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冻干笔记
我的冻干笔记(1,2)
我对冷冻干燥技术的原理、冻干机组成、冻干参数、冷冻干燥的程序、影响冷冻干燥过程的因素、冻干制品不合格现象和解决方法的学习心得。
第一节冷冻干燥技术原理
干燥是保持物质不腐败变质的方法之一。
干燥的方法有许多,如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。
但这些干燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进行。
干燥所得的产品,一般是体积缩小、质地变硬,有些物质发生了氧化,一些易挥发的成分大部分会损失掉,有些热敏性的物质,如蛋白质、维生素会发生变性。
微生物会失去生物活力,干燥后的物质不易在水中溶解等。
因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。
而冷冻真空干燥法不同于以上的干燥方法,产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行,即在产品冻结的状态下进行,直到后期,为了进一步降低干燥产品的残余水分含量,才让产品升至0℃以上的温度,但一般不超过40℃。
溶剂效应
在药物化学合成中涉及到的有机反应,许多都需要溶剂存在下才能进行。
加入溶剂往往不仅是为了改善反应物料的传质和传热,而且由于许多溶剂分子还能与反应试剂的微粒相互作用,围绕这些微粒形成溶剂膜,从而能够改变微粒的自由能和电子结构。
溶剂的这种作用将对反应速率产生影响,有时还会改变反应历程和定向。
因此,溶剂的使用是关键。
溶液:
溶液是由至少两种物质组成的均一、稳定的混合物,被分散的物质(溶质)以分子或更小的质点分散于另一物质(溶剂)中。
溶质,溶液中被溶剂溶解的物质。
溶质可以是固体:
如溶于水中的糖和盐等、液体:
如溶于水中的酒精等、或气体:
如溶于水中的氯化氢气体等。
溶剂(solvent)广义指在均匀的混合物中含有的一种过量存在的组分。
狭义地说,在化学组成上不发生任何变化并能溶解其他物质(一般指固体)的液体;或者与固体发生化学反应并将固体溶解的液体。
溶解生成的均匀混合物体系称为溶液,在溶液中过量的成分叫溶剂;量少的成分叫溶质。
溶剂也称为溶媒,即含有溶解溶质的媒质之意。
但是在工业上所说的溶剂一般是指能够溶解固体化合物(这一类物质多数在水中不溶解)而形成均匀溶液的单一化合物或者两种以上组成的混合物,这类除水之外的溶剂称为非水溶剂或有机溶剂,水、液氨、液态金属、元机气体等则称为无机溶剂。
冻干就是把含有大量水分物质,预先进行降温冻结成固体,然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来。
而物质本身留剩在冻结时的冰架子中,因此它干燥后体积不变,疏松多孔。
在升华时冻结产品内的冰或其它溶剂要吸收热量。
引起产品本身温度的下降而减慢升华速度,为了增加升华速度,缩短干燥时间,必须要对产品进行适当加热。
整个干燥过程是在较低的温度下进行的。
冻干有下列优点:
⑴冻干在低温下进行,因此对于许多热敏性的物质特别适用。
如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。
因此在医药上得到广泛地应用。
⑵在低温下干燥时,物质中的一些挥发性成分损失很小,适合一些化学产品、药品和食品干燥。
⑶在冻干的过程中,微生物的生长和酶的作用无法进行,因此能保持原来的性状。
⑷由于在冻结的状态下进行干燥,因此体积几乎不变,保持了原来的结构,不会发生浓缩现象。
⑸干燥后的物质疏松多孔,呈海绵状,加水后溶解迅速而完全,几乎立即恢复原来的性状。
⑹由于干燥是在真空下进行,氧气极少,因此一些易氧化的物质得到了保护。
⑺冻干能排除95-99%以上的水分,使干燥后产品能长期保存而不致变质。
因此,冷冻干燥目前在医药工业、食品工业、科研和其他部门得到广泛的应用。
第二节冻干机的组成
产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行,这个装置叫做真空冷冻干燥机或冷冻干燥装置,简称冻干机。
冻干机按系统分,由制冷系统、真空系统、冷热媒介系统和控制系统四个主要部分和CIP/SIP系统、自动进出料系统、气动液压系统组成。
