过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构.docx
- 文档编号:23573308
- 上传时间:2023-05-18
- 格式:DOCX
- 页数:9
- 大小:22.19KB
过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构.docx
《过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构.docx(9页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构
过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构
许闽广,叶凤,樊守艳,沈行良
【关键词】过氧化物酶体增殖活化受体;炎症反映;心血管重构;综述文献
过氧化物质酶体增殖物激活型受体PPARs是细胞核因子,最初发觉它们是调剂与脂类和糖类代谢有关的基因[1]。
最近,研究说明PPARs参与了心血管系统细胞生长、迁移、氧化应激和炎症反映的调剂[2]。
PPARγ选择性兴奋剂是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮或格列酮,例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮。
PPARs在氨基结尾含有一个调剂PPAR活性的结构,一个DNA结构域可与位于靶基因启动子的PPAR反映元件(PPARresponseelement,PPRE)结合,而在羧基端的配体结构域,决定了配体的特异性。
PPARs在没有被激活时与辅阻遏物结合而失活。
在被PPAR兴奋剂刺激后,PPARs与辅阻遏物分离而召募辅助激活物,包括PPAR结合蛋白和类固醇受体辅助激活物1并与类维甲酸X受体α形成异源二聚体。
然后,异源二聚体与在靶基因上的PPARE结合来调剂基因转录[3]。
有关糖类和脂类代谢对心血管系统阻碍主若是动脉粥样硬化、抗炎和抗氧化,但此刻发觉除对糖和脂的代谢外,PPAR可通过许多途径阻碍心血管系统的重构。
本文要紧讨论过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs对心血管重构的阻碍。
1PPARα对血管的作用
PPARα存在于内皮细胞、血管滑腻肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMCs)和单核/巨噬细胞内。
PPARα配体(docosahexaenoicacid,DHA)在培育的血管滑腻肌细胞中有通过P38丝裂原激活蛋白激酶介导促细胞凋亡的作用[4]。
PPARα兴奋剂也可在内皮细胞中下调细胞因子诱导的基因,如血管细胞黏附分子1(VCAM1)和组织因子。
因为PPARs能够对抗AngII的作用,因此有人在AngII灌胃大鼠中研究PPARα兴奋剂(DHA)的作用。
在AngII灌胃大鼠血管中,DHA可减少AngII诱导的氧化应激,这点通过化学荧光显色测定NADPH氧化酶活性取得证明和炎症介质ICAM1表达。
由AngII引发的血压升高也可被DHA降低。
由AngII诱导的阻力血管小动脉的重构也可被PPARα兴奋剂取消。
与此一致,DHA也可避免由AngII灌流引发的典型的内皮功能紊乱。
同时也可减少NADPH氧化酶依托的过氧化阴离子的形成。
在某些动物模型如脱氧氢化考的松醋酸盐高血压大鼠模型(DOCA大鼠模型),PPARα兴奋剂不产生明显的血压下降,提示它们可能并非必然依托于血压的降低[5]。
Goya等证明,PPARα兴奋剂fenofibrate可增加牛大动脉内皮细胞中内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达。
有趣的是,这种作用并非通过阻碍eNOS基因启动子的活性,而是通过增加mRNA的稳固性来实现的[6]。
2PPARγ对血管的作用
PPARγ不但存在于血管中,而且在内皮细胞、血管滑腻肌细胞和单核/巨噬细胞内都有发觉。
