金黄色葡萄球菌菌血症的临床处理2.docx

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金黄色葡萄球菌菌血症的临床处理2

金黄色葡萄球菌菌血症的临床处理

（2）

中国医学论坛报 2014-11-21 发表评论 分享

文献标题：

ClinicalmanagementofStaphylococcusaureusbacteremia:

areview.

文献来源：

JAMA2014Oct1;312（13）:

1330-41转自

美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院医学系感染性疾病和国际卫生分部 托马斯.霍兰等

MRSA菌血症的最佳抗生素疗法

在检出的1876篇文献中，105项满足纳入标准。

在这些文献中，有24项随后在进行的文评价后被剔除（补充材料e图2），对余下的81项研究进行了质量评价。

纳入研究的样本量范围为6～337例患者。

在81项研究中，有68项在独立质量评价中达成一致（84%）。

所有13项评价的分歧相差一个证据水平，13项中有11项被评价者评级为质量低或非常低。

数据质量总体差。

仅有1项研究28满足GRADE的高质量证据标准。

3项研究分类为中等，22项研究分类为低，55项研究为非常低。

表2是对分级为高、中或低等研究的总结。

研究转归不一，包括死亡率、临床成功（定义不一）、微生物学成功、金黄色葡萄球菌菌血症持续时间及复发情况。

万古霉素的证据

万古霉素是大多数MRSA菌血症治疗研究的标准疗法。

仅有的1项高质量试验28在金黄色葡萄球菌菌血症患者中对万古霉素与达托霉素进行了比较。

在疗法结束后42天，对治疗成功情况进行了评价，失败的定义为多种事件组成的复合转归，包括临床失败，微生物学失败，死亡，无法获得血培养，接受了可能有效的非研究抗生素，或者因临床失败、微生物学失败或不良事件而提前停止研究的药物治疗。

达托霉素不劣于标准疗法[成功率为44.2%（53/120例）对41.7%（48/115例），绝对差异2.4%（95%CI为-10.2%～15.1%）]，标准疗法包括万古霉素（用于MRSA菌血症或对青霉素过敏的患者）或一种抗葡萄球菌的青霉素[用于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌血症（MSSA）]，分别与小剂量、短疗程的庆大霉素联合应用。

在开放标签随机试验中，也将万古霉素与替考拉宁、甲氧苄啶-磺胺甲基异唑、利奈唑胺，41及dalbavancin48进行了比较。

这些抗生素的作用均不显著优于万古霉素。

达托霉素的证据

如上所述，达托霉素对金黄色葡萄球菌菌血症及右心感染性心内膜炎的作用不劣于标准疗法28。

在预先规定的MRSA菌血症患者亚组中，45例接受达托霉素治疗的患者中有20例治疗成功（44.4%），接受万古霉素治疗的44例患者中有14例（31.8%）治疗成功。

在预先规定的二次分析中，差异未达到统计学的显著性[绝对差异为12.6%（95%CI为-7.4%～32.6%），P=0.28]。

本研究促使美国食品与药物管理局（FDA）批准达托霉素用于金黄色葡萄球菌菌血症与右心感染性心内膜炎的治疗。

在MRSA所致菌血症、且万古霉素最小抑制浓度值高的患者中，与万古霉素相比，达托霉素[剂量为FDA批准的6mg/（kg.d），或者高于该剂量,治疗金黄色葡萄球菌菌血症是否与临床转归较好相关？

一些队列以及病例对照研究对此假说进行了验证。

在1项左心感染性心内膜炎患者的前瞻性队列研究34中，与标准治疗相比，大剂量达托霉素[中位剂量为9.2mg/（kg.d）]治疗不与院内死亡率有任何差异显著相关[达托霉素的1/7例（14.3%）对标准治疗的8/18例（44.4%），P=0.35）。

