使用於非小细胞肺癌的EGFRTKI过去现在与未来展望.docx
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使用於非小细胞肺癌的EGFRTKI过去现在与未来展望
使用於非小細胞肺癌的EGFR-TKI過去現在與未來展望
講員:
陳育民
摘要
肺癌是全世界癌症死因的第一位。
約70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移,這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療或化學藥物治療合併放射治療。
在千禧年後,我們有了標靶治療。
目前標靶治療使用於非小細胞肺癌治療的的藥品包括epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor(EGFR-TKI;上皮細胞生長因素接收器-酪胺酸酶抑制劑)與抗血管增生劑(anti-angiogenesis)。
目前可以使用的EGFR-TKI包括有gefitinib(Iressa,艾瑞莎)與erlotinib(Tarceva,得舒緩)。
另外也有對抗EGFR的單株抗體cetuximab(erbitux),在今年也有重要的數據發表。
艾瑞莎與安慰劑比較的雙盲試驗顯示有吃艾瑞莎的病患中值生存期為5.6個月,而安慰劑是5.1個月。
但是就亞洲黃種人的病患而言,有吃艾瑞莎是中值生存期9.5個月,而安慰劑是5.5個月。
得舒緩與安慰劑比較的雙盲試驗顯示有吃得舒緩的病患中值生存期為6.7個月,安慰劑是4.7個月,而且亞洲黃種人的病患吃得舒緩的中值生存期超過一年。
臨床上對EGFR-TKI較有效的特點為女性、腺癌、不吸菸、亞洲黃種人。
EGFR的kinasedomainexon18-21有突變的病患對EGFR-TKI的反應較好,有反應的機率約60%到85%。
EGFR有較高的表現或放大者(overexpression或amplification),有效的機率也比較高。
而有T790M突變,k-ras突變,MET活化或IGF-1R活化的癌細胞對EGFR-TKI有效的機率極低。
目前有很多前瞻性研究開始使用艾瑞莎或得舒緩於未曾接受化療的特定非小細胞肺癌病患。
在第一代的標靶治療藥品(如EGFR-TKI)成功的使用於非小細胞肺癌治療以後,學者與藥廠又致力於研發第二代的標靶治療藥品。
這些新藥品可以作用在二處或更多的靶上面,故而稱為多標靶治療。
總結:
針對EGFR的標靶治療是治療非小細胞肺癌當今與未來的趨勢。
目前主要在找那些人比較合適使用,那些期別適合使用,如何與現有治療互相配合,與到底須用多久?
新一代的多標靶治療也提供我們更多的標靶治療可以選擇的項目。
內文
肺癌是全世界癌症死因的第一位。
[1]肺癌以非小細胞肺癌為大宗,占約85-87%的所有肺癌病例。
約70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移,這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療(有惡性肋膜或心包膜積液的第三期或第四期病患)或化學藥物治療合併放射治療(無法手術切除的第三期病患)。
[2]
但是,在千禧年後,我們有了更多的選擇。
因為出現標靶治療的選項。
標靶治療的概念在千禧年以前就有,主要是針對細胞表面的標記及各種訊息傳遞途徑之作用分子作為標靶的治療。
分子標靶治療的產物,大多是以小分子化合物或是單株抗體的形式,來破壞或阻斷與癌細胞增生,分化,凋亡,轉移或是血管生成有關的信息傳導路徑。
