间质性肺病治疗现状和进展.docx
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间质性肺病治疗现状和进展
间质性肺病治疗现状和进展
间质性肺病治疗现状和进展
一、间质性肺病治疗的现状
不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病,而且其病理特征也有多种不同的表现。
因此,需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现,及其病理类型等多面作出正确的诊断后,在实施相应的治疗"这样不仅增加了治疗的成功率,再很大程度上缩短了病程,同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。
目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面。
1.感染性间实质性肺炎
以色列Krame在对45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检的临床研究发现,2例患者诊断为感染性肺疾病,占4.4%,结核和病毒感染各1例。
而3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示,感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括结核、巨细胞病毒、腺病毒和其它病毒、曲霉菌、卡肺孢子虫等。
因此,对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说,不论其时否伴有免疫功能低下,或在临床上是否有明确的感染征象,均有感染的可能在无确切诊断依据时,应经肺组织活检病理确定,明确感染病因后选择相应特异性治疗。
否则,可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。
2非感染性弥漫性肺间质性病变
在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后,则可在综合评估病情后可考虑选择以下不同的治疗措施。
2.1糖皮质激素治疗
糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛,主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程,包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。
而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言,则疗效甚微,有可能表现为以激素副作用为主的临床过程,如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。
由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多,下面以/特发性肺间质纤维化所选择的糖皮质激素的治疗方案举例说明。
由于IPF起病隐匿,常在出现症状后才得以确诊,确诊后的自然病程为4~6年,但目前的研究显示5年存活率仅30%~50%IPF治疗的重点在于/如何抑制引起肺损伤和纤维化的炎性反应,并不能逆转已形成的纤维化。
在发病的初始阶段,炎性和免疫效应细胞在肺实质内聚集,引起肺实质和间质的反应加重,以及肺泡壁、血管壁和气管受累损伤,继之出现不完全性修复,进而发展为纤维化,最终肺实质出现不可逆重塑,并伴气体交换功能障碍,出现临床症状。
