生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案.docx
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生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案.docx
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生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案
标题:
生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案
设备/系统编号:
生物制品车间
方案编号:
STP-QA-YZ019
版本号:
08
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 1 页/共 18
页
制订
职能
头衔
签名
日期
生产部
生产一部生物制品车间主任
审阅
职能
头衔
签名
日期
系统所有者
生产一部经理
质管部
QA 一部主任
批准
职能
头衔
签名
日期
质管部
质管部经理
验证委员会
副总经理
方案执行前批准
注:
签名表示已对方案的准确性、完整性和 GMP 的符合性进行了审核并符合相关要求,同时承诺
及时安排相应的人力物力资源执行该方案。
同意批准方案用于执行。
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 2 页/共 18
页
方法执行前批准 ...................................................................2
1目的 .........................................................................4
2范围 .........................................................................4
3编订依据 .....................................................................4
4.部门职责 .....................................................................4
5.验证内容 .....................................................................5
5.1 概述 .........................................................................5
5.1.1 生产所用主要设备 ............................................................5
5.1.2 生产工艺和品种情况 ..........................................................5
5.1.3 参加无菌灌装验证人员情况 ....................................................6
5.2验证方法 ....................................................................6
5.3再验证周期 ..................................................................8
6.附录 ........................................................................9
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 3 页/共 18
页
1 目的
此验证方案的设计有助于证明采用此无菌灌装工艺生产出的产品符合成品质量标准,尤其是无菌性
的控制标准。
无菌分装过程的验证是在人员进行相关培训及水系统、空调系统、消毒系统及清洗等验证
合格基础上进行的。
本次结合灌装生产技术指标和技术要求,确定无菌灌装工艺的再验证内容。
通过培
养基无菌灌装试验考察无菌灌装过程中环境是否达到要求,人员操作是否规范,灌装工艺是否合理,为
灌装产品的无菌保证提供依据。
2006 年 10 月西林瓶生产线完成改造后进行了首次验证,2007 年生物制品车间空调系统改造后进行
了西林瓶生产线无菌灌装的再验证,2008、2009 年在设备连续正常运行一年后分别进行了再验证,此次
验证为 2011 年冻干粉针投产前的再验证。
2 范围
适用于生物制品车间西林瓶无菌灌装工艺的再验证。
3 依据
3.1 《药品生产质量管理规范》(2010 年修订)。
3.2 《药品生产验证指南》(2003 年)。
4 责任人
4.1 验证委员会
4.1.1 负责验证方案的审批。
