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中山大学药

第十八章抗肿瘤药

习题

A．单选题

18-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括

a.氮芥类b.乙撑亚胺类

c.亚硝基脲类d.磺酸酯类

e.硝基咪唑类

18-2环磷酰胺的毒性较小的原因是

a.在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物

b.烷化作用强，使用剂量小

c.在体内的代谢速度很快

d.在肿瘤组织中的代谢速度快

e.抗瘤谱广

18-3阿霉素的主要临床用途为

a.抗菌　　　　　　　b.抗肿瘤

c.抗真菌　　　　　　　d.抗病毒

e.抗结核

18-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于

a.亚硝基脲类烷化剂b.氮芥类烷化剂

c.嘧啶类抗代谢物d.嘌呤类抗代谢物

e.叶酸类抗代谢物

18-5环磷酰胺体外没有活性,在体内经代谢而活化。

在肿瘤组织中所生成的

具有烷化作用的代谢产物是

a.4-羟基环磷酰胺b.4-酮基环磷酰胺

c.羧基磷酰胺d.醛基磷酰胺

e.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥

18-6阿糖胞苷的化学结构为

a.

b.

c.

d.

e.

18-7下列药物中,哪个药物为天然的抗肿瘤药物

a.紫杉特尔b.伊立替康

c.多柔比星d.长春瑞滨

e.米托蒽醌

18-8化学结构如下的药物的名称为

a.喜树碱b.甲氨喋呤

c.米托蒽醌d.长春瑞滨

e.阿糖胞苷

18-9下列哪个药物不是抗代谢药物

a.盐酸阿糖胞苷b.甲氨喋呤

c.氟尿嘧啶d.卡莫司汀

e.巯嘌呤

18-10下列哪个药物是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所

形成微管的解聚而产生抗肿瘤活性的

a.盐酸多柔比星b.紫杉醇

c.伊立替康d.鬼臼毒素

e.长春瑞滨

B.配比选择题

[18-11~18-15]

a．伊立替康b.卡莫司汀

c．环磷酰胺d.塞替哌

e.鬼臼噻吩甙

18-11为乙撑亚胺类烷化剂

18-12为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

18-13为亚硝基脲类烷化剂

18-14为氮芥类烷化剂

18-15为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂

[18-16~18-20]

18-16含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化

18-17是治疗膀胱癌的首选药物

18-18有严重的肾毒性

18-19适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗

18-20是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂

[18-21~18-25]

a．结构中含有1，4-苯二酚b.结构中含有吲哚环

c.结构中含有亚硝基d.结构中含有喋啶环

e.结构中含有磺酸酯基

18-21甲氨喋呤

18-22硫酸长春碱

18-23米托蒽醌

18-24卡莫司汀

18-25白消安

C．比较选择题

[18-26~18-30]

a．盐酸阿糖胞苷b.甲氨喋呤

c．两者均是d．两者均不是

18-26通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用

18-27为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救

18-28主要用于治疗急性白血病

18-29抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药

18-30体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药

[18-31~18-35]