按结构分,冻干箱(或称干燥箱)、冷凝器(或称水汽凝结器)、制冷机组、真空泵组和各类阀门、电气测量、控制元件等组成。
冻干箱内的搁板能够制冷到-55℃左右,又能够加热到+80℃或箱体升温121℃以上的高低温箱,也是一个能抽成真空的密闭容器。
它是冻干机的主要部分,需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上,对产品进行冷冻,并在真空下加温,使产品内的水分升华而干燥。
冷凝器同样是一个高低温的真空密闭容器,在它的内部有一个较大表面积的金属吸附面,吸附面的温度能降到-40℃~-70℃以下,并且能维持这个低温范围。
冷凝器的功用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸气冻结吸附在其金属表面上。
冻干箱、冷凝器、真空管道、阀门、真空泵等构成冻干机的真空系统。
真空系统要求没有漏气现象,真空泵是真空系统建立真空的重要部件。
真空系统对于产品的迅速升华干燥是必不可少的。
制冷系统由制冷机与冻干箱、冷凝器内部的管道等组成。
制冷机可以是互相独立的二套或以上,也可以合用一套。
制冷机的功用是对板层和冷凝器进行制冷,以产生和维持它们工作时所需要的低温,它有直接制冷和间接制冷二种方式。
冷热媒介系统对于不同的冻干机有不同的热传导方式。
主要由循环泵,电加热器和板式换热器组成,通过间接制冷和加热实现对冻干箱板层的温度控制。
冻干箱板层的最高温度80℃,有的是利用直接电加热法;有的则利用中间介质来进行热传导,由一台泵(或加一台备用泵)使中间介质不断循环。
冷热媒介系统的作用是对冻干箱内的产品进行加热,以使产品内的水分不断升华,并达到规定的残余含水量要求。
控制系统由各种控制开关,指示调节仪表及一些自动装置等组成,由电源柜,控制柜和个人电脑(PC机)组成。
电源柜是强电柜,安装主开关、空气开关或熔断器、控制变压器、交流接触器、热继电器和固态继电器等,控制柜是弱电柜,安装模拟图、记录仪表、可编程序控制器(PLC)、手动操作系统等。
PC机可以安装在远离冻干机的地方,对冻干机进行控制成监视。
电气控制系统可以完成对冻干机的各种手动和自动控制。
它可以较为简单,也可以很复杂。
一般自动化程度较高的冻干机则控制系统较为复杂。
控制系统的功用是对冻干机进行手动或自动控制,操纵机器正常运转,以使冻干机生产出合乎要求的产品来。
气动液压系统:
气动系统由气动二联件,管路,气动换向阀及气动阀门组成,用作各种气动阀门的开闭和门锁机构等。
液压系统由液压站和液压缸等组成,用作小瓶的箱内压塞和蘑菇阀的开闭或门锁机构,大型冻干机的液压系统还用作产品的进箱和出箱,另外液压系统还配合清洗时作板层的升降运动,以使清洗更彻底。
CIP/SIP系统:
在位清洗(CIP)系统由清洗泵和安装在冻干箱、冷阱内的一系列管道和喷嘴,冻干箱门应有锁紧装置组成。
在位灭菌(SIP)系统用于冻干箱、冷阱和放气过滤器的灭菌之用,在位灭菌系统的冻干箱、冷阱必须是压力容器,必须按压力容器的设计要求和制造要求进行设计和制造,材料和设备必须能耐受灭菌时的压力和温度的要求;冻干箱门配置门锁紧装置。
为了灭菌之后的干燥也需要配备水环泵,较大型的冻干机要有冷却水夹套,用于灭菌之后的快速冷却之用。
自动进出料系统:
自动上料和卸料系统分为:
平板式、移动小车、传送带式三类。
系统所使用的材料必须符合无菌卫生等级的需要,边框和外包必须是316L不锈钢,导向杆,传动轮等非金属材料一般使用超高量聚乙烯体。
在位清洗和在位消毒是大多数有关无菌制品生产设备的特征,其中涉及到所有的设计必须避免有清洗与消毒的死角,所有表面都必须能被完全的清洗与消毒。
冻干机自动装料和卸料系统一般所采用的方法是用蒸汽或过氧化氢蒸汽对设备进行消毒,并保证能放入物质的无菌。
第三节冻干参数
水的存在形式和水的冻结
水是构成生命的重要物质,水在生物系统中有多种存在形式。
一种叫做自由水以溶液或悬浮液形式存在,这种水冷冻的时能结冰;另一种以氢键方式结合在一些极性基团上,包含在极性基团形成的网状结构之中,这部分水即使在极低的温度下也不会结冰,叫做结合水;另外生物系统中还有至今仍未搞清楚的其他形式存在的水。
水的结冰过程是这样的:
当水的温度降到冰点0℃时,如果缺乏晶核,水并不结冰,温度继续下降,水还是保持在液体状态,这叫做水的过冷现象;当水中存在一些外来物质时,外来物质便成为水结冰的晶核,于是水分子以晶核为核心,并以一定的排列方式结合成固态的晶格结构。