4.1.2 负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
4.1.3 负责验证数据及结果的审核。
4.1.4 验证报告的审批。
4.1.5 再验证周期的确认。
4.2 生产部
4.2.1 负责验证方案的起草。
4.2.2 负责验证方案的实施和设备的操作。
4.2.3 负责公用系统的操作及保养。
4.3 设备部
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重组人干扰素 α2b 注射液(小容量注射剂)
注射用重组人干扰素 α2b
(冻干粉针剂)
规格
1ml:
100
万 IU
1ml:
300
万 IU
1ml:
500
万 IU
1ml:
600
万 IU
300 万 IU
灌装体积
1ml
1ml
1ml
1ml
1ml
人员名称
岗位
人员名称
岗位
4.3.1 负责验证所需仪器、仪表、量具的校验。
4.3.2 负责设备的维修保养。
4.3.3 负责提供技术服务。
4.4 质管部
4.4.1 负责取样及对样品的检验,负责环境监测。
4.4.2 负责验证过程中的监控。
4.4.3 收集验证试验结果并对结果进行分析评价。
4.4.4 起草验证报告并报验证小组。
5 内容
生物制品车间目前生产品种有 2 个,重组人干扰素 α2b 注射液和注射用重组人干扰素 α2b,共用一
条生产线,生产灌装工艺参数如下:
从上表可以看出,灌装工艺有 2 种,一种为小容量注射剂(全压塞),转轧盖;一种为冻干粉针剂
(半加塞),转冻干机冻干后压塞,转轧盖。
此次验证工艺为冻干粉针剂,因其所有产品均为 1ml,所以
选择灌装体积为 1ml。
5.1 概述
无菌分装过程的验证即培养基灌装实验,是在其它各系统如灭菌系统、公用系统、无菌环境保持系
统及清洗等验证合格基础上进行的。
本方案实施时,其它配套系统均应正常运转。
此次验证的无菌灌装人员列表如下:
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项 目
理 化 及 微 生 物 指 标
TOC
电 导 率
标 准
《中国药典》2010 年版二部
≤500ppb
见 2010《中国药典》
项目
理化、细菌内毒素及微生物指标
TOC
电 导 率
标准
《中国药典》2010 年版二部
≤500ppb
见 2010《中国药典》
5.2 验证方法
5.2.1 概述:
模拟生产无菌灌装过程,无菌灌装除菌过滤后的胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB),半加塞,
转冻干,轧盖。
生产过程中应完全模拟真实生产过程,进行装量检查。
连续灌装 3 次,每次正常灌装
6000 支,装量 1ml/支,半加塞,灌装加塞后转移至冻干机中放置至少 30 小时压塞后轧盖。
灌装完毕的
培养基首先在 20-25℃培养 7 天,然后在 30-35℃培养 7 天,观察西林瓶内培养基长菌情况,并记录。
5.2.2 公用介质的准备
5.2.2.1 纯化水
A.评价方法:
按《工艺用水管理制度》规定的频次和《水质检验标准操作规程》规定的检验方法对
纯化水进行检测。
B.标准:
5.2.2.2 注射用水
A.评价方法:
按《工艺用水管理制度》规定的频次和《水质检验标准操作规程》规定的检验方法对
纯化水进行检测。
B.标准:
5.2.3 无菌环境控制与监测
5.2.3.1 洁净区沉降菌、浮游菌和悬浮粒子测试
A.评价方法:
生产前按《洁净区沉降菌测试标准操作规程》、《洁净区浮游菌测试标准操作规程》和
《洁净区悬浮粒子测试标准操作规程》对洁净区的沉降菌、浮游菌和悬浮粒子进行测定,在生产过程中,
在关键操作的全过程,包括设备组装应对百级灌装区进行沉降菌的动态监测。
在灌装前段、中段、后段
对关键操作区分装设备上方、理瓶机上方、冻干机门前上方进行动态悬浮粒子的监测。
动态取样应避免
对洁净区造成不良影响。
B.标准:
STP-QA-YZ01907 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 6 页/共 18 页
洁净级别
尘埃粒子数/立方米
≥0.5 微米 ≥5 微米
沉降菌菌落数
(φ90mm)
cfu /4 小时
浮游菌菌落数
cfu/m3
100 级≤3,5000<1<1
10000 级≤350,000≤2,000<50<100
5.2.3.2 操作间压差测定
A.评价方法:
生产前测定,将所有门关闭,观察安装在各个相应房间的压差计,记录,灌装间与相
临房间有传输口的地方做气流流向测定以确保无菌状况。
B.标准:
相邻不同级别空间的静压差绝对值>5Pa;洁净区与室外的压差>10Pa;灌装间应相对正压。
5.2.4 操作间、设备、操作人员表面微生物测定
5.2.4.1 操作人员
A.评价方法:
对表面和操作人员的监测,应在关键操作完成后进行。
对百级灌装区的操作人员的手
套、胸前、手臂等部位的微生物进行监测,手套为接触平皿,其它部位采用棉签擦拭法进行,取出事先
准备好的浸泡在 5ml 灭菌注射用水中的无菌棉签,从左到右擦拭面积 25cm2,然后将擦拭后的棉签放回
原盛装容器中,振摇 1min,吸取 1ml 浸出液于灭菌平皿中,将融化的营养琼脂培养基倒入培养皿中,混