糖皮质激素治疗IPF在剂量、疗程和疗效等多方面,迄今尚无确切的临床和实验依据予以充分论证。
业有的临床资料显示有近10%~30%的IPF患者接受激素治疗,其中近40%接受治疗的患者在不同程度上有主观症状或客观指征改善,但治疗反应常为部分或一过性改变,病情仍有反复或进一步恶化,难以治愈,因此一般强调治疗决策个体化(表1)。
对于诊断明确且无治疗禁忌证的初治患者,原则上应首选糖皮质激素(强的松或甲基强的松龙)治疗,初始剂量为1mg/kg/d,持续治疗2~4个月(平均3个月)后,根据客观临床参数(包括呼吸困难评分、肺生理功能、胸部平片和HRCT等)进行评价疗效,因为激素安慰剂治疗也可改善主观症状,故主观改善指标不应作为为评价疗效的依据。
对于病情稳定或有好转者,可根据临床和生理功能参数逐渐减量,初始剂量治疗3个月后减至0.5mg/kg/d,6个月后减至0.25mg/kg/d,口服持续治疗6个月,如疗效显著可维持治疗1~
表1
2年或更长。
如病情反复或恶化,应适当调整剂量或加用免疫抑制剂。
其它类型弥漫性间质性肺病时,糖皮质激素剂量、时间、疗程的选择可以此为参考,并进行个体化调整。
2.2细胞毒性药物
免疫抑制剂或细胞毒性药物(硫唑嘌呤或环磷酰胺)的治疗适用于:
激素治疗无效;出现激素的严重副反应;有激素治疗高危险的人群(如年龄>70岁、高血压病和糖尿病控制不佳、严重骨质疏松、消化性溃疡等);非感染性炎性反应重,病情发展迅速。
文献报道治疗有效率为15%~50%。
美国胸科协会和欧洲呼吸协会于2000年推荐糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺的治疗方案。
2.3免疫调节治疗
被动免疫调节治疗有些疾病在发病的过程中,体内病灶局部或全身出现或潜在存在体液免疫之间和(或)细胞免疫之间的失平衡。
治疗可根据不同疾病的发病机制和病理基础等,可给予不同类型的细胞因子进行增强或补充体内相对或绝对减少的细胞因子水平,亦或抑制体内异常增高的细胞因子的作用。
例如,大部分学者认为IPF在纤维化形成的过程中表现为IL-4等Th2型细胞因子占优势和主导作用,而IFN-γ等Th1型细胞因子在纤维化肺组织局部的表达则相对不足,因此,可给予呼吸道局部吸入或肌肉/或皮下注射人重组IFN-γ治疗,有些研究
2稳定胞内NAD和ATP水平的化合物
博莱霉素(BL)引起的肺损伤实验动物模型类似人IPF的症状,有助于研究肺部纤维化的生化机制和形态改变,寻找治疗靶点。
BL诱导的肺纤维化分为三个阶段:
急性损伤阶段;炎症反应阶段;慢性反应阶段。
BL诱导的肺纤维化早期会出现中性粒细胞的浸润,它与内皮细胞发生黏附后,迁徙浸入组织并释放大量炎性介质,如活性氧族(ROS),进而造成肺部损伤。
同时中性粒细胞中含有的髓过氧化物酶可氧化卤化物生成相应的次卤酸盐,其中次氯酸盐(HOCl)能够攻击细胞膜,引起NAD+和ATP的耗竭,损伤细胞的结构和功能。
此外,BL结合胞内DNA和Fe2+所形成的复合物能够表现出酶的催化活性,降低胞内分子氧的含量,并促进多种ROS的产生,进一步导致DNA双链的断裂。
损伤后的DNA可刺激核酶、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PAP)的活性。
PAP以NAD+为底物,促进腺苷二磷酸核糖在核蛋白的游离羧基端的聚合,修复DNA的损伤,但这同时又可使NAD+耗竭,能量传送系统发生紊乱,最终导致细胞凋亡。