在接受较高剂量达托霉素[中位剂量为8.9mg/（kg.d）]治疗的患者中，抗生素相关不良事件（例如，肌炎、周围神经病或间质性肺炎）发生率低。

因研究设计未达最佳标准（包括疗法缺乏随机化），致使这些结果的普遍性受限。

利奈唑胺的证据

利奈唑胺是一种唑烷酮类抗生素，在体外对许多革兰阳性病原体（包括MRSA）有活性。

来自1项慈善用药计划的观察提示，利奈唑胺治疗革兰阳性菌血症可能有效。

绍尔等对5项较早的、比较利奈唑胺与万古霉素随机试验中菌血症患者的数据进行了汇集。

在原始研究所纳入的3228例患者中，53例有MRSA菌血症，可以接受评估。

在这53例患者中，临床治愈率（定义为原发感染基线体征与症状的消失，且放射学、实验室和其他客观结果有改善或没有进展）没有差异[利奈唑胺的14/25例（56%）对万古霉素的13/28例（46%），比值比（OR）为1.5（95%CI为0.5～4.3）]。

在1项涉及可疑导管相关菌血症患者的开放标签Ⅲ期研究中，利奈唑胺在革兰阳性菌感染患者中的作用不劣于万古霉素。

但是，利奈唑胺组患者的死亡率高于比较组。

这使得FDA就利奈唑胺在已知或者怀疑革兰阴性菌感染导管相关菌血症中的经验性应用提出了黑框警告。

利奈唑胺是作为万古霉素或替考拉宁治疗≥7天、仍持续存在的MRSA菌血症的疗法进行评价的。

接受利奈唑胺治疗者与接受万古霉素或替考拉宁治疗者的微生物学疗效反应、治疗成功及死亡率没有显著差异，均不理想。

甲氧苄啶-磺胺甲基异唑的证据在1项纳入可疑金黄色葡萄球菌菌血症静脉毒品使用者的随机试验中，研究者比较了甲氧苄啶-磺胺甲基异唑与万古霉素。

在纳入的228例患者中，65例有金黄色葡萄球菌菌血症，其中38例为MRSA所致。

在可评价的101例患者中，64%有金黄色葡萄球菌菌血症，万古霉素优于甲氧苄啶-磺胺甲基异唑[治愈率为57/58例（98%）对37/43例（86%），OR=9.2（95%CI为1.1～79.9）]。

2组的治疗失败均发生在MSSA患者中。

最近，有研究者将38例回顾性诊断为MRSA菌血症、且接受了甲氧苄啶-磺胺甲基异唑治疗的患者与76例匹配的、接受万古霉素的对照进行了比较。

不同治疗组的30天死亡率、复发或持续菌血症及肾衰竭发生率没有显著性差异。

联合治疗的证据

MRSA菌血症的抗生素联合疗法一般是无效的。

如果治疗MRSA感染性心内膜炎，与随机接受单纯万古霉素治疗的患者相比，万古霉素加用利福平与菌血症持续时间的缩短或治愈率的改善不相关。

在1项纳入MSSA感染性心内膜炎患者的随机试验中，萘夫西林加用庆大霉素未能改善并发症的发生率或死亡率。

这一结果与1项对87例持续性金黄色葡萄球菌菌血症或感染性心内膜炎（其中48例有MRSA感染）患者的回顾性评价结果一致。

接受一种氨基糖苷类药物治疗者的6个月内复发率较低，不过与其他转归无显著相关性（包括菌血症持续时间，6个月的全因死亡率，持续性菌血症或感染性心内膜炎的并发症发生率，以及肾衰竭发生率）。

福勒等的达托霉素试验安全性数据显示，在接受小剂量庆大霉素治疗的122例患者中，27例（22%）临床肾功能显著减退，相比之下，没有接受庆大霉素治疗的100例患者中有8例出现此情况（8%，P=0.005）。

