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必须关注的31个单抗药物
2018必须关注的31个单抗药物
单抗即单抗隆抗体(Monoclonalantibody,Mab),自1986年第一个单抗产品问世以来,全球已近有80个单抗上市。
截止目前单抗已经发展到了四代,第一代为鼠源单抗(momab),第二代为人鼠嵌合型单抗(ximab),第三代为人源化单抗(zumab),第四代为全人源化单抗(mumab)。
人源化单抗的优势在于可以克服人抗鼠抗体反应,可避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除,提高单抗分子的生物学活性。
(图片来自网络)尽管产品不多,然而尚在市场活跃的四十余个单抗却撑起全球近1000亿美金的市场,而且单抗的用药市场增长速度远高于同行业的其它水平。
优良的疗效,庞大的市场以及超高的附加值,催生出大量开发单抗产品的公司,近年来全球单抗行业的发展速度已经显著加快。
2017年美国和欧洲首次获批的单抗首次达到2位数水平,2018年上市的单抗有望进一步达到新高。
2017年12月1日,已经有9个单抗产品处在FDA/EMA的审评之中,有12个产品已经拿到或即将拿到关键性临床的数据,它们有望在2018年内提交上市申请。
除此之外,还有近20个单抗产品已经处在临床末期阶段,在不远的未来,必定是单抗产品“百舸争流”的时代。
2017欧美批准的单抗回顾
截止2017年12月1日,有10个单抗药物在美国和欧洲获得首次批准,除brodalumab已经于2016年获得日本批准和sarilumab于2017年1月获得加拿大批准外,其它产品都是全球首批。
这是10个单抗药物,有5个属于免疫领域,4个是抗肿瘤领域,1个是血液病领域。
2017年欧美获批的单抗
Brodalumab
Brodalumab(Siliq,Lumicef,Kyntheum,AMG-827)是一种人IgG2抗体,靶点是白介素-17受体(IL-17RA),可通过IL-17RA阻断IL-17A的炎症信号,促炎性细胞因子IL-17F和IL-17C。
Brodalumab最早于2016年7月4日在日本首次获批,商品名为Lumicef,获批适应症为红皮病型银屑病、脓疱性银屑病、银屑病关节炎和寻常性银屑病。
2017年2月和2017年7月,Brodalumab分别又获得美国和欧洲批准,用于对系统性疗法或光照疗法(紫外线治疗)不响应的成人中重度斑块状银屑病的治疗。
Brodalumab的安全有效性在3项安慰剂对照的三期临床试验中进行了研究,AMAGINE-1(NCT01708590),AMAGINE-2(NCT01708603)和AMAGINE-3(NCT01708603)三项试验共纳入患者4373名。
主要终点是第12周银屑病面积与严重程度改善达75%以上(PASI75)和医生静态总体评估(sPGA)得分(0/1)比基线至少下降2分的患者比例。
AMAGINE-1结果显示,Brodalumab210mg达PASI75的比例为83%,140mg组为60%,而安慰剂组为3%。
sPGA得分达标率同样高于安慰剂组,分别为76%,54%和1%。
AMAGINE-2和AMAGINE-3试验数据显示,本品对中重度银屑病临床症状改善情况明显优于安慰剂组。
AMAGINE-2中210mg组PASI达标率为86%,140mg组为67%,而安慰剂组为8%,AMAGINE-3则依次为86%,69%和6%,本品治疗组sPGA达标率同样更高,AMAGINE-2中210mg组达标率为79%,140mg组为58%,安慰剂组为4%;AMAGINE-3中,则依次为80%,60%和4%。
Avelumab
Avelumab(Bavencio,MSB0010718C)是一种以PD-L1为靶点的人IgG1单抗,首次批准于2017年5月23日。
获批适应症为成人和12岁以上儿童的转移性默克尔细胞癌。
2017年9月,该适应症也在欧洲获批。
Avelumab的获批是基于二期关键性临床试验JavelinMerkel200研究(NCT02155647)的数据,该试验包括两部分,PartA患者事先经过化疗,PartB患者则使用Avelumab初次治疗。
在10mg/kg的剂量下,每两周一次静注。
PartA中,88名事先经过化疗的患者使用本品治疗后病情得到了控制,中位随访期为10.4个月,客观缓解率为31.8%,其中8%完全缓解,20%部分缓解。
PartB中,39名使用本品首次治疗的患者,主要终点中位缓解时间的数据有望在2019年9月获得。
此前,Avelumab在欧洲和澳大利亚均获得了默克尔细胞癌的孤儿药地位,还获得FDA突破性疗法认定。
2017年5月9日,FDA授予avelumab用于经铂化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症优先审评。