PPARγ兴奋剂可抑制VSMCs的增殖和迁移,还可增强PPARγ在巨噬细胞上的表达,抑制诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、基质金属蛋白酶9和scavenger受体A的表达。
PPARγ的这些作用部份通过抑制转录因子激活蛋白1(AP1)、信号转导转录因子激活物和NFκB起作用。
PPARγ在人动脉粥样斑块中表达已被证明[7]。
PPARγ兴奋剂(吡格列酮和罗格列酮)避免血压升高和避免由AngII诱导的血管结构、功能和分子的改变,是通过抑制细胞生长和炎症反映[8]。
同时,PPARγ兴奋剂也可避免由AngII诱导的小阻力血管的重构和内皮功能紊乱。
血管DNA的合成,细胞周期蛋白表达和AngIIAT1受体、VCAM1的表达和血小板和内皮黏附分子和NFB激活,所有这些转变都可由AngII增强,而被吡格列酮和罗格列酮减弱。
自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)表现出的胰岛素抗击与cd36基因的突变有关,cd36是负责编码脂肪酸的载体。
cd36是PPARγ的靶位基因。
目前推测,SHR大鼠血管中的PPARs表达减少可加重增殖、迁移、炎症和纤维化。
事实上,PPARγ的突变与糖尿病、胰岛素抗击和高血压有关,所有这些病变都伴随着血管病变[9]。
但是,在血管中和来源于SHR大鼠的培育的血管滑腻肌细胞中,PPARα表达的减少比PPARγ表达的增加明显,这可能是由于SHR大鼠cd36基因突变的活动减少的反馈作用。
Calnek等[10]研究了PPARγ的激活改善内皮功能的机制,证明PPARγ配体,如15dPGJ2或环格列酮,可增加猪或人主动脉内皮细胞NO的释放。
PPARγ的激活并非增加eNOS的表达。
PPARγ的过度表达或9顺式维甲酸医治也可增加NO的释放。
15dPGJ2与环格列酮都不能改变eNOS的mRNA的表达。
因此,PPARγ配体刺激内皮细胞释放NO是通过转录机制而与eNOS的表达无关。
最近有报导,PPARγ改善内皮功能的机制,PPARγ兴奋剂具有调剂骨髓来源的血管祖细胞(angiogenicprogenitorcells,APCs)向内皮细胞系的分化及初期内皮重建在血管介入后形成内皮细胞。
罗格列酮医治可减弱小鼠股动脉重塑后新内膜的形成[11]。
罗格列酮可引发人内皮祖细胞克隆升高6倍,增进在体大鼠骨髓和离体人外周血的APCs向内皮细胞系分化和抑制向滑腻肌细胞系SMC的分化。
与对照组比较,在新内膜中罗格列酮刺激APCs分化为成熟内皮细胞和引发初期内皮化。
因此,PPARγ兴奋剂能够增进APCs向内皮细胞分化并减弱手术后血管再狭小。
C反映蛋白水平升高被以为是一种心血管疾病的有力的预测因子。
Verma等[12]证明人重组C反映蛋白(Creactiveprotein,CRP)抑制内皮祖细胞(endothelialprogenitorcell,EPC)分化、存活及其功能。
在内皮祖细胞成员有关的CRP阻碍下,CRP对EPC数量,内皮细胞特异性标志物Tie2的表达,内皮细胞因子和血管内皮黏附因子,增加EPC凋亡和损害,eNOS的表达和EPC诱导脉管狭小可被罗格列酮减弱。
被以为是血管疾病非经典的危险因子的系统炎症的标志物(CRP和IL6),在II型糖尿病患者中表达增强。
基质金属蛋白9(matrixmetalloproteinase,MMP9)可能参与粥样硬化斑块的破裂。
依照稳态模式评估,在这些患者中,用罗格列酮医治26周后,CRP、MMP9和白细胞计数减少与胰岛素抗击明显相关,显示对心血管危险因子具有潜在的益处[13]。
另一个新发觉的非经典的提示粥样硬化危险因子是促增殖炎症细胞因子CD40配体CD40L,糖尿病患者血浆中可溶性CD40L水平升高独立于总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血压、体重指数、性别、CRP和可溶性ICAM1[14]。
用曲格列酮医治12周后可使II型糖尿病患者血浆中sCD40L水平降低,这提示限制与糖尿病相关动脉疾病的新的抗炎机制。