標靶治療使用於非小細胞肺癌的治療最成功的藥品就是epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor(EGFR-TKI;上皮細胞生長因素接收器-酪胺酸酶抑制劑),其次是EGFR的單株抗體。
目前可以使用的EGFR-TKI包括有gefitinib(Iressa,艾瑞莎)與erlotinib(Tarceva,得舒緩)。
[3]有關EGFR與EGFR-TKI基礎與臨床方面的文章亦可參考文獻3。
艾瑞莎是最早研發出來有效的EGFR-TKI。
這兩種藥品在實驗室對不同癌細胞的試驗可發現對某些癌細胞的EGFR-TK是有很強的抑制能力,但對其他非EGFR的TK或其他kinase的抑制能力則較差,須較高的濃度才有抑制作用,代表這二種藥物對EGFR-TKI是同時具有很高的敏感度(sensitivity)與特異性(specificity)。
在動物試驗裡面發現,如果在老鼠皮下植入癌細胞一個月後,我們便可以用手觸摸確定老鼠皮下已有長腫瘤,如果此時開始餵食老鼠艾瑞莎,老鼠的腫瘤會變小消失,但餵食艾瑞莎滿三個月後如果停止餵食艾瑞莎,則腫瘤會再度長出。
學者接著利用老鼠腫瘤的模式進行單獨EGFR-TKI治療,單獨化學藥品治療,或合併使用EGFR-TKI與化學藥品治療,結果顯示合併使用EGFR-TKI與化學藥品治療組的治療效果最好,化學藥品治療組的效果其次,使用EGFR-TKI治療者再其次。
[4]接著兩種藥品(艾瑞莎,得舒緩),便開始第一期的臨床試驗。
[5-10]在第一期的臨床試驗裡,學者發現這二種TKI對非小細胞肺癌病患的治療似乎較為有效,而發生doselimitingtoxicity(DLT;因某些特定較嚴重毒性而無法再增加藥量之情況)之劑量在艾瑞莎約為1000毫克,至於得舒緩則為200毫克。
二種藥的DTL主要是腹瀉,少數病患則為疲倦。
在學者清楚二種藥的DLT與最高忍受劑量後,艾瑞莎在第二期臨床試驗[測試藥品對特定器官癌症是否有效(responserate)及其副作用(toxicityprofiles)的試驗]所採取的策略是使用最佳生物劑量(optimalbiologicaldose),所以他們選擇第一期臨床試驗即可看到藥效的劑量再稍高一點的劑量『250毫克』為使用劑量,另外再加另一組病患接受500毫克劑量,以檢視是否更加有效。
IDELA-1與IDEAL-2便是基於這個想法而設計上的臨床試驗。
[11,12]IDEAL-1主要在日本與歐洲進行的臨床試驗,病患人數210位。
IDEAL-1的病患主要是曾經接受一線或二線化療失敗的病患,給予250毫克或是500毫克的艾瑞莎治療,對於有效的病患,症狀很快就改善,達到症狀改善的中值時間(mediantime)是8天,生活品質的改善也是很快。
IDEAL-1也發現日本人的效果比白種人好(反應率27.5%vs.10.4%,p=0.0023)。
IDEAL-2主要是在北美洲進行,病患人數216位,是延攬經二線化療失敗(platinum與docetaxel)後,又有症狀的病患給予艾瑞莎每日250毫克或500毫克的治療。
這二個研究(IDEAL-1,IDEAL-2)的反應率各為18.4%與11.8%,500毫克的效果與250毫克類似,而副作用較多。
經艾瑞莎治療症狀有改善的病患,存活的時間較症狀沒改善的為長。
治療有效(completeorpartialresponse)的病患存活的時間也較長。
艾瑞莎副作用以皮疹和腹瀉最常見,其他副作用則尚有皮膚龜裂、變乾脫屑、皮膚癢、指牙溝發炎、睫毛亂長或變長引起結膜炎、疲倦、噁心等。
較少的有肝功能異常與間質性肺炎。
在IDEAL進行的同時,學者也同時將艾瑞莎250毫克或500毫克併入第一線化療gemcitabine+cisplatin(INTACT-1)或paclitaxel+carboplatin(INTACT-2)。