除此以外,本品用于非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌和胃癌治疗的4项三期临床试验将在2018年达到终点,而且被美国和欧洲双双授予胃癌的孤儿药资格。
Dupilumab
Dupilumab(Dupixent,REGN668/SAR231893)是一种以IL4R为靶点的IgG4单抗,于2017年4月28日和2017年9月28日分别获得FDA和EMA批准用于特应性皮炎治疗。
Dupixent的获批是基于一项名为LIBERTY的特应性皮炎研究项目,该项目包括SOLO1,SOLO2和CHRONOS三项临床试验。
在SOLO1和SOLO2中,患者分别每周一次接受300mgDupixent或安慰剂治疗,或每两周一次接受300mgDupixent治疗后,换用安慰剂治疗。
CHRONOS试验则是以安慰剂为对照研究Dupixent与皮质类固醇联合用药的疗效。
试验的主要终点为16周时研究者整体评价法(IGA)得分(0/1)比基线下降大于2分的患者比例。
结果显示,Dupixent单药治疗16周,IGA达标情况显著高于安慰剂组,SOLO1为37%,SOLO2为36%。
CHRONOS的试验结果与此相似,dupilumab皮质类固醇联合治疗组为39%,而安慰剂组类固醇组为12%。
因为疗效卓著,本品获得FDA的特应性皮炎的突破性疗法认定。
除特应性皮炎之外,dupilumab还在开展哮喘和鼻息肉方面的适应症,目前处在三期临床阶段。
2017年9月,赛诺菲/再生元宣布dupilumab用于无法控制的持续性哮喘的LIBERTYASTHMAQUEST(NCT02414854)试验达到治疗终点。
另外两项关于鼻息肉治疗的临床试验(NCT02912468,NCT02898454)也将在2018年达到终点。
更可喜的是本品还能用于嗜酸性食道炎治疗,目前研究处于临床二期阶段,而且还获得了FDA的孤儿药认定。
Ocrelizumab
Ocrelizumab(Ocrevus)是一种人源化的IgG1单抗,作用靶点是CD-20阳性的B细胞。
这种B细胞可通过产生促炎性细胞因子、分泌自身抗体和活化促炎性T细胞,而在髓鞘损伤和多发性硬化症发病中发挥作用。
Ocrevus主要通过三种方式消灭CD20阳性B细胞:
补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,以及在靶细胞上与CD20结合而使其凋亡。
这种单抗在内风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)上都进行了临床研究,但预期效果不理想。
Ocrevus于3月29日获得FDA批准用于复发缓解型的多发性硬化以及原发进展型多发性硬化治疗,此前该适应症获得了FDA突破性疗法认定、快速通道和优先审评资格。
OPERAI(NCT01247324)和OPERAII(NCT01412333)两项试验对Ocrevus治疗发缓解型的多发性硬化的安全和有效性分别进行了评估,结果显示Ocrevus治疗组的年华复发率显著低于β干扰素组,其中OPERAI低46%,而OPERAII低57%。
原发进展型多发性硬化方面,ORATORIO试验的结果显示,与安慰剂相比,Ocrevus使12周(主要终点)的临床残疾进展显著降低(32.9%vs39.3%)。
另外MRI显示,接受Ocrevus治疗的患者脑病变的总体积下降3.4%,而安慰剂增加7.4%。
Durvalumab
Durvalumab(Imfinzi,MEDI4736)是一种人IgG1抗体,可直接激活PD-L1以阻断PD-L1及其受体(PD-1,CD80)间的联系。
Durvalumab设计初衷是阻断细胞毒性效应与PD-L1阳性免疫细胞间的作用,于2017年5月1日获FDA加速批准用于铂化疗恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
这是一个集优先审评和突破性疗法于一身的产品,此次获批是基于一项182名患者参与的1/2期临床试验(NCT01693562)。
以10mg/kg的剂量每二周一次静脉注射Durvalumab,连续用药12个月,PD-L1高表达亚组的客观缓解率为27.4%,PD-L1低表达亚组为4.1%。
此外,铂化疗进展后局部晚期或无法手术治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)适应症NDA已进入FDA审评阶段,此前该申请获得了FDA优先审评和突破性疗法认定。
与此同时,该适应症的上市许可申请(MAA)也获得EMA受理,三期PACIFI临床试验(NCT02125461)的数据也已一同提交到EMA。
临床结果显示化疗后进展的NSCLC,以化疗为背景添加本品治疗,中位无进展生存期为16.8月,而安慰剂只有5.6月。