一旦结冰开始之后温度会从过冷温度迅速上升到0℃(结冰时的放热所引起),在结冰过程中保持0℃不变,只有全部水都结成冰之后,温度才继续下降。
冰晶的数量和大小受二个因素的影响;即成核速率和晶体生长速率的影响,接近0℃时晶核的生长速率增加而成核速率很低,因此在0℃保持一段时间将产生数量少而尺寸大的晶体;越过0℃,在较低的温度下冻结时将得到数量多而尺寸小的晶体。
结晶的基本原理
结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。
这一过程不仅包括溶质分子凝聚成固体,还包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中,这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关,因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程。
当溶液的浓度等于溶质的溶解度时,该溶液称为饱和溶液,溶质的浓度超过溶解度时的溶液则称为过饱和溶液,溶质只有在过饱和溶液中才有可能析出。
众所周知,溶解度与温度有关,一般物质的溶解度随温度升高而增大,也有少数例外,如红霉素的溶解度反而随温度的升高而降低。
溶解度与温度的关系,可以用饱和曲线和过饱和曲线来表示。
图中S—S线为饱和溶解度曲线,在此曲线以下的区域为不饱和区,称为稳定区。
T—T线为过饱和溶解度曲线,在此曲线以上的区域称为不稳定区。
而介于S—S线和T—T线之间的区域称为亚稳区。
在稳定区内的任一点溶液都是稳定的,不管采用什么措施都不会有结晶析出。
在亚稳区内的任一点,如不采取措施,溶液也可以长时间保持稳定,若加入晶种,溶质就会在晶种上长大,溶液的浓度随之下降到S—S线。
亚稳区中各部分的稳定性并不一样,接近!
—!
线的区域较稳定,而接近S—S线的区域极易受刺激而结晶。
因此有人提出将亚稳区再一分为二,上半部为刺激结晶区,下半部为养晶区。
在不稳区内的任一点溶液都能立即自发结晶,在温度不变时溶液浓度会自动降至S—S线。
因此,溶液需要在亚稳区或不稳区才能结晶。
在不稳区结晶生成很快,来不及长大,浓度即降至溶解度,易形成大量细小的晶体,这是工业结晶不希望的。
为了得到颗粒较大而又整齐的晶体,通常需加入晶种并把溶液浓度控制在亚稳区的养晶区内,让晶体缓慢长大,因为在养晶区内自发产生晶核的可能性很小。
晶体的产量取决于固体物质与溶液之间的平衡关系。
若溶液未达到饱和,则固体溶解。
如果溶液饱和,则固体与饱和溶液处于平衡状态,其溶解速度等于沉淀速度。
只有当溶液浓度超过饱和浓度达到过饱和时,才有可能析出结晶,因此过饱和度是结晶过程的推动力和首要条件。
结晶过程的步骤
结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程,通常包含三个步骤:
即过饱和溶液的形成,晶核的生成与晶体的成长。
1、过饱和溶液的形成
结晶的首要条件是溶液要过饱和,制备过饱和溶液的方法一般有以下(4)种。
(1)冷却结晶这是最简便而常用的结晶方法,使溶液冷却降温成为过饱和溶液而析出结晶。
例如制霉菌素的浓缩液,将其在5℃条件下冷却4-6h,即能结晶完全。
析出晶体。
此法一般适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质。
(2)蒸发结晶在常压或减压下加热蒸发,除去部分溶剂,使溶液达到过饱和而析出结晶。
为了避免产物在高温下易破坏,生物药物一般多采用减压蒸发。
例如赤霉素的乙酸乙醋提取液在减压下浓缩,除去溶剂后即有结晶析出。
(3)盐析结晶在溶液中添加某些物质,从而使溶质在溶剂中的溶解度降低而析出。
加入的物质既可以是固体,也可以是液体。
常用的有氯化钠、硫酸铵等盐类和甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂。
例如在巴龙霉素硫酸盐的浓缩液中加10-12倍体积的质量分数为95%的乙醇,即可得硫酸巴龙霉素的结晶。
(4)化学反应结晶调节溶液的pH值或加入反应剂,生成溶解度更小的新物质,使其浓度超过它的溶解度而析出结晶。
氨基酸等一些两性化合物,常利用它们在等电点时溶解度最小的原理,只需调节
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