[13,14]很可惜的是,INTACT-1與INTACT-2的結果顯示合併EGFR-TKI與化療無法增加腫瘤的反應率(responserate),對無疾病惡化時間(progression-freesurvival)與存活(overallsurvival)也沒有幫忙。
由於IDEAL-1與IDEAL-2的結果比較於相似情況而不治療的病患(historicalcontrol)可增加二至三個月壽命(mediansurvival7.6months,6.5months,and4months,respectively,for250mgIressaarminIDEAL-1,IDEAL-2,andhistoricalcontrol),副作用少,針對某些人症狀改善明顯,所以美國食品藥物管理局(FDA)就讓它加速上市,但是要求再補二個臨床研究:
(1)使用艾瑞莎250毫克或安慰劑的雙盲試驗
(2)使用艾瑞莎250毫克或歐洲紫彬醇的治療(docetaxol)。
第一個補做的與安慰劑比較的雙盲試驗,總收集人數1692名病患,但是有吃艾瑞莎的病患中值生存期才5.6個月,而安慰劑是5.1個月,p=0.0871,是失敗的結果。
[15]但是就東方黃種人的病患而言,有吃艾瑞莎是中值生存期9.5個月,而安慰劑是5.5個月,有明顯延長壽命。
所以,美國FDA又事後重新規定在美國只有原先吃艾瑞莎有效的病患才可以繼續使用,其他未加入臨床試驗的病患則不可以使用艾瑞莎。
在亞洲則因艾瑞莎對黃種人是有效的,所以大部份的東亞國家均可以繼續使用艾瑞莎。
雖然艾瑞莎對亞洲人有效,最有效的還是以不吸菸的病患為主。
至於FDA要求補做的第2個臨床試驗,全球性的數據INTEREST是比較愛瑞莎與歐洲紫衫醇的隨機試驗,總共在24個國家收集1466位病患。
亞洲人只佔22%。
其結果顯示艾瑞莎對生活品質的改善比歐洲紫衫醇好,而對症狀的改善則不相上下。
中值生存期在愛瑞莎是7.6個月、歐洲紫衫醇是8個月。
有EGFRgenecopy增加的病患,使用艾瑞莎或歐洲紫衫醇的中值生存期(8.4個月vs.7.5個月)或一年存活率(32%vs.35%)並沒有明顯的差異。
[17]日本人也有做艾瑞莎(病患人數244)與歐洲紫彬醇(病患人數245)的比較,結果顯示艾瑞莎反應率明顯較好(22.5%vs.12.8%,p=0.009),生活品質較好(p=0.023),副作用較少,到治療失敗的時間較長,到疾病惡化的時間(timetodiseaseprogression)則與歐洲紫彬醇一樣(median2months),但是存活時間反而比歐洲紫彬醇短(11.5個月vs.14個月,p=0.33)。
[16]由於本試驗歐洲紫彬醇失敗後,又接受艾瑞莎或其他治療的人比艾瑞莎失敗後接受其他治療的人數比例多,overallsurvival因此顯地不客觀。
得舒緩採取的方式與艾瑞莎不一樣,它在第一期臨床試驗知道DLT發生在每日200毫克的劑量後,便使用傳統化學治療建議的方式:
用比200毫克低一級的劑量,也就是每日150毫克口服進行第二期臨床試驗。
[18]病患人數57人,反應率12.3%,中值存活時間8.4個月,一年的存活率40%。
得舒緩並非第二期臨床試驗做完就向FDA申請indication,而是進入第三期隨機臨床試驗,與安慰劑比較,結果顯示得舒緩的反應率為9%,與艾瑞莎使用於白種人或是大部份白種人的效果類似。
但是中值存活時間是6.7個月,比安慰劑的4.7個月增加42.5%,一年的存活率也從21%增加到31%。
[19]得舒緩因此第三期的隨機試驗拿到FDA使用於第二線或第二線以後的非小細胞肺癌治療。
在這個研究裡面,學者也發現女性、腺癌、不吸菸與亞洲人的效果較好,而且不吸菸也是有關存活的有意義的指標之一。