除以上两个适应症外,Durvalumab治疗PD-L1阳性的转移性头颈癌还被FDA授予快速通道资格,三期临床试验EAGLE(NCT02369874)和KESTREL(NCT02551159)有望在2018年2月和3月分别达到终点。
Sarilumab
Sarilumab(Kevzara,SAR153191,REGN88)是一种以IL-6R为靶点的IgG1单抗,2017年2月在加拿大首次获批,2017年5月和2017年7月分别又获FDA和EMA批准用于对一种或多种生物制品或非生物制品疾病调节性抗风湿药物(DMARDs)不充分响应或不耐受的中重度活动性类风湿性关节炎。
Sarilumab的获批是基于一项全球多中心的SARIL-RA临床研究项目,其包括MOBILITY(NCT01061736),TARGET(NCT01709578)和MONARCH(NCT02332590)三项三期临床试验。
在MOBILITY和TARGET试验中,sarilumab均与甲氨蝶呤或其他DMARD合用。
MOBILITY研究结果显示,200mgsarilumab治疗组24周ACR20达66%,150mg组为58%,而安慰剂组仅33%。
Sarilumab同样可改善患者生理功能,200mgsarilumab治疗组HAQ-DI评分下降0.58,150mg组为0.54,安慰剂组为0.30。
TARGET试验结果与前者相似,DMARD200mgsarilumab治疗组ACR20达61%,150mg组为56%,而安慰剂组为34%。
生理功能改善方面,DMARD200mgsarilumab治疗组HAQ-DI评分下降0.50,150mg组下降0.49,而安慰剂组仅0.29。
MONARCH试验则以阿达木单抗为对照评估sarilumab的安全有效性。
24周治疗结果显示,使用红细胞沉降率计算的28个关节的疾病活动度评分(DAS28-ESR)从基线下降3.28,而阿达木单抗组则只下降2.20,该试验也达到主要终点。
Guselkumab
Guselkumab(Tremfya)是一种人IgG1λ单抗,能够阻滞IL-23的p19亚基,从而限制炎症响应。
IL-23是一种参与Th17细胞分化和维持的细胞因子,通过T细胞亚群生成促炎性细胞因子IL-17、IL-22和TNF。
2017年7月13日,guselkumab获得FDA批准用于适合系统疗法(注射或口服治疗)或光治疗(紫外线治疗)的中重度斑块型银屑病治疗,2017年11月,guselkumab再次获得EMA批准,适应症与美国相同。
Guselkumab获批是基于三项临床试验的结果,分别为VOYAGE1(NCT02207231),VOYAGE2(NCT02207244)和NAVIGATE(NCT02203032)。
其中VOYAGE1和VOYAGE2评估了Tremfya相对于安慰剂和阿达木单抗的疗效和安全性,结果显示,guselkumab治疗16周,IGA达标率远高于安慰剂组(85.1%vs6.9%),另外,Tremfya治疗组分别有73.3%和70.0%的患者实现PASI90缓解,而阿达木单抗治疗组分别为49.7%和46.8%。
NAVIGATE试验则评估了Tremfya相对于Stelara的疗效和安全性,患者在0、4周接受ustekinumab治疗,16周后响应不足的患者分别再次给予ustekinumab或guselkumab治疗,主要终点是28周的IGA评分相比基线下降最低2分的患者比例。
而结果显示经ustekinumab或guselkumab治疗,28周IGA评分达标率分别为14.3%和31.1%,32周时则分别为17.3%和36.3%,数据说明Tremfya在既往接受Stelara治疗应答不足的患者中仍具有显著的疗效。
InotuzumabozogamicinInotuzumabozogamicin(Besponsa,CMC-544)是一种抗CD22的人源化IgG4抗体与细胞毒类药物卡奇霉素的偶联物。
Besponsa于2017年6月30日在欧洲首次获批,2017年8月17日再次获得FDA批准,适应症均为成人复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)。
在此此前,Besponsa已经获得欧美双方的孤儿药资格,和FDA的ALL突破性疗法认定。
Besponsa的获批是基于一项名为INOVATEALL三期临床试验(NCT01564784),该试验以现有的标准疗法进行对照。
患者在第1天(0.8mg/m2)、第8天(0.5mg/m2)和第15天(0.5mg/m2)分别接受三个剂量的Besponsa治疗或标准化疗。
起始疗程为21天,此后每个疗程均为28天,直达6个疗程。
结果显示Besponsa组患者完全缓解率为80.7%,中位总生存期为7.7个月,标准化疗组完全缓解率为29.4%,中位总生存期为6.7个月。
Benralizumab
Benralizumab(Fasenra,MEDI-563)是一个去岩藻糖基化的IgG1单抗,靶点为IL-5R的α亚基。
