药剂学电子书第五版 第五章 口服液体制剂.docx
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药剂学电子书第五版第五章口服液体制剂
第五章口服液体制剂
第一节概述
口服液体制剂系指药物以分子、离子或微粒(包括小液滴)状态分散在以水为主要溶剂的液态介质中制成的口服液体形态的制剂。
由浸出方法制备的口服液体制剂,由于制备工艺和要求不同,在中药制剂一章中叙述。
口服制剂是目前临床应用最广泛的制剂,方便而安全。
口服液体制剂中药物的分散度大,口服后,药物的吸收比口服其他制剂快而完全。
因而一般认为口服液体制剂药物的生物利用度的顺序为:
溶液剂>乳剂>混悬剂。
口服液体制剂所用药物必须是适宜于胃肠给药、刺激性小、肝肠首过效应小、在溶剂中分散度大、化学稳定性好、能满足临床安全有效治疗浓度。
溶剂常用为水,其次为稀乙醇或乙醇,以及必要时加入甘油、丙二醇等,选用时应考虑乙醇、甘油等本身的药理作用和理化性质对药物作用疗效的影响,还要注意可能带来的毒性或口感差等问题,有时根据药物性质也选植物油等,但药物的吸收速度与程度取决于药物从油相到胃肠液中的分配速度,显然比水、乙醇差。
另外,为增加药物的溶解度或分散度,或增加制剂的稳定性和调整色香味,往往在液体制剂中加入一些不同的附加剂,要注意其对制剂的作用和治疗的影响。
在口服液体制剂中,药物的分散度和其疗效关系密切。
分散度大,药物的吸收快,疗效好,但同时制剂的稳定性也会差,特别是非均相液体制剂,如溶胶剂、混悬剂、乳剂等,往往存在着物理不稳定性。
因而,在制备液体制剂时,应综合考虑影响液体制剂作用、疗效、稳定性的三因素:
药物的分散度大小、适宜的液体分散介质和附加剂,使制品安全、有效、稳定。
一、胃肠道的结构与生理特点
胃肠道主要包括胃、小肠、大肠三部分。
了解它们的结构与生理特点,有助于掌握药物在胃肠道的吸收规律,设计高效的口服液体制剂。
(一)胃
胃为消化道中最膨大的部分,可分为四部:
胃的上端入口为贲门,与食管相接;下端出口为幽门,与十二指肠相连;中间大部分为胃体;自贲门向左上方突出的部分为胃底。
胃壁的组织也分为四层:
粘膜、粘膜下层、肌层和浆膜层。
胃粘膜表面层是上皮柱状细胞,表面有许多褶壁,粘膜面上分布有胃小窝,其下为胃腺,每日可分泌胃液约2L。
胃液主要含胃蛋白酶、0.4%~0.5%的盐酸和粘液。
胃蛋白酶的含量代表胃液的消化力,在酸性(pH2)条件下,它能使蛋白质水解为月示和胨,及少量的多肽和氨基酸。
因而临床用胃蛋白酶治疗消化不良时,往往要配给稀盐酸才会取得好的疗效。
盐酸的作用主要是激活胃蛋白酶原,使之转变成胃蛋白酶,并提供酸性环境,以利水解蛋白质,消化食物;抑制和杀灭胃内细菌;进入小肠刺激胰液、胆汁和小肠液的分泌,同时促进铁和钙在小肠的吸收。
粘液呈弱碱性覆盖于胃粘膜表面,起保护作用,并能润滑食物。
粘膜下层由疏松结缔组织构成,其中有较大的血管、淋巴管和神经丛。
肌层由平滑肌组成,分为环行肌(内层)和纵行肌(外层),两肌层间夹有由植物性神经节细胞和神经纤维组成的肌间神经丛,支配平滑肌的活动。
所以,胃粘膜层的作用主要是对食物进行化学消化,而肌层的作用主要是完成对食物的机械消化。
总之,胃的主要功能是暂存食物和对胃内食物初步消化,通过胃的运动送入十二脂肠。
口服的药物在胃内主要是被崩解、分散和溶解。
大多数药物在胃内的吸收较差,主要有三个生理因素的影响:
¹胃液pH空腹时胃液pH约0.9~1.5,有利于弱酸性药物的吸收。
但胃液pH变化,则影响其吸收,如食后pH上升到3.0~5.0,疾病使胃液pH升高或降低,一些药物本身可促进或抑制胃液的分泌,使pH发生变化等。
º胃粘膜结构胃粘膜表面虽有许多褶壁,但缺少绒毛,故吸收面积有限。
另外,药物吸收通过胃粘膜时,可能被粘膜中的酶代谢;»胃的运动胃蠕动可使食物和药物充分混合,同时有分散搅拌作用,使与胃粘膜充分接触,有利于胃中药物的吸收,同时将内容物向十二指肠方向推进。