a．喜树碱b.长春碱

c．两者均是d．两者均不是

18-31能促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚

18-32能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管

18-33为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂　　　　　　　　

18-34　为天然的抗肿瘤生物碱　　　　　　　　　　　　　　　　

18-35　结构中含有吲哚环　　　　　　　　　　　　　　　　　　

Ｄ。

多选题

18-36以下哪些性质与环磷酰胺相符

a．结构中含有双β-氯乙基氨基

b．可溶于水，水溶液较稳定，受热不分解

c．水溶液不稳定，遇热更易水解

d．体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化

e．易通过血脑屏障进入脑脊液中

18-37以下哪些性质与顺铂相符

a.化学名为（Z）-二氨二氯铂

b.室温条件下对光和空气稳定

c.为白色结晶性粉末

d.水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体

e.临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大

18-38直接作用于DNA的抗肿瘤药物有

a.环磷酰胺　　　　　　　　　b．卡铂

c．卡莫司汀　　　　　　　　d．盐酸阿糖胞苷

e．氟尿嘧啶

18-39下列药物中，哪些药物为前体药物：

　　a．紫杉醇　　　　　　　　　　b．卡莫氟

c．环磷酰胺　　　　　　　　　d．异环磷酰胺

e．甲氨喋呤

18-40　化学结构如下的药物具有哪些性质

a．为橙黄色结晶性粉末

b．为二氢叶酸还原酶抑制剂

c．大剂量时引起中毒,可用亚叶酸钙解救

d．为烷化剂类抗肿瘤药物

e．体外没有活性，进入体内后经代谢而活化

18-41环磷酰胺体外没有活性,在体内代谢活化。

在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物有

a．4-羟基环磷酰胺b．丙烯醛

c．去甲氮芥d．醛基磷酰胺

e.磷酰氮芥

18-42巯嘌呤具有以下哪些性质

a．为二氢叶酸还原酶抑制剂

b．临床可用于治疗急性白血病

c．为前体药物

d．为抗代谢抗肿瘤药

e．为烷化剂抗肿瘤药

18-43下列药物中哪些是半合成的抗肿瘤药物

a．拓扑替康b．紫杉特尔

c．长春瑞滨d．多柔比星

e．米托蒽醌

18-44下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有

18-45下列哪些说法是正确的

a．抗代谢药物是最早用于临床的抗肿瘤药物

b．芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小

c．氮甲属于烷化剂类抗肿瘤药物

d．顺铂的水溶液不稳定，会发生水解和聚合

e．喜树碱类药物是唯一一类作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药物

D．问答题

18-46试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。

18-47为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？

18-48抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？

试举一例药物说明。

18-49试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。

18-50氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？

其结构是由哪两部分组成的？

并简述各部分的主要作用。

参考答案

18-1e18-2a18-3b18-4a18-5e18-6c18-7c

18-8c18-9d18-10b18-11d18-12a18-13b18-14c

18-15e18-16a18-17d18-18e18-19b18-20c18-21d

18-22b18-23a18-24c18-25e18-26a18-27b18-28c

18-29d18-30a18-31d18-32b18-33a18-34c18-35b

18-36acd18-37abde18-38abc18-39bcd18-40abc

18-41bce18-42bd18-43abc18-44cde18-45bcde

18-46答：

脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2）。

脂肪氮芥属于强烷化剂，抗肿瘤活性强，但毒性也较大。

芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，其烷化历程为单分子亲核取代反应（SN1）。

和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。

见原书207~208页。

18-47答：

环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。

由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。

进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应β-消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。

因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。

见原书209~210页。

18-48答：

抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的结构作细微的改变而得。

例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。

用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。

见原书219~221页。

18-49答：

顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。

其水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。

见原书216页。

18-50答：

氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。

芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种烷化剂，后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。

氮芥类药物分子是由两部分组成：

烷基化部分及载体部分。

烷基化部分（双-β-氯乙氨基）是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。

五、案例学习

李某今年45岁，是一位小学老师，最近被确诊为乳腺癌，经活组织检查，X线检查时可见肿块是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。

医生建议先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。

医生如何给这位患者进行化疗呢？

1．请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶和环磷酰胺的作用机制和特点。

氟尿嘧啶为抗代谢抗肿瘤药物，是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂，在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。

氟尿嘧啶的抗瘤谱较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物，通常经静脉注射给药。

环磷酰胺属于烷化剂类抗肿瘤药，也是广谱药物，其毒性比其它氮芥类药物小，临床广泛用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌等的治疗。

本品既可以口服，也可以注射。

2．是单用一个药物还是两者同时应用？

对肿瘤的化疗通常采用几种药物联合使用，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，而毒性增加的不多。