有病例报告证实了氟喹诺酮与利福平联合疗法在MRSA感染性右心心内膜炎中的应用，也证实了利奈唑胺或达托霉素加用β内酰胺类抗生素在MRSA菌血症中的应用。

其他抗生素的证据

关于其他几种抗生素用于MRSA菌血症的治疗，仅有初步性（研究）数据或者数据有限。

来自1项随机试验的中等质量数据表明，对于导管相关的革兰阳性菌菌血症，dalbavancin是万古霉素的一种可能替代选择，不过试验中仅有14例患者有MRSA菌血症。

来自1项急诊用药计划、质量非常低的数据显示，喹奴普丁-达福普丁可能是MRSA感染（包括菌血症）的治疗选择之一。

不过，这种抗生素联合用药与一系列令人不快的不良事件相关，包括注射部位的疼痛、恶心和肌痛。

Telavancin是一种脂糖肽类抗生素，已被批准用于治疗有复杂性皮肤和皮肤结构感染58及金黄色葡萄球菌引起的院内获得性和呼吸机相关细菌性肺炎。

在73例细菌性肺炎（其中33例有MRSA菌血症）患者中，telavancin与万古霉素相比，治愈率无明显差异。

在1项小规模、验证概念的随机试验中，研究者对telavancin与标准疗法用于单纯性金黄色葡萄球菌菌血症治疗的作用进行了比较。

可以评价的所有9例MRSA患者（其中5例接受了telavancin治疗）均治愈。

在1项纳入接受ceftaroline治疗患者的回顾性评价中，129例可评价的金黄色葡萄球菌菌血症患者中有101例（78.3%）获临床成功（其中92.5%有MRSA）。