匀,水平放置,凝固后将培养皿倒置于 30~35℃培养 48 小时,计算菌落数,每个棉签做两块平皿。
灌装间的每个人员包括现场 QA 均取样,详细标记和记录被取样人、取样时间、取样部位。
B.标准:
手套全部检出菌数<1 个,操作者身上每个部位的两个平皿检出菌数之和<1 个。
5.2.4.2 操作间、设备表面
A.评价方法:
取出事先准备好的浸泡在 5ml 灭菌注射用水中的无菌棉签,从左到右擦拭操作间及设
备表面,擦拭面积为 25cm2,然后将擦拭后的棉签放回原盛装容器中,振摇 1min,吸取 1ml 浸出液于灭
菌平皿中,将融化的营养琼脂培养基倒入培养皿中,混匀,水平放置,凝固后将培养皿倒置于 30~35℃
培养 48 小时,计算菌落数,每个棉签做两块平皿。
操作间四面墙壁各取 1 个点,两台旋转理瓶机和灌装机轨道表面、冻干机板层上各取 2 个点。
B. 标准:
百级区域表面微生物<1 个/25cm2,即 2 个平皿检出菌数之和<1 个。
5.2.5 原料和包装材料确认
5.2.5.1 西林瓶的灭菌效果检查
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A.评价方法:
任取灭菌后的西林瓶 40 支,分为两份,20 支/份,分别接种至硫乙醇酸盐流体培养基
和改良马丁培养基中,分别置 30—35℃和 20—25℃培养 14 天。
B.标准:
应无菌生长。
5.2.5.2 胶塞的灭菌效果检查
A.评价方法:
任取灭菌后的胶塞 40 个,分为两份,20 个/份,分别接种至硫乙醇酸盐流体培养基
和改良马丁培养基中,置 30—35℃和 20—25℃培养 14 天。
B. 标准:
应无菌生长。
5.2.6 培养基灌装实验
5.2.6.1 液体培养基说明
A.成份:
胰蛋白胨大豆肉汤培养基。
培养基的配制:
取脱水胰蛋白胨大豆肉汤培养基,按说明书上的配方配制,按正常生产过程无菌过
滤。
5.2.6.2 模拟灌装试验
按灌装标准操作规程进行灌装,模拟生产过程进行装量等检测。
半加塞,装载入冻干机板层上,关
闭冻干机前箱大门,放置至少 30 小时后在冻干机内压赛,取出轧盖。
5.2.6.3 合格标准
将上述灌装后的培养基 50%正放,50%倒放,先置 20-25℃培养 7 天,接着在 30-35℃培养 7 天,分
别于第 7 天、第 14 天观察结果,灌装少于 5000 支时,不应检出污染品;灌装在 5000 至 10000 时:
污染
概率应为 0%。
有 1 支污染需进行调查,并考虑重复培养基灌装试验;2 支污染需进行调查,并需要再验
证。
发生任何微生物污染时,均应进行调查。
5.2.7 阳性对照和阴性对照的制备
A. 方法:
灌装结束后,用灭菌后的试管从配制的除菌滤器后接取培养基,15ml/管,共装 4 支,分
两组,每组两支,一组作为阳性,接种金黄葡萄球菌稀释菌液(100CFU/ml),接种量 1.0ml,于 30-35℃
培养 48 小时,一组作为阴性,于 30-35℃培养 14 天。
B.标准:
24hr 内阳性应有菌明显生长,阴性在 14 天内无菌生长。
5.3 再验证周期:
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1)培养基模拟试验的初始验证每班次需要连续进行 3 次合格试验。
2)培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行 1 次,每次至少一批。
停产半年后,再生产前,应进
行再验证。
3)设备、空调净化系统有重大变更后,应进行再验证。
4)当产品的分装工艺及人员或影响产品质量的主要因素有重大变更后,应进行再验证。
6.验证结果记录及结果评价,见附件。
附件 1 液体灌装工艺验证结果及记录
(1)
附件 2 液体灌装工艺验证结果及记录
(2)
附件 3 液体灌装工艺验证结果及记录(3)
附件 4 液体灌装工艺验证结果及记录(4)
附件 5 液体灌装工艺验证结果及记录(5)
附件 6 无菌灌装验证培养基配制生产记录
附件 7 西林瓶无菌灌装验证生产记录
STP-QA-YZ01907 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 9 页/共 18 页
验证项目名称
公用介质的准备
第
一
次
灌
装
试验项目
标准
结果
记录人
复核人
日期
1.纯化水
应符合规定
2.注射用水
应符合规定
第
二
次
灌
装
1.纯化水
应符合规定
2.注射用水
应符合规定
第
三
次
灌
装
1.纯化水
应符合规定
2.注射用水
应符合规定
备注:
附件 1
液体灌装工艺验证结果及记录
(1)
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验证项目名称
生产环境
试
验
内
容
试验项目
标准
结果
记录
人
复核
人
日期
1.生产前操作
间悬浮粒子数
100 级:
3
≥5μm:
≤0 个/m ;
3
≥0.5μm:
≤3500 个/m ;
10000 级:
3
≥0.5μm:
≤350000 个/m ;
3
≥5μm:
≤2000 个/m 。
2.生产前操作