NAD+本身除了参与能量转换外,还在维持细胞形态的完整性方面发挥重要作用。
正常情况下肺部纤维母细胞与完整上皮细胞密切连接,它的增殖会受到上皮细胞限制。
NAD+和ATP的缺乏可引起上皮细胞的坏死,破坏上皮和成纤维母细胞之间的关系,促使成纤维母细胞过度增生,以及胶原蛋白的大量合成和聚积。
烟酸作为NAD+和NADP的前体物质,可维持细胞内NAD+的水平,阻止DNA的损伤,维持细胞活性,抑制BL诱导的纤维化作用。
氨基乙磺酸则能够俘获HOCl,产生抗氧化作用,维持细胞膜的稳定,因此被用来对抗脂质过氧化、臭氧引起的肺损伤和BL诱导的肺纤维化。
烟酸和氨基乙磺酸作用机制不同,二者联用时,可增强疗效。
3转化生长因子β抑制剂
慢性间质性肺损伤疾病中,肺部结构和功能的改变与下呼吸道炎性细胞的浸润和活化密切相关,其中巨噬细胞起着重要作用。
研究发现肺纤维化与某些细胞因子的调节障碍及过量生成有关,其中TGF-β持续过量产生具有重要的作用:
TGF-β可调节多种基因表达,包括与器官生成、组织再生、纤维增生以及ECM相关的基因;TGF-β可刺激结缔组织生长因子的生成,并增强其活性,刺激型胶原蛋白、纤维连接蛋白以及蛋白多糖的生成;TGF-β抑制ECM蛋白酶的表达;TGF-β促进金属蛋白酶的组织抑制因子的表达。
通过以上机制TGF-β可影响ECM的代谢,导致ECM蛋白的过量聚积。
在动物肺纤维化模型中TGF-β基因表达增加,同时DNA合成以及丝裂原分化增加,患有IPF患者的肺泡巨噬细胞有大量TGF-βmRNA的表达,肺上皮细胞和巨噬细胞有显著的TGF-β生成。
正常情况下TGF-β与组织的损伤修复密切相关,可促进ECM蛋白在损伤部位的聚积,有利于纤维和疤痕的形成,但这种作用发生在肺部则会产生致命后果。
因此TGF-β可能成为有效治疗IPF的靶点之一,包括以下治疗措施:
氨基乙磺酸和烟酸:
NF-κΒ是一种对氧化剂敏感的转录因子,可被ROS激活,NF2JB活化进入细胞核后,与细胞因子启动子区的NF-κΒ结合位点结合后促进多种细胞因子的表达。
BL诱发的肺纤维化模型有大量的ROS的生成,因而可显著活化NF2JB,刺激TNF-a、IL-1、TGF-β等细胞因子的表达。
实验中发现氨基乙磺酸和烟酸联用时,可显著降低ROS的生成,减少NF-κB的活化,降低TGF-β等促纤维生成细胞因子的基因表达以及相应蛋白在支气管肺泡灌洗液(BALF)中的含量,减轻肺部的纤维化。
吡非尼酮(pirfenidone):
吡非尼酮不仅能够治疗BL和环磷酰胺诱导的大鼠或小鼠的肺纤维化,同时还能够在发病的早期阻止这种症状的发生,显著改善肺部功能。
在临床研究中也观察到吡非尼酮对于纤维化的早期和晚期都有很好的治疗作用。
目前吡非尼酮正在日本和墨西哥进行随机和双盲临床实验。
吡非尼酮抑制肺纤维化的形成主要通过以下机制:
对O2.、H2O2.和OH.等活性氧族的直接清除,剂量依赖性地抑制脂质过氧化;抑制肺部的急性炎症反应;抑制TNF-α、TGF-γ和PDGF等生成,阻断它们促进肺纤维化的作用;抑制NF2JB的活化,进而抑制BL诱导的肺部TGF-β和前胶原蛋白mRNA的高表达。
NF-κB的反义寡核苷酸:
人工合成的NF-κB反义寡核苷酸可减轻BL诱导的小鼠肺纤维化,其原理在于抑制了TGF-β等多种前炎症因子的转录活性,因而对IPF等多种肺部疾病都有潜在的治疗作用。
但NF-κB为一种重要的核转录因子,作用非常广泛,阻断后可能导致全身毒性。
另外它易于被胞内内切酶降解失活,存在给药途径的限制。
干扰素(INF-C):