其他研究者在II型糖尿病患者和冠状动脉病也发觉相似的结果。
39名糖尿病患者和确诊冠状动脉病患者用罗格列酮医治12周后,可明显降低血清中sCD40L水平,而安慰剂无此作用[15]。
这进一步证明了PPARγ兴奋剂噻唑烷二酮具有降低血清sCD40L水平和发挥抗炎和抗粥样硬化作用。
罗格列酮显示可降低非糖尿病冠状动脉粥样硬化病患者内皮细胞标志物,例如E选择素和vonwillebrand因子。
依照稳态模式评估(homeostasismodelassessment,HOMA),84位经血管造影确诊为稳固型冠心病(coronaryarterydisease,CAD)[16]的非糖尿病患者同意罗格列酮医治12周后,与安慰剂组相较较,罗格列酮能够显著降低E选择素和vonwillebrand因子,CRP、纤维蛋白原和胰岛素抗击。
因此,兴奋PPARγ能够减轻非糖尿病、冠心病患者内皮活动标志物和急性期反映物水平。
Wang等[17]研究了50位确诊为代谢综合征的非糖尿病患者,经罗格列酮医治8周后,患者空肚血浆胰岛素水平显著降低。
罗格列酮医治可显著增进内皮依托血流介导和非内皮依托硝基酪氨酸介导的动脉分支舒张。
在136位日本II型糖尿病患者的研究中,经吡格列酮医治3个月后,观看甘油脂代谢,血浆高灵敏性CRP、瘦素leptin、脂联素adiopnectin和脉搏波动速度(pulsewavevelocity,PWV)以评判吡格列酮抗粥样硬化和抗糖尿病作用之间的关系。
PWV是一种随血管硬度增加而增大的参数和提示血管损伤的参数[18]。
经吡格列酮医治可改善糖代谢、增高血清脂联素浓度和降低CRP和PWV。
用吡格列酮医治与低CRP和PWV彼此独立于在糖代谢进程中的改变。
因此,PPARγ兴奋剂发挥抗粥样硬化作用独立于抗糖尿病,通过CRP与血管损伤、血管硬化有关。
3PPARs对心脏的作用
PPARα可调剂心肌能量和脂质的新陈代谢,并在参与线粒体脂肪酸β氧化进程中扮演重要角色,它与心脏的能量产生具有关键的作用。
PPARα作为一个清脂蛋白分子通过靶基因诱导而参与脂肪酸的代谢。
PPARα通过激活肉毒碱棕榈酰移位酶I转录操纵心肌脂质的代谢[19]。
在PPARα基因缺点小鼠,组成中链和长链脂肪酸的心肌β氧化的能力显著减少。
而在PPARα基因缺点小鼠,超长链脂肪酸如硝基酸并非受阻碍,这提示PPARα并非参与介导β氧化相关酶类的表达。
在心肌肥大进程中,PPARα被抑制,使肥大心肌分解,肌脂质能力下降而致使心肌细胞间脂肪聚集。
PPARα兴奋剂抑制由LPS诱导的TNFα和NFκB在心肌的表达[20]。
Fenofibrate减少preproET一、mRNA及I和III型胶原的mRNA表达,这与由腹主动脉缩窄诱导的压力超负荷模型中血管周围和间隙的心肌纤维化有关,这可能是通过抑制AP1介导的preproET1基因激活来完成的[21]。
另外,Fenofibrate减少心肌肥大和抗炎作用与升高抗炎细胞因子IL10有关。
Fenofibrate在AngII灌胃大鼠中呈现有利作用,与心肌炎症和胶原沉积有关[22]。
NFκB激活和VCAM一、血小板、内皮黏附分子ICAM1和ED1(巨噬细胞抗原)表达减少,AT1受体下调,AT2受体上调,这些都被以为是一种有利的转变,因为AT1受体可促心肌肥大,促炎症和纤维化,而AT2受体那么产生相反的作用。
海南医学院学报在培育心肌细胞中,PPARγ兴奋剂可抑制心肌细胞肥大和脑钠肽的表达[23]。
在PPARγ缺点杂合子小鼠发觉主动脉缩窄可诱导心肌肥大的增强,提示PPARγ对心肌生长具有抑制作用[24]。
但是,吡格列酮可减弱野生型和PPARγ/型小鼠的心肌肥大,这提示激活PPARγ具有相对独立的作用。
噻唑烷二酮可减弱离体条件下AngII诱导的基因表达和心肌肥大。
这些数听说明PPARγ可抑制心肌肥大。
另一方面,PPARγ兴奋剂可触发加重充血性心衰,这说明该药对心血管潜在爱惜作用很难被发觉[25]。
这主若是由于噻唑烷二酮对肾脏具有胰岛素样的作用而致使体液潴留而胜于它们的负性变力作用[26]。