环磷酰胺和氟尿嘧啶的作用机制不同，而且都是广谱抗肿瘤药物，对乳腺癌有较好的疗效，因此可同时应用氟尿嘧啶和环磷酰胺来对这位患者进行化疗。

3．如果活组织检查的结果表明是雌激素依赖性地乳腺癌，还可选用什么药物？

可选用他莫西芬来治疗。

他莫西芬为抗雌激素类药物，能选择性地与乳腺的雌激素受体结合，能抑制乳腺癌的生长。

本品口服吸收好，没有严重的不良反应，因此被广泛用于乳腺癌的治疗。

第十七章抗生素

习题

A．单选题

17-1．化学结构如下的药物是

a.头孢氨苄b.头孢克洛

c.头孢哌酮d.头孢噻肟

e.头孢噻吩

17-2．青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化

a.分解为青霉醛和青霉胺

b.6-氨基上的酰基侧链发生水解

c.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸

d.发生分子内重排生成青霉二酸

e.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

17-3.β-内酰胺类抗生素的作用机制是

a.干扰核酸的复制和转录

b.影响细胞膜的渗透性

c.抑制粘肽转肽酶的活性,阻止细胞壁的合成

d.为二氢叶酸还原酶抑制剂

e.干扰细菌蛋白质的合成

17-4．氯霉素的化学结构为

17-5．克拉霉素属于哪种结构类型的抗生素

a.大环内酯类b.氨基糖苷类

c.β-内酰胺类d.四环素类

e.氯霉素类

17-6．下列哪一个药物不是粘肽转肽酶的抑制剂

a.氨苄西林b.氨曲南

c.克拉维酸钾d.阿齐霉素

e.阿莫西林

17-7．对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋的药物是：

a．大环内酯类抗生素b．四环素类抗生素

c．氨基糖苷类抗生素d．β－内酰胺类抗生素

e．氯霉素类抗生素

17-8．阿莫西林的化学结构式为

17-9．能引起骨髓造血系统的损伤,产生再生障碍性贫血的药物是

a.氨苄西林b.氯霉素

c.泰利霉素d.阿齐霉素

e.阿米卡星

17-10．下列哪个药物属于单环β-内酰胺类抗生素

a.舒巴坦b.氨曲南

c.克拉维酸d.甲砜霉素

e.亚胺培南

B.配比选择题

[17-11~17-15]

17-11．头孢氨苄的化学结构为

17-12．氨苄西林的化学结构为

17-13．阿莫西林的化学结构为

17-14．头孢克洛的化学结构为

17-15．头孢拉定的化学结构为

[17-16~17-20]

a．泰利霉素b.氨曲南

c．甲砜霉素d.阿米卡星

e.土霉素

17-16．为氨基糖苷类抗生素

17-17．为四环素类抗生素

17-18．为β-内酰胺抗生素

17-19．为大环内酯类抗生素

17-20．为氯霉素类抗生素

[17-21~17-25]

a．氯霉素b.头孢噻肟钠

c．阿莫西林d.四环素

e.克拉维酸

17-21．可发生聚合反应

17-22．在pH2~6条件下易发生差向异构化

17-23．在光照条件下，顺式异构体向反式异构体转化

17-24．以1R，2R（-）体供药用

17-25．为第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂

C．比较选择题

[17-26~17-30]

a．氨苄西林b.头孢噻肟钠

c．两者均是d.两者均不是

17-26．口服吸收好

17-27．结构中含有氨基

17-28．水溶液室温放置24小时可生成无抗菌活性的聚合物

17-29．对绿脓杆菌的作用很强

17-30．顺式异构体的抗菌活性是反式异构体的40~100倍

[17-31~17-35]