有研究者报告了来自8项试验、接受替加环素治疗菌血症患者的汇总结果，不过仅10例患者为MRSA菌血症。

FDA随后对10项试验中的患者进行了一项分析，证实替加环素治疗的死亡危险增加，这使得FDA要求为替加环素增加黑框警告，即仅将其用于无适合替代治疗的情况下。

治疗金黄色葡萄球菌菌血症的疗程

过去采用4～6周的静脉抗生素疗程，对金黄色葡萄球菌菌血症进行治疗。

在过去的30多年内，研究者们试图识别可安全接受较短疗程治疗的亚组患者。

短疗程治疗的一个前提条件是能够提前分辨出单纯性金黄色葡萄球菌菌血症（有可能通过短疗程治疗治愈）和复杂性金黄色葡萄球菌菌血症（需要较长疗程的治疗）的患者。

指南对单纯性金黄色葡萄球菌菌血症的定义是：

存在金黄色葡萄球菌感染，但

（1）除外感染性心内膜炎；

（2）不存在置入假体；（3）初次起病后2～4天抽取的血培养随访为无菌；（4）患者在开始有效抗生素治疗72小时内退热；（5）检查未发现迁移性感染的证据。

在所有MRSA菌血症患者中，仅少数满足这些标准。

在这些患者中，推荐的治疗疗程为首次血培养阴性后接受静脉抗生素治疗至少14天。

但支持该推荐的证据有限。

1项前瞻性研究报告，在符合指南单纯性金黄色葡萄球菌菌血症定义、治疗不足2周的患者中，复发率高，令人无法接受。

1993年的1项对较早研究进行的荟萃分析，评价了在血管内导管相关金黄色葡萄球菌菌血症患者中抗生素治疗14天或不足14天的疗效。

这项研究估计，短疗程疗法的晚期感染性并发症发生率为6.1%，并得出了应给予2周以上静脉抗生素治疗的结论。

罗森等提出，在识别适合短疗程疗法的血管内导管相关金黄色葡萄球菌菌血症患者方面，经食管超声心动图是一个费用-效益比好的方法。

1项有关金黄色葡萄球菌菌血症治疗疗程的多中心随机试验正在进行中。

我们推荐万古霉素或达托霉素作为MRSA菌血症的一线疗法。

对于单纯性金黄色葡萄球菌菌血症的患者，应在首次血培养阴性后至少治疗14天。

复杂性金黄色葡萄球菌菌血症的患者应接受4～6周治疗。

不过这些推荐均是基于低质量的证据。

讨论

经食管超声心动图

在金黄色葡萄球菌菌血症患者中检出感染性心内膜炎方面，经食管超声心动图检查显著优于经胸超声心动图检查或体检。

3项采用经食管超声心动图检查的前瞻性队列研究，在大约1/4的金黄色葡萄球菌菌血症患者中检出了感染性心内膜炎。

事实上，临床医师更可能在临床高度怀疑感染性心内膜炎的患者中，推荐经食管超声心动图检查，这很可能使患病率增加，显然，在一部分经胸超声心动图检查未作出诊断的金黄色葡萄球菌菌血症患者中，经食管超声心动图确实可成功诊断感染性心内膜炎。

但不推荐将经食管超声心动图检查用于所有金黄色葡萄球菌菌血症病例。

第一，经食管超声心动图与费用及危险（高）相关，像食管穿孔这样的严重并发症的发生率约为1例次/5000次检查。

第二，没有证据证实采用经食管超声心动图检查提高瓣膜小赘生物或可摆动目标的检出（率），可改善金黄色葡萄球菌菌血症患者的临床转归。

虽然有1项小规模的单中心研究71报告，与经胸超声心动图检查结果为阳性的患者相比，只有经食管超声心动图检查（经胸超声心动图阴性之后）才能发现的较小的赘生物的患者，不太可能发生栓塞事件或因其感染而死亡，但这一发现尚未得到外部验证。

第三，目前有几项研究提示，有可能识别出这样一部分金黄色葡萄球菌菌血症患者：

他们发生感染性心内膜炎的危险低，并非必须接受经食管超声心动图检查。

对于该低危亚组患者，经胸超声心动图检查就已足够，可将其保守地定义为满足以下全部标准的患者：

（1）院内感染菌血症；

（2）首次发病后4天内血培养随访阴性；（3）无永久性心脏内装置；（4）未接受维持性血液透析治疗；（5）无感染性心内膜炎或继发性感染灶临床征象。

或金黄色葡萄球菌菌血症已治愈，以及因其他类型的复杂性金黄色葡萄球菌感染（如骨髓炎或内脏脓肿）而计划接受疗程延长的抗生素治疗的患者，可能不需要接受经食管超声心动图检查。

第四，经胸超声心动图影像质量的改善，缩小了两种检查手段间的诊断差距，特别是对于自体瓣膜的评价方面。

这些结果总体上提示，所有金黄色葡萄球菌菌血症患者均应接受超声心动图检查。

在可行的情况下，虽然经食管超声心动图检查是首选，但仍有可能识别出那些不需要接受经食管超声心动图检查的低危患者。

MRSA菌血症最佳抗生素疗法

在美国，万古霉素与达托霉素是FDA唯一批准用于MRSA菌血症治疗的药物。

万古霉素的批准，很大程度是基于过去的先例。

近期，人们对MRSA临床分离株的万古霉素最小抑菌浓度的升高产生了顾虑。

观察发现，由万古霉素最小抑菌浓度较高（不过仍敏感）的分离株导致的MRSA菌血症患者，其全因死亡率高于万古霉素最小抑菌浓度较低分离株导致感染的患者，这也加重了上述担忧74。