與艾瑞莎相似地,在進行單獨得舒緩治療的第二線或第二線以後的隨機臨床試驗時,也已進行得舒緩合併使用化療比較單獨使用化療於第一線非小細胞肺癌的隨機臨床試驗(TRIBUTE,TALENT)。
[20]結果與艾瑞莎的INTACT-1與INTACT-2一樣,令人失望,得舒緩無法加強第一線化療的藥效,也無法延長壽命。
但是,針對不吸菸病患接受得舒緩合併paclitaxel與carboplatin治療,其反應率(30%vs.11%,p=0.02)與中值生存期(22.5個月vs.10.1個月,p=0.01)均比只接受化療的病患有意義延長。
[21]
學者很快由臨床上對EGFR-TKI較有效的特點(女性、腺癌、不吸菸、亞洲人)發現到EGFR的細胞內kinasedomain的exon18-21有突變的病患對EGFR-TKI的反應較好,有反應的機率約60%到85%(Table1)。
[22-31]接著也發現EGFR有較高的表現或放大者(overexpression或amplification),有效的機率也比較高。
[32-34]再進一步研究發現,吸菸的人相對有EGFR突變的較少,有k-ras突變的較多,而有k-ras突變的對EGFR-TKI有效的機率機乎是零。
而沒吸菸的人有EGFR突變的機率較高,約30%有突變。
為何吸菸的人EGFR-exon突變的機率較低,最可能的原因是因吸菸使病患得到與EGFR突變不相關或是與k-ras突變相關的肺癌的機率增加。
而且人數較多,導致有EGFR突變的吸菸人數被相對稀釋所造成的假象。
[35]一般而言,女性、腺癌、不吸菸三個因素,單獨一種存在時,病患有EGFR突變的機率是30%,有二種時,約40%到50%,三種臨床特性均有時,約有60%突變的機率,這種情況在亞洲的黃種人較明顯,在白種人則機率稍微降低。
至於exon18-21的突變有無差異,一般發現exon19突變(detetion)最多,exon21突變(pointmutation)其次。
Exon19突變對EGFR-TKI的藥效反應最好,也有文獻發現exon19突變的病患接受TKI治療的存活時間最久。
台灣大學附設醫學院的研究則發現EGFR有突變的病患在化療前就先使用EGFR-TKI的效果(反應率)會比化療後才使用的反應率好。
學者很快的也發現,在EGFR-TKI治療發生抗藥性後,約有50%是因繼發性的T790M突變造成EGFR-TKI失效。
[26,36-38]但是也有些病患在未開始服藥時,便有T790M突變。
[39]最近又發現另外一半的非T790M突變而對EGFR-TKI治療發生抗藥性的病例內,又以MET活化造成EGFR-TKI失效為主,[40]其次是IGF-1R的活化造成對EGFR-TKI的失效。
[41]針對這些繼發性突變或是下游路徑的活化或失活化問題,新的藥品已經研發出來或是在研發當中,例如BIBW2992就是可能可以克服T790M突變的新型不可逆性EGFR-TKI。
[42]
有許多學者試著用EGFR有無突變,基因過度表現或擴大(一般用FISH檢查)與EGFR蛋白質的表現(一般用immunohistochemistry,IHC),來進行回溯性(retrospective)檢查這些方式是否可以預測病患對EGFR-TKI是否較有效,甚至是否可拿來預測病患的存活(survival)。
剛開始時,西方學者多認為FISH檢查此突變檢查較有意義或是較準確,而亞洲學者則以研究突變為主,或是認為突變比FISH重要。
經過二年多的研究,現在似乎以突變被認為較重要,但是我們還須等待前瞻性(prospective)研究結果出來(也就是先知道病患是否有突變與/或FISH有過度表現或倍增現象,才進行治療),才能較客觀了解那一些指標才是預測病患治療是否有效最好的工具。