INF2C能够降低巨噬细胞和肥大细胞中类胰岛素生长因子的表达,抑制成纤维母细胞生长因子的作用,抑制中性粒细胞产生细胞因子,进而抑制成纤维母细胞的增生和胶原蛋白的合成"近来,又发现INF2C能够降低炎症状态下肺部TGF-β和前胶原蛋白基因的高表达。
临床实验中观察到INF-C和低剂量泼尼松龙联合使用优于单独使用后者的效果。
但由于INF2C只能通过肌肉和皮下注射给药,并且使用INF-C可产生类流感综合症和慢性肺部疾病(如肺气肿、肺容量增大以及肺部炎性细胞的浸润等)等副作用,因此限制了INF-C在临床上的应用。
抗TGF-β抗体、可溶性TGF-β受体和核心蛋白多糖:
阻断TGF-β的活性可以降低肺纤维化的程度。
如抗TGF-β抗体可显著降低肺和肾的纤维化,TGF-β受体拮抗剂可减少肺胶原蛋白的聚积,气管滴注TGF-β可溶性受体可显著抑制肺纤维化的形成。
但是,TGF-β的大量降低可能导致致命性的类自身免疫性疾病,如TGF-β1基因敲除小鼠出生后快速死亡;另外,外源性抗体输入时,机体会产生相应的免疫反应,会阻断抗TGF-β抗体的作用。
上述原因使得二者不能成为临床长期使用的药物。
为此,人们观察了核心蛋白多糖的抗纤维化作用,核心蛋白多糖是一种分子量较低的蛋白多糖,具有结合并降低各种类型TGF-β生物活性的作用。
反复气管滴注给药时,可阻止肺纤维化的形成。
由于这种给药方法不够理想,可改用喷雾方式。
核心蛋白多糖是一种天然产物,也可通过人工重组的方法获得,引起各种免疫反应的危险性较小。
TGF-β介导的信号传导通路的抑制剂:
激活的TGF-β受体可使Smad2和Smad3蛋白磷酸化,然后与Smad4结合形成复合物,再转入核内,从而刺激TGF-β的转录。
近来发现Smad7能够与TGF-β受体结合,抑制Smad2和Smad3与受体的结合及磷酸化。
Nakao等利用重组5型腺病毒载体将外源性Smad7用于小鼠肺纤维化模型时,发现它可抑制型前胶原蛋白mRNA的表达,降低羟脯氨酸的含量,减轻肺纤维化症状。
但是因为基因转入的效率较低;腺病毒载体本身可引起肺部的炎症和免疫反应;并且长期抑制TGF-β生物学作用会产生难以预料的后果;所以这种治疗方法不具有临床推广价值。
4抗整合素抗体
α4整合素是淋巴细胞表面的异源二聚体分子具有与细胞和基质黏附的特性。
α4整合素亚基CD49d与B1(CD29)或B7亚基结合形成的二聚体分别称为缓慢抗原24(A4B1,VeryLateAntigen24VLA24)和A4B7。
体内实验研究证实,在炎症和免疫系统疾病,尤其是在过敏性疾病中CD49d对中性粒细胞的聚集具有重要作用,A4B1和A4B7是淋巴细胞发挥病理作用的关键性整合素。
采用淋巴细胞整合素CD211a、CD211b特异性单抗和整合素A4的抗体都能够抑制BL诱导的肺纤维化,证实了整合素在肺部病理及生理学方面的作用,也为IPF等肺部疾病的治疗提供了一种新的方法。
5血小板活化因子受体拮抗剂
血小板活化因子(PAF)是一种重要磷脂类介质,它涉及多种肺部炎症疾病,如慢性肺损伤引起的支气管肺发育不良、肺气管阻滞和间质性纤维化。
PAF与其特异性的G蛋白耦联受体结合后,可活化多种蛋白激酶,引起细胞内钙的活化,促进单核-巨噬细胞产生多种炎症介质,如花生四烯酸、TNFA、IL1和IL6等,促进中性粒细胞表面黏附分子的表达。
另外,臭氧可促进肺泡巨噬细胞PAF受体的表达,慢性接触可引起肺纤维化。
PAF受体拮抗剂WEB2086可抑制BL和胺碘酮引起的肺纤维化。
BL作用后的动物肺泡巨噬细胞中功能性PAF受体表达增加,在PAF的作用下,其钙离子活化作用增强,并可促进过量促纤维生成细胞因子的释放。
因此,用PAF受体拮抗剂干扰细胞内钙释放对IPF有很好的治疗作用,有待于进一步的开发和研究。