FDA于2017年11月14日批准本品用于12岁以上12岁及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加维持治疗,2017年11月10日,EMA的专家委员会也对本品的上市给出积极的意见。
本品的安全有效性WINDWARD研究项目中得到评估,该项目包括SIROCCO,CALIMA,ZONDA,BISE,BORA和GREGALE等6项三期临床试验。
其中SIROCCO(NCT01928771)和CALIMA(NCT01914757)两项随机、双盲、平行、安慰剂控制的临床试验评价了本品长期用药安全性,患者长期以30mg的固定剂量皮下注射benralizumab长达56周,研究的结果在2016年公开。
在为期28周的ZONDA(NCT02075255)试验中,中重度哮喘患者在口服糖皮质激素的基础上每四周或8周一次注射Benralizumab30mg或安慰剂对病情维持治疗,结果显示,Benralizumab组糖皮质激素用量降低75%,而安慰剂组仅下降25%。
EmicizumabEmicizumab(Hemlibra,emicizumab-kxwh,ACE910,RO5534262)是一种双特异性IgG4抗体,靶点为IXa和X,2017年11月16日首次获得FDA批准用于预防或减少体内含有凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者的出血频率。
在此之前,Emicizumab已经获得FDA的孤儿药和突破性疗法认定。
日本和欧洲的上市许可申请审评中,欧洲被授予加速审评资格,日本则给予孤儿药认定。
Emicizumab最早由中外发现,与罗氏一同开发并推向全球推向市场。
本品的获批是基于HAVEN1(NCT02622321)的临床研究结果和HAVEN2(NCT02795767)的中期结果。
HAVEN1研究表明,12岁及以上的体内含有VIII因子抑制物的A型血友病患者在接受Hemlibra预防治疗后,与没有接受预防患者相比,年出血率显著降低87%(2.9vs23.3)。
AVEN2研究的中期结果表明,12岁以下的体内含有抑制物的A型血友病儿童患者,在接受Hemlibra预防后,有87%未出现出血。
在参加NIS的13名儿童患者的患者内分析中,Hemlibra预防治疗与接受旁路制剂治疗(BPA)的患者相比出血率降低99%。
处于欧美审评中的单抗
截止2017年12月1日,一共有9个单抗产品在欧美的审评中,除mogamulizumab于2012年已经在日本获批外,ibalizumab,burosumab,tildrakizumab,caplacizumab,erenumab,fremanezumab,galcanezumab,romosozumab尚未在任何国家批准。
这些产品有望在2018年问世,其中burosumab和ibalizumab有望在1月或2月获批上市。
注册中的单抗药物
Ibalizumab
Ibalizumab是一种以CD4为靶点的IgG4单抗,目前处于FDA审评中,申请适应症为多种抗病毒药物治疗耐药的HIV感染。
这是一个集孤儿药资格和突破性疗法于一身的药物,因为手握FDA的优先审评资格,PDUFA期限至2018年1月3日。
用于支持BLA的是一项名为TMB-301(NCT02475629)的三期临床试验,该试验开放标签地研究了Ibalizumab的安全有效性。
2017年10月,TheratechnologiesInc宣布TMB301研究已经完成,并将继续拓展研究项目TMB-311(NCT02707861)。
27名完成TMB-30124周试验的患者被纳入TMB-311研究,他们将每二周一次接受ibalizumab800mg持续48周。
在TMB-311试验中,15名在24周未检出病毒载量的患者,该状态被保持至48周。
其余在24周时能检测到病毒载量的患者,17名(63%)在48周时病毒载量下降至200拷贝/ml以下。
Burosumab
Burosumab(KRN23)是一种人IgG1单抗,靶点为成纤维细胞生长因子23(FGF23)。
Burosumab由日本麒麟公司发现,申请适应症为家族性低磷酸盐血症佝偻病(XLH)。
FGF23是一种激素,它与肾脏磷分泌控制和活性维生素D生成相关。
这种病的特点主要是FGF23水平过剩造成骨骼肌缺陷,以及肿瘤导致的骨软化。
Burosumab的上市申请已经同时提交到FDA和EMA,在美国已经获得XLH突破性疗法认定和优先审评资格,PDUFA至2018年4月17日,欧洲方面,本品已经在2017年12月14日获得CHMP的积极意见。
在一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验(NCT02526160)中,Burosumab可显著增加XLH患者的血磷水平,治疗达到主要终点。