因此,在对糖尿病和对轻微的血管病利历时尽管这些药在未发生心衰的患者具有爱惜心血管的特性,但在已发生心衰的糖尿病患者的身上用噻唑烷二酮时应警惕谨慎[27]。
肥大心脏表现为典型的糖利用增加而脂肪酸的氧化减少。
与PPARα相较较,PPARγ是不是也具有阻碍脂肪酸代谢的作用仍不清楚[28]。
PPARα与PPARγ部份具有重叠的配体结合特性。
因此,PPARγ也可介导某些与PPARα相似的心肌细胞内信号转导通路,通过这些信号通路能减弱心脏重构,而与操纵脂质和能量代谢无关[29]。
在心肌重构和功能紊乱的进展中,炎症扮演了一个关键的作用。
在巨噬细胞,PPARγ通过抑制转录因子NFκB和AP1,参与炎症反映的调剂。
NFκB在乳鼠离体心肌细胞的肥大反映中是必需的[30]。
但是,PPARγ对心脏是直接作用于心肌细胞而发挥阻碍,仍是通过渗入巨噬细胞和其他血液细胞,或是其他器官分泌的体液导的作用,至今仍不清楚。
4小结
PPARα与PPARγ在心血管系统中参与调剂炎症反映、纤维化反映和心肌肥大反映。
PPARs介导的抗炎作用的信号通路,专门是在心脏中的信号通路有待证明。
在实验模型中PPARγ兴奋剂对心脏的有利阻碍与在临床报告顶用PPARγ兴奋剂医治某些糖尿病致使失代偿性心衰的不同结果中仍需进一步研究。
由于PPARγ兴奋剂具有胰岛素增敏作用而诱导水盐潴留提示潜在的左室功能紊乱和突发的心衰并非是由于PPARγ兴奋剂直接作用于心脏而引发的。
在不久的以后,选择性的PPARα与PPARγ兴奋剂、部份兴奋剂、PPARα/γ双重兴奋剂都可能成为高血压或其他心血管疾病的爱惜医治用药。
【参考文献】
1MarxN,DuezH,FruchartJC,etal.Peroxisomeproliferatoractivatedreceptorsandatherogenesis:
regulatorsofgeneexpressioninvascularcells[J].CircRes,2004,94:
11681178.
2LawRE,HsuehWA.PPARandatherosclerosis:
effectsoncellgrowthandmovement.ArteriosclerThromb[J].VascBiol,2001,21:
18911895.
3IjpenbergA,JeanninE,WahliW,etal.Polarityandspecificsequencerequirementsofperoxisomeproliferatoractivatedreceptor(PPAR)/retinoidXreceptorheterodimerbindingtoDNA.AfunctionalanalysisofthemalicenzymegenePPARresponseelement[J].JBiolChem,1997,272:
2020820207.
4DiepQN,IntenganHD,SchiffrinEL.Endothelin1attenuates3fattyacidinducedapoptosisbyinhibitionofcaspase3[J].Hypertension,2000,35:
287291.
5DeleriveP,DeBosscherK,BesnardS,etal.Peroxisomeproliferatoractivatedreceptor_negativelyregulatesthevascularinflammatorygeneresponsebynegativecrosstalkwithtranscriptionfactorsNFBandAP1[J].JBiol,2007,214(10):
256258.
6GoyaK,SumitaniS,XuX,etal.Peroxisomeproliferatoractivatedreceptoragonistsincreasenitricoxidesynthaseexpressioninvascularendothelialcells.ArteriosclerThromb[J].VascBiol,2004,24:
658663.
