘧啶酮,噻二唑等。
这些基团都是平面的,在生理PH值条件下离子化程度很低,能和受体形成一个以上的氢键。
③上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。
链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。
链的长度与拮抗性有关。
它都有五元杂环和脒脲基因组成
具体在P201;
离子通道:
那些专门用来帮助离子进出细胞的通道,我们就称之为离子通道。
最重要的物质有两类,一类是核酸,一类是蛋白质。
主要都是由蛋白质提供。
细胞生产一些特别的蛋白质,它们能够镶嵌在细胞膜上且彼此聚集,中间的孔隙为水分子所占据,这就给那些水溶性的分子或离子提供了一个快速进出细胞的水通道。
而孔隙的不同大小,可以允许相应的分子或离子快速进出细胞。
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