a．罗红霉素b.柔红霉素

c．两者均是d.两者均不是

17-31．为蒽醌类抗生素

17-32．为大环内酯类抗生素

17-33．为半合成四环素类抗生素

17-34．分子中含有糖的结构

17-35．具有心脏毒性

D．多选题

17-36．下列药物中,哪些药物是半合成红霉素衍生物

a.阿齐霉素b.克拉霉素

c.甲砜霉素d.泰利霉素

e.柔红霉素

17-37．下列药物中,哪些可以口服给药

a.琥乙红霉素b.阿米卡星

c.阿莫西林d.头孢噻肟

e.头孢克洛

17-38．氯霉素具有下列哪些性质

a.化学结构中含有两个手性碳原子,临床用1R,2S（+）型异构体

b.对热稳定,在强酸、强碱条件下可发生水解

c.结构中含有甲磺酰基

d.主要用于伤寒,斑疹伤寒,副伤寒等

e.长期多次应用可引起骨髓造血系统损伤,产生再生障碍性贫血

17-39．下列哪些说法不正确

a.哌拉西林和头孢哌酮的侧链结构相同

b.四环素类抗生素在酸性和碱性条件下都不稳定

c.氨苄西林和阿莫西林由于侧链中都含有游离的氨基,都会发生类似的聚合反应

d.克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂,仅有较弱的抗菌活性

e.阿米卡星仅对卡拉霉素敏感菌有效,而对卡拉霉素耐药菌的作用较差

17-40．红霉素符合下列哪些性质

a.为大环内酯类抗生素

b.为两性化合物

c.结构中有五个羟基

d.在水中的溶解度较大

e.对耐药的金黄色葡萄球菌有效

17-41．下列哪些药物是通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌活性的

a.青霉素钠b.氯霉素

c.头孢羟氨苄d.泰利霉素

e.氨曲南

17-42．头孢噻肟钠的结构特点包括：

a．其母核是由β－内酰胺环和氢化噻嗪环拼和而成

b．含有氧哌嗪的结构

c．含有四氮唑的结构

d．含有２－氨基噻唑的结构

e．含有噻吩结构

17-43．青霉素钠具有下列哪些性质

a.遇碱β-内酰胺环破裂

b.有严重的过敏反应

c.在酸性介质中稳定

d.6位上具有α-氨基苄基侧链

e.对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效

17-44．下述性质中哪些符合阿莫西林

a.为广谱的半合成抗生素

b.口服吸收良好

c.对β-内酰胺酶稳定

d.易溶于水,临床用其注射剂

e.室温放置会发生分子间的聚合反应

17-45．克拉维酸可以对下列哪些抗菌药物起增效作用：

a.阿莫西林　　　　　　　b.头孢羟氨苄

c.克拉霉素　　　　　　　d.阿米卡星

e.土霉素

E．问答题

17-46．天然青霉素G有哪些缺点？

试述半合成青霉素的结构改造方法。

17-47．试述红霉素对酸的不稳定性，举例说明半合成红霉素的结构改造方法。

17-48．奥格门汀是由哪两种药物组成？

说明两者合用起增效作用的原理。

17-49．为什么青霉素G不能口服？

其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？

17-50．氯霉素的结构中有两个手性碳原子，临床使用的是哪一种光学异构体？

在全合成

过程中如何得到该光学异构体？

17-51．试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。

17-52．为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？

参考答案

17-1a17-2d17-3c17-4b17-5a17-6d17-7c

17-8c17-9b17-10b17-11b17-12c17-13a17-14d

17-15e17-16d17-17e17-18b17-19a17-20c17-21c

17-22d17-23b17-24a17-25e17-26d17-27c17-28a

17-29d17-30b17-31b17-32a17-33d17-34c17-35b

17-36abd17-37ace17-38bde17-39ae17-40ace

17-41ace17-42ad17-43ab17-44abe17-45ab

17-46答：

天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，

对革兰氏阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。

在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对

酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。

在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。

又由于空间

阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适

应性，因此药物对酶的稳定性增加。

在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对

革兰氏阳性菌有效，对多数革兰氏阴性菌也有效。

见原书248~253页。

17-47答：

由于红霉素分子中多个羟基及9位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生

C-9羰基和C-6羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖而失活。

近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9羰基进行保护，开发出一系

列药物。

（1）将9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到罗红霉素；

（2）将C-9上的肟还原

后，再和2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛进行反应，形成恶嗪环，得到地红霉素；（3）将红霉素肟

经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中

制得第一个环内含氮的15元环的阿齐霉素；（4）在9位羰基的α位即8位引入电负性较强的

氟原子，即得氟红霉素；（5）将C-6位羟基甲基化，得到克拉霉素。

见原书273~275页

17-48答：

奥格门汀是由克拉维酸和阿莫西林所组成的复方制剂。

阿莫西林为半合成的广谱青霉素

，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。

克

拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂，可与多数β-内酰胺酶牢固结合，可使阿莫西林免受β-内酰胺酶

的钝化，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。

17-49答：

由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服，通常将其做成

钠盐或钾盐注射使用，但其钠盐或钾盐的水溶液碱性较强，β-内酰胺环会发生开环生成青霉酸

，失去抗菌活性。

因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用。

17-50答：

氯霉素的结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。

其中仅1R，2R（-）或

D（-）苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。

在氯霉素的全合成过程中，还原一步选择立体选择性还原剂异丙醇铝得到（±）苏阿糖型

-1-对-硝基苯基-2-胺基丙二醇（氨基物），再采用诱导结晶法进行拆分，得到D（-）-苏阿

糖型氨基物，最后得到的氯霉素的构型为1R，2R（-）或D（-）苏阿糖型。

见原书276~

278页。

17-51答：

耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素

的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲

水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧苄西林等。

见原书248~253页。

17-52答：

四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金

属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络

合物；与铝离子形成黄色络合物等。

因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食

物一起使用。

见原书267页。

五、案例学习

案例17-1：

一位18岁的高中生王某，因患急性阑尾炎住院手术治疗，出院两个星期后伤口部位

仍然疼痛，因此来到医院门诊部治疗，医生检查发现伤口部位