7IglarzM,TouyzRM,AmiriF,etal.Effectofperoxisomeproliferatoractivatedreceptorandactivatorsonvascularremodelinginendothelindependenthypertension.ArteriosclerThromb[J].VascBiol,2003,23:
4551.
8MadejA,OkopienB,KowalskiJ,etal.EffectsoffenofibrateonplasmacytokineconcentrationsinpatientswithatherosclerosisandhyperlipoproteinemiaIIb[J].IntJClinPharmacolTher,1998,36:
345349,.
9RicoteM,HuangJ,FajasL,etal.Expressionoftheperoxisomeproliferatoractivatedreceptor(PPAR)inhumanatherosclerosisandregulationinmacrophagesbycolonystimulatingfactorsandoxidizedlowdensitylipoprotein[J].ProcNatlAca,2007,115
(2):
121124.
10CalnekDS,MazzellaL,RoserS,etal.Peroxisomeproliferatoractivatedreceptor_ligandsincreasereleaseofnitricoxidefromendothelialcells.ArteriosclerThromb[J].VascBiol,2003,23:
5257
11BarrosoI,GurnellM,CrowleyVEF,etal.DominantnegativemutationsinhumanPPARassociatedwithsevereinsulinresistance,diabetesmellitusandhypertension[J].Nature,1999,402:
880883.
12VermaS,KuliszewskiMA,LiSH,etal.Creactiveproteinattenuatesendothelialprogenitorcellsurvival,differentiation,andfunction:
furtherevidenceofamechanisticlinkbetweenCreactiveprotein[J].Hypertension,2007,45(3):
7880.
13DiepQN,ElMabroukM,CohnJS,etal.Structure,endothelialfunction,cellgrowth,andinflammationinbloodvesselsofangiotensinIIinfusedrats:
roleofperoxisomeproliferatoractivatedreceptorr[J].Circulation,2002,105:
22962302.
14DeDiosST,BruemmerD,DilleyRJ,etal.Inhibitoryactivityofclinicalthiazolidinedioneperoxisomeproliferatoractivatingreceptorligandstowardinternalmammaryartery,radialartery,andsaphenousveinsmoothmusclecellproliferation[J].Circulation,2006,107:
254
15HaffnerSM,GreenbergAS,WestonWM,etal.Effectofrosiglitazonetreatmentonnontraditionalmarkersofcardiovasculardiseaseinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].Circulation,2002,106:
679684.
16VaroN,VicentD,LibbyP,etal.ElevatedplasmalevelsoftheatherogenicmediatorsolubleCD40ligandindiabeticpatients:
anoveltargetofthiazolidinediones[J].Circulation,2007,107:
266426
17WangCH,CilibertiN,LiSH,etal.Rosiglitazonefacilitatesangiogenicprogenitorcelldifferentiationtowardendotheliallineage:
anewparadigminglitazonepleiotropy[J].Circulation,2004,109:
13921400.
18MarxN,ImhofA,FroehlichJ,etofrosiglitazonetreatmentonsolubleCD40Linpatientswithtype2diabetesandcoronaryarterydisease[J].Circulation,2003,107:
19541957.
19SidhuJS,CowanD,andKaskiJC.Theeffectsofrosiglitazone,aperoxisomeproliferatoractivatedreceptoragonist,onmarkersofendothelialcellactivation,Creactiveprotein,andfibrinogenlevelsinnondiabeticcoronaryarterydiseasepatients[J].JAmCollCardiol,2003,42:
17571763.
20WangTD,ChenWJ,LinJW,etal.Effectsofrosiglitazoneonendothelialfunction,Creactiveprotein,andcomponentsofthemetabolicsyndromeinnondiabeticpatientswiththemetabolicsyndrome[J].AmJCardiol,2004,93:
362365.
21SatohN,OgawaY,UsuiT,eteffectofpioglitazoneintype2diabeticpatientsirrespectiveoftheresponsivenesstoitsantidiabeticeffect[J].
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 过氧化物 增殖 活化 受体 PPARs 心血管
![提示](https://static.bdocx.com/images/bang_tan.gif)