这种相关性的原因尚不清楚。

虽然指南推荐，治疗MRSA所致的严重感染，万古霉素谷浓度目标值应为15～20mg/L76，但是较高的万古霉素谷浓度与MRSA菌血症患者转归间的相关性尚不清楚。

近期的几项观察性队列研究提出，在对万古霉素最小抑菌浓度高MRSA所致的菌血症进行治疗时，也许可优先选择达托霉素而非万古霉素。

这需要进行随机试验。

但是对于复杂性MRSA菌血症，越来越多的临床医师处方达托霉素，剂量超过FDA批准的6mg/kg、1次/日静脉给药剂量。

这种做法的证据质量较低。

替考拉宁是万古霉素的另一个替代选择，但该药在美国尚未上市。

采用万古霉素联合庆大霉素和（或）利福平对MRSA菌血症与自体瓣膜感染性心内膜炎进行治疗，并未取得有意义的获益，并且可能有害。

在万古霉素或达托霉素基础上加用一种β内酰胺类抗生素治疗MRSA菌血症56的获益也未获证实。

低质量的证据显示，对于一线治疗无效的患者，利奈唑胺、甲氧苄啶-磺胺甲基异唑、dalbavancin、ceftaroline、奎奴普丁/达福普汀及telavancin可能有效。

应避免应用替加环素。

尚无有关tedizolid或oritavancin（近期均被FDA批准用于治疗皮肤感染）或研究用药（如ceftobiprole）用于治疗MRSA菌血症的数据。

所有MRSA菌血症（患者）均应接受最少14天（从血培养阴性开始）的静脉抗生素治疗。

对于不满足单纯性菌血症定义的患者，推荐4～6周的治疗。

金黄色葡萄球菌菌血症其他处理内容的证据

在可能的情况下，采用抗葡萄球菌β内酰胺抗生素治疗MSSA感染是被广泛接受的标准治疗。

这一实践的证据水平差，是由几项观察性研究组成，这些研究提示，MSSA感染、且接受万古霉素治疗的患者治疗失败率较高。

例如，一项纳入298例MSSA菌血症患者的前瞻性队列报告，在MSSA菌血症患者中，采用萘夫西林替代万古霉素进行治疗，微生物学失败率较低[0/18例对13/70例（19%）；OR=6.5（95%CI为1.0～53.0）]。

其他几项前瞻性与回顾性队列研究证实，在接受β内酰胺类抗生素治疗的MSSA感染患者中，总死亡率及感染相关死亡率较低。

虽然大多数自行报告青霉素过敏的患者皮试时并非真正过敏，且可耐受β内酰胺类抗生素疗法，但患者报告青霉素过敏仍是处方万古霉素或其他抗葡萄球菌抗生素的一个重要理由。

在一项治疗MSSA感染心内膜炎的决策分析中，皮试似乎具有良好的费用效益比，即使是假定万古霉素与β内酰胺类具有同等有效性之后也是如此。

至少有15项观察性研究就感染性疾病会诊（IDC）对于金黄色葡萄球菌菌血症的作用进行了评价。

所有研究均发现了临床获益，有11项研究报告，在接受IDC的金黄色葡萄球菌菌血症患者中，死亡率改善。

感染性疾病会诊与标准处理的依从性增加相关，这些标准处理包括治疗MSSA菌血症的β内酰胺类抗生素治疗复杂性金黄色葡萄球菌菌血症的较长疗程疗法移除感染的导管及装置，血培养及超声心动图检查的随访以及引流脓肿。

虽然有关在金黄色葡萄球菌菌血症患者中常规进行IDC的证据仅限于低质量证据，但是其支持对于该类患者，应该考虑IDC的结论。

结论

大多数金黄色葡萄球菌菌血症的管理策略的证据差。

有关指导在金黄色葡萄球菌菌血症成人患者中应用经食管超声心动图检查的证据弱。

预先检出一组接受经胸超声心动图检查即已足够的低危患者是可能的。

万古霉素与达托霉素仍是MRSA菌血症的一线疗法。

对于单纯性金黄色葡萄球菌菌血症，在首次血培养阴性后，治疗应至少持续14天，对于复杂性金黄色葡萄球菌菌血症，治疗应持续4～6周。

需要对治疗策略、抗生素及治疗疗程进行比较的高质量试验，从而为这一常见的严重感染的处理提供更好的信息。

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关键词：

 金黄色葡萄球菌菌血症