试验中,35名XLH患者4周一次随机接受1mg/kg的burosumab或安慰剂治疗24周,结果显示94%的burosumab治疗组患者(n=64)血磷水平超过正常下限,而且持续24周维持血磷水平在正常范围内,而相比之下,安慰剂血磷达正常范围的患者仅8%。
另一项burosumab与口服磷/活性维生素D联合治疗儿童XLH的临床试验(NCT02915705)将在2018年7月完成。
Tildrakizumab
Tildrakizumab(SCH900222/MK-3222)是一种人源化的IgG1单抗,靶点为IL-23p19,用于中重度斑块银屑病的上市申请已经提交到FDA和EMA。
支持BLA的数据来于两项三期临床试验(reSURFACE1/2),在这两项试验中,共1800余名患者被纳入研究,部分患者治疗周期长达3.5年。
为期52周、安慰剂对照、平行设计的reSURFACE2试验(NCT01729754)比较了Tildrakizumab(100/200mg)相对依那西普的安全性和耐受性。
reSURFACE1试验(NCT017223310)与reSURFACE2的设计相似,但加入了活性药物对照组。
在reSURFACE2试验的12周,tildrakizumab200mg组和100mg组达PASI75的患者比例分别为66%和61%,显著高于依那西普治疗组的48%和安慰剂组的6%。
tildrakizumab200mg组和100mg的PGA达标率均为59%,而依那西普治疗组为48%,安慰剂组为4%。
reSURFACE1试验也得到基本相似的结果。
CaplacizumabCaplacizumab(ALX-0081)是一个纳米抗体,靶点为血管性血友病因子,申请适应症为获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)。
这是一种罕见而严重的弥散性血栓性微血管病,以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少,以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。
此前Caplacizumab已分别获得FDA和EMA的aTTP孤儿药认定,FDA还给予了快速审评通道支持。
2017年2月,Ablynx宣布MAA已经提交到EMA,aTTP的三期临床试验HERCULES数据已经获得,产品的安全性和有效性得到了确认。
该试验共招募了145名急性aTTP患者,患者被1:
1随机分配到caplacizumab组或安慰剂组,所有患者给予标准护理,即每日血浆置换和免疫抑制剂。
患者在血浆置换后的第一天被静注10mg的caplacizumab或安慰剂,然后每日皮下注射caplacizumab或安慰剂,连续治疗30天。
根据患者的应答情况,在30天的基础上再加一个7-28天的额外治疗期,主要终点为血小板计数响应所需时间。
研究结果显示,caplacizumab治疗组患者的血小板计数响应时间比安慰剂发生统计学意义上的显著减少,患者达到血小板计数响应的概率增加50%,试验期间患者死亡率、aTTP复发率、一次以上血栓事件的发生率综合降低74%,整个研究期间的aTTP复发率降低67%。
完成HERCULES试验后的患者已经被纳入为期三年的follow-up试验(NCT02878603)中,该试验目前尚在进行中。
Erenumab
Erenumab(Aimovig,AMG334)是一种人IgG2单抗,靶点为降钙素基因相关肽(CGRP),而CGRP被认为与感受神经元敏化和受损情况进展相关,申请适应症为偏头痛,目前上市申请已经提交到FDA和EMA。
本品由安进和诺华共同开发,美国的经营权归安进公司所有,PDUFA期限至2018年5月17日,欧洲和除日本以外的其它地区,经营权归诺华所有。
支持BLA的数据为4项二期或三期临床试验的研究结果。
超过2600名每月头痛超过4次的患者加入了临床试验,这些试验证明erenumab相比安慰剂可显著减少患者每月头痛的天数,显著降低头痛致残或急性发作用药治疗的次数。
一项关于阵发性偏头痛的临床试验NCT02456740研究结果显示,955名参与研究的患者每月平均偏头痛发作天数为8.3天,试验4-6个月后,70mgErenumab组月均偏头痛减少3.2天,140mgErenumab组月均偏头痛减少3.7天,而安慰剂组月均偏头痛减少1.8天。
70mgErenumab组43.4%的患者以及140mgErenumab组50.0%的患者偏头痛发作天数减少50%及以上,而安慰剂组该终点达标率为26.6%;70mgErenumab组机体功能损伤得分减少4.2分,140mgErenumab组减少4.8分,而安慰剂组减少2.4分;70mgErenumab组日常活动得分改善5.5分,140mgErenumab组改善5.9分,而安慰剂组改善
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