6NO合酶抑制剂
肺纤维化中的最初细胞损伤是炎性细胞所释放的ROS引起的"活化的巨噬细胞可产生NO,NO和超氧自由基结合可生成过亚硝酸盐,它们与氧自由基均具有一定的细胞毒性,可介入肺部疾病的产生,如NO生成增加会伴有肺泡纤维化、哮喘和支气管扩张等疾病的发生。
新近研究发现,BL引起的肺纤维化鼠的肺中诱导型NO合酶(iNOS)mRNA过表达,NOS蛋白含量增加,BALF中NO的水平增大,其原理是由于NF-κB的活化,调节了iNOS的基因转录。
氨基乙磺酸和烟酸联用可显著抑制BL所诱导的iNOSmRNA的过表达及NO的生成,提示抑制NO的过度生成可成为抑制肺纤维化的重要靶点。
特异性iNOS抑制剂氨基胍可显著减轻BL诱导的肺纤维化症状,证实了这种假设。
7花生四烯酸类物质和C2亚油酸(GLA)
花生四烯酸类物质对于肺纤维化的发生具有重要作用"研究中发现IPF患者的肺中52脂氧酶的活性增强,白三烯(LTs)的生成显著增加,肺间质细胞以及成纤维母细胞的增殖,胶原蛋白生成增加;而PGE的作用则与LTs相反,它在肺中的含量明显高于在血浆中的含量,其作用在于维持正常肺ECM内环境的平衡,因此它是一种重要的内源性抗肺纤维化物质。
环氧酶22(Cyclooxygenase22,COX22)基因缺失的人肺部成纤维母细胞PGE2生成不足,对TGF-β的敏感性增加,可促进肺纤维化的产生。
C2亚油酸在链加长酶的作用下生成GLA二聚体(DGLA),后者分别在环氧酶的催化下生成PGE1,在15脂氧酶的催化下生成15-HETrE。
PGE1和15-HETrE都有抗炎和抗纤维生成的作用,其中15-HETrE还可抑制5脂氧酶的活性,减少LTB4的生成。
GLA的副作用微弱,而生物活性强大,因此值得进一步的临床研究。
8半胱氨酸前药
谷胱甘肽(GSH)是机体内俘获氧自由基的重要物质。
IPF患者的BALF中GSH的含量显著降低,使炎症反应阶段ROS引起的肺部损伤增加。
外源性半胱氨酸不能进入细胞内,并可被快速水解失活,因此不能成为有效药物。
但其前药N2乙酰2L半胱氨酸(NAC)则不会被快速水解,可进入胞内促进GSH的生成,保护肺部免受ROS的损伤。
目前只有气管滴注NAC具有抑制肺纤维化的作用而皮下和腹腔注射无效,这可能与不同给药途径后半胱氨酸的生物利用度不同有关。
一种新型的半胱氨酸前药Z2196腹腔注射后生物利用度较高,因而具有较强的抗肺纤维化作用。
9基因治疗
基因治疗是近年来发展起来的一项新技术,随着IPF发病机制中相关分子机制广泛深入的研究,已发现了一些有价值的疾病相关基因,在IPF的家族中已发现母婴同出现肺表面活性蛋白C基因的突变,因而使患者肺内表面活性蛋白减少或缺乏。
在散发的IPF患者中亦发现了一些易患基因,如IL21A受体基因和TNF2A基因等。
其实IPF疾病相关基因可能涉及到氧化、抗氧化、蛋白酶/蛋白酶抑制剂、TH1/TH2、血管生成/抗血管生成基因间的平衡,因此这些基因都有可能成为IPF基因治疗的靶基因。
以上的问题,可以相信不久的将来这一新技术肯定会大大改善IPF的基因治疗水平。
研究证实单一的基因治疗或基因敲除对实验性IPF动物有治疗作用,目前基因治疗IPF的研究主要目的亦是保护肺泡上皮、对抗肺纤维化。
已经证实:
肝细胞生长因子(HGF)作为潜在的促肺泡上皮的有丝分裂原可刺激肺泡上皮增殖及损伤肺泡上皮的再上皮化,应用含HGF基因的腺病毒载体转基因治疗博莱霉素诱导的鼠肺纤维化,结果明显抑制小鼠肺内胶原的沉积和肺纤维化。
TGF-β作为一种强烈的致纤维化因子,其在IPF发病中的作用已经被肯定,对抗TGF-β的作用亦成了IPF基因治疗的热点。