由於EGFR-TKI在第二線或二線以後使用的確對病患有很大的幫助,尤其是東方人,便有很多前瞻性研究開始使用艾瑞莎或得舒緩於未曾接受化療的非小細胞肺癌病患。
一般而言,這類研究可以分四大類:
(1)使用於體力較差(performancestatus2)或年紀較大(70歲)的病患。
[43]這類病患並沒有再做特殊的事前篩檢(不須有EGFR突變、過度表現、或倍增),便開始接受EGFR-TKI治療。
(2)事前先做篩檢,只選擇有EGFR突變、過度表現或擴大的病患接受EGFR-TKI治療。
(3)事前未做篩檢,而是選擇有EGFR突變機率較高的族群,例如只選擇不吸菸的肺線癌病患、女性、尤其是東方人、然後給予EGFR-TKI合併化療的治療。
[44](4)不做事前篩檢,但特地將化療與EGFR-TKI給予的時間錯開、讓病患在化療之前數天、就不接受EGFR-TKI治療。
第一類方式在白種人的反應率約10%。
一般而言,副作用不大,效果也類似單獨使用一種第三代抗癌藥的治療。
在東方人的反應率則較高,可達20%上下,我們可預測如此方式的治療或許在東方人比白種人合適,但在隨機試驗比較單獨一種化療與TKI的數據(例如I-PASS)還沒有出來以前,我們不能妄加斷論說在東方人使用EGFR-TKI一定比單獨化療好。
第二類事前先做篩檢,而只選擇特定對象的治療、在東西方國家均有初步報告出來,一致認為是可行的治療,而且、副作用少、反應率介於55%~85%,有較長的無疾病惡化期,而且有些研究的中值生存期也很長(許多報告尚無中值生存期可供參考、因為許多研究大多是近兩年內才從事,追蹤時間太短)。
[39]第三類的治療,包括多個大型隨機臨床研究,第三期臨床研究(phaseIIIrandomizedstudy)目前尚無數據可供參考,相信第二期臨床實驗或第二期隨機臨床試驗的結果很快就出來。
第四類方式主要是要印證EGFR-TKI對EGFR屬於原生性(wildtype)的癌細胞,無法導致凋亡,反而讓癌細胞卡在細胞周期G1期,所以化療與TKI合用,則應先用化療,然後接著每天吃EGFR-TKI,在下次化療開始前數天或一週,再把EGFR-TKI停掉。
初步的臨床試驗結果已經出來,但是是使用於先前一線化療失敗的病患,然後換成化療藥加EGFR-TKI的研究,[45]真正使用於亞洲人的第一線合併治療的研究初步報告也在今年出現。
[46]另外還有一種較少見的方式,將TKI合併抑制血管增生的藥品(anti-angiogenesis),使用於第一線或第二線病患,病患可能事前篩選也可能沒有,目前只有少數零星初步報告。
MonoclonalantibodyagainstEGFR
Cetuximab(Erbitux)是EGFR的單株抗體,經由阻斷EGFR,也可達到類似EGFR-TKI的效果,但是cetuximab是每週靜脈注射乙次。
實驗室的檢查也發現cetuximab除了EGFR-TKI的效果以外,較具特異性,也較不會使EGFR減少(downregulation)。
[47,48]Cetuximab在非小細胞肺癌的研究,大多數是第二期的臨床隨機試驗,與化療一起同時給予,效果似乎也很好。
第三期的與化療併用比較標準化療的隨機臨床試驗(FLEX)於今年的美國臨床腫瘤學會年會發表,當兩者合併使用時,可以有意義的使中值存活時間由10.1個月增加到11.3個月,是目前唯一成功合併EGFR抑制劑與化療於第一線治療的藥品。
[49]
結論:
針對EGFR的標靶治療是當今與未來的趨勢。
尤其是我們亞洲人對這些藥品的效果比白種人好。
但是,目前標靶治療也已遇到瓶頸。
現在主要的工作是找出那些人比較合適使用,那些期別適合使用,如何與現有治療(手術、化療、放療)互相配合,與到底須用多久?
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