间沉降菌数
100 级:
沉降菌<1cfu /4 小时
10000 级:
沉降菌<50cfu /4 小
时
3.生产前操作
间浮游菌平均数
100 级:
浮游菌<1 cfu/m3
10000 级:
浮游菌<100 cfu/m3
备 注
附件 2
液体灌装工艺验证结果及记录
(2)
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 11 页/共 18 页
验证项目名称
生产环境
试
验
内
容
试验项目
标准
结果
记录
人
复核
人
日期
1.操作间的温
度及相对湿度
温度:
18-26 ℃;相对湿度
45-65%。
温度:
湿度:
2.操作间压差
相邻不同级别空间的静压差绝
对值>5Pa;洁净区与室外的
压差>10Pa。
对万级走廊:
人流对走廊:
对轧盖:
3.生产操作间
动态悬浮粒子数
100 级:
3
≥5μm:
≤0 个/m ;
3
≥0.5μm:
≤3500 个/m ;
4.灌装中操作
间空气动态沉降
菌(平均数)
100 级:
沉降菌<1cfu /4 小时
10000 级:
沉降菌<50cfu /4
小时
5.操作间、设
备、操作人员表
面微生物计数
100 级区:
百级区域表面微生
2
物最大允许数 1 个/25cm ,即
2 个平皿检出菌数之和<1 个。
人员:
手套全部检出菌数<1
个,操作者身上每个部位的两
个平皿检出菌数之和<1 个
6.操作间清洁、
清场
验证前后的清洁清场应符合工
艺卫生要求。
备 注
附件 3
液体灌装工艺验证结果及记录(3)
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 12 页/共 18 页
验证项目名称
包装材料(西林瓶、胶塞)无菌检查
第
一
次
灌
装
试验项目
标准
结果
记录人
复核人
日期
分装前胶塞无菌检查
无菌生长
分装前西林瓶无菌检查
无菌生长
第
二
次
灌
装
分装前胶塞无菌检查
无菌生长
分装前西林瓶无菌检查
无菌生长
第
三
次
灌
装
分装前胶塞无菌检查
无菌生长
分装前西林瓶无菌检查
无菌生长
备注:
附件 4
液体灌装工艺验证结果及记录(4)
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 13 页/共 18 页
验证项目名称
培养基灌装实验——阴阳性对照
阳性对
照
灌装次
数
第一次灌装
第二次灌装
第三次灌装
24 小时
培养结
果
标准
24 小时内模拟试验用培养基中所接种的微生物明显生长。
结论
记录人
复核人
日期
阴性对
照
灌装次
数
第一次灌装
第二次灌装
第三次灌装
14 天培
养结果
标准
培养 14 天无菌生长
结论
记录人
复核人
日期
备注:
附件 5
液体灌装工艺验证结果及记录(5)
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 14 页/共 18 页
第
一
次
灌
装
总支数
培养地点
培养温度
培养温度
7 天观察结果
观察时间:
月 日
14 天观察结果
观察时间:
月 日
污染支数:
污染支数:
污染率:
污染率:
观察人:
观察人:
结论
第
二
次
灌
装
总支数
培养地点
培养温度
培养温度
7 天观察结果
观察时间:
月 日
14 天观察结果
观察时间:
月 日
污染支数:
污染支数:
污染率:
污染率:
观察人:
观察人:
结论
第
三
次
灌
装
总支数
培养地点
培养温度
培养温度
7 天观察结果
观察时间:
月 日
14 天观察结果
观察时间:
月 日
污染支数:
污染支数:
污染率:
污染率:
观察人:
观察人:
结论
附件 6液体灌装工艺验证结果及记录(6)
培养基污染情况统计
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 15 页/共 18 页
结
果
评
价
及
建
议
生产部:
质管部:
日期:
STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 16 页/共 18 页
产品名称
培养基灌装实验
生产地点
生物制品车间配液间、稀配间
产品批号
批量(瓶)
规 格
生产开始时间
生产结束时间
工
序
操 作 内 容
结果记录
开
工
前
检
查
1.确认生产指令的内容。
2.有无清场合格证,是否在有效期内。
3.确认设备性能完好,仪表有校验合格证,并在有效期
内。
4.检查水、电、气(汽)供应良好。
符合规定( )
符合规定( )
符合规定( )
符合规定( )
时间:
操作人:
复核人:
生
产
准
备
操 作 内 容
结 果 记 录
1. 取容、量器具用 4% NaOH
浸泡过夜后用注射用水冲洗
干净。
不锈钢桶 个;玻璃棒 个;立瓶 ;量
筒 ;烧杯
;500ml 盐水瓶 个;硅胶管 个;293 滤器 个;其它:
。
日期:
操作人:
复核人:
2. 物料确认
名称
生产厂家
批号
含量
符合要求
日期:
操作人:
- 配套讲稿:
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- 关 键 词:
- 生物制品 车间 西林 无菌 灌装 验证 方案