核心蛋白聚糖(decorin,又名修饰素)是一种富含亮氨酸的蛋白聚糖,是一种TGF-β的抑制剂,具有潜在的抗纤维化作用,给经博莱霉素刺激后的小鼠肺内羟脯氨酸水平明显下降,明显抑制了肺纤维化。
Nakao等给博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠的气管内注入含Smad7(一种TGF-β信号传导的负调控信号分子)cDNA的腺病毒载体,小鼠肺组织型前胶原mRNA表达明显受抑,羟脯氨酸含量显著下降,经组织学证实没有纤维化的改变,表明Smad7转基因可阻断博莱霉素诱导的肺纤维化的发生。
IFN2C作为一种TH1细胞因子不仅可抑制TGF-β及其它致纤维化细胞因子的表达,调控TH1/TH2平衡,并可上调Smad7及肺泡上皮细胞表面的HGF受体的表达,具有潜在的抗纤维化作用,IPF患者的肺泡巨噬细胞IFN2C表达明显降低,且IFN2C1b治疗IPF已显示了一定的疗效,因此IFN2C转基因治疗IPF正成为研究的热点并有望取得突破性进展。
基因治疗最有希望的领域是“基因矫正”,即设计寡核甘酸和改变了的功能失常的单一核酸结合并矫正错误的核甘酸,这一理念已在体外培养的细胞中得到证实,但目前仍面临矫正效果低等诸多技术迄今为止,IPF仍是肺系疾病中的疑难重症,其发病机制尚未完全明确。
10肺移植
肺移植是治疗终末期IPF的主要手段,可明显改善患者的生活质量和生存率。
若IPF患者存在下列因素,则预后不佳:
年龄50岁以上,男性严重的呼吸困难,肺容量下降(FEV1<60、TLC<60%)FEV1/FVC比率升高、DLCO<40%、P(A-a)O2增加低氧血症、高碳酸血症、肺动脉高压等。
这些患者为肺移植绝对适应证。
肺移植的方法有:
心肺联合移植、单侧肺移植、双侧肺移植,1983年Toronto肺移植组为一例IPF患者成功地进行了单侧肺移植,据心肺移植国际协会的最新统计资料,行肺移植的IPF患者占心肺联合移植的2.9%、占单侧肺移植19.5%、占双侧肺移植7.1%。
目前肺移植后的存活率还不高为:
1年73.9%、2年64.9%、4年49.5%。
IPF行肺移植后的存活率为:
1年66%、3年50%、5年33%。
影响肺移植后的存活率的因素很多,如糖皮质激素的应用问题,大多数IPF患者在肺移植前均接受过糖皮质激素的治疗术前应用大剂量糖皮质激素被认为是肺移植的禁忌症,手术期间应用大剂量糖皮质激素不仅会影响伤口的愈合,且易引起支气管吻合口的并发症。
目前认为术前酌情应用小剂量糖皮质激素(如强的松龙0.1~0.3mg/kg/d)是合适的,有限的研究资料认为术前术前应用小剂量糖皮质激素可降低移植后3年内支气管再狭窄的发生率,若术前联合应用环胞霉素可减少糖皮质激素的用量。
尽管肺移植为终末期IPF患者的治疗提供了手段,且可改善患者的生活质量及生存率,然而肺移植仍面临诸多问题:
如供体来源困难,供体肺的选择急慢性排斥反应的预防,移植后生存率不高,费用昂贵等。
近年来免疫抑制剂的研究进展为器官移植创造了条件,随着肺移植技术的日趋成熟,必将进一步改善终末期IPF患者的生活质量和存活率。
目前临床上的治疗药物多为合成的糖皮质激素单独或与秋水仙碱等细胞毒性药物联合使用,副作用明显,疗效差。
而随着IPF机理研究的不断深入,新近发现的治疗方法如抗TGF-β抗体、PAF受体拮抗剂等在抑制IPF上都有不同程度的作用。
在分子生物学和生化水平上,进一步研究IPF产生的机制,寻找更好的作用靶点,将促进开发新一代的治疗药物。
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