胃排空的快慢对药物的吸收也有一定的影响。
(二)小肠
小肠由十二指肠、空肠和回肠组成,上端起于胃的幽门,下端连接盲肠,全长约5~7m,是消化道中最长的部分。
十二指肠与胃的幽门相接,胆管和胰腺管开口与此,排出胆汁和胰液,以消化食物和中和部分胃酸,使pH升高。
空肠和回肠悬于腹腔中下部,空肠较回肠管径大,环状皱壁和绒毛结构多。
小肠粘膜有许多环状褶壁,并布满大量指状细小突起的绒毛,每一根绒毛的顶端细胞膜有突起的微绒毛,面积可达4m2~5m2。
褶壁和绒毛使小肠与食物充分接触,并使食物进一步充分消化和吸收。
小肠绒毛内有毛细血管、淋巴管和神经纤维,前两者都是输送营养物质的途径。
小肠粘膜的上皮向下凹陷形成小肠腺,其分泌的小肠液主要含多种消化酶和粘液,pH约为5~7,呈弱碱性,分泌量每日约1~3L。
小肠液的作用主要是进一步分解糖、脂肪和蛋白质,使其成为适于吸收的小分子物质,以便被更好的吸收,另外可起润滑作用,便于食靡通过。
总之,小肠是食物消化吸收的主要部位。
一般,每日进食液体(约1.5L)和肠道分泌液体(约8.5L)总计大约10L,其中约9.5L是被小肠吸收的,其余0.5L则经过回盲瓣进入大肠。
大多数的口服药物主要在小肠吸收,药物主动转运吸收的特异性部位也在小肠。
药物在小肠被吸收的生理因素:
¹小肠液pH小肠液pH为5~7,有利于弱碱性药物的吸收。
主动转运吸收的药物由载体或酶促进吸收,一般不受pH的影响;º小肠的吸收面大小肠粘膜表面大量的绒毛构成了很大的表面积,约达70m2,可与药物充分接触;»药物在小肠停留的时间较长,一般可达3~8h。
这样可使肠的固有运动对固体制剂进一步崩解,使之与肠液充分混合溶解,并增加了其与粘膜的接触,利于药物吸收。
但小肠液含有的酶类,可对一些药物起作用,如多肽和蛋白质类药物口服无效。
(三)大肠
大肠由盲肠、结肠和直肠组成,其口径较粗,肠壁较薄,全长1.5m,在腹腔内形成一个半封闭的方框,空肠和回肠盘踞在内。
大肠(除阑尾和直肠外)表面有三条沿肠方向平行的结肠带,在带间肠壁有横沟隔开的囊状突起为结肠袋,结肠袋附近有由于脂肪聚集而形成的突起,称肠脂垂。
这三个形态特点是大肠的主要标志。
大肠粘膜分泌肠液主要是大肠内容物对肠壁机械刺激引起。
大肠液的pH更高,约为8.3~8.4,其主要成分是粘液。
粘液的作用是保护肠粘膜,并润滑粪便。
大肠的粘膜上有皱纹但没有绒毛,有效吸收表面积比小肠小的多,故其主要功能是吸收食物残渣中的水、盐类和极少量的营养物质,并储存食物残渣。
药物在大肠的吸收主要是直肠给药和结肠定位给药。
结肠是特殊的治疗结肠疾病的释药部位。
如多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。
结肠有400余种细菌,主要是厌氧菌。
物质通过结肠的速度较慢,加之结肠的分泌液量少,因而药物释放后可得到较高浓度梯度,有利于药物的吸收。
二、口服液体制剂的应用特点与类型
(一)应用特点
口服液体制剂在临床应用广泛,其主要特点为:
药物以分子或细小粒子(微粒或液滴)分散于液体溶剂中,分散度大,可直接通过胃肠生物膜吸收,药效发挥迅速;服用方便,尤其适宜于老年患者和婴幼儿;便于分剂量,特别是溶液剂与乳剂易准确分剂量;可减少某些药物的刺激性,有些固体药物,如溴化物口服后由于局部浓度过高对胃肠道有刺激性,制成液体制剂易调整浓度,减少局部刺激性;液体制剂还可掩盖药物的不良味道,如混悬剂和O/W型乳剂;某些药物制成混悬剂可增加药物的稳定性或有缓释作用;有利于提高某些固体药物的生物利用度。
但液体制剂中的药物若具有化学不稳定性,则易水解降低药效,甚至失效;非均相液体制剂中药物的分散度大,分散粒子的比表面积大,易产生物理不稳定性;口服液体制剂大多以水为溶剂,容易霉变,具有生物不稳定性,常需加入防腐剂;另外,液体制剂体积较大,携带、贮运不方便。
(二)质量要求
均相口服液体制剂应是澄明液体制剂;非均相口服液体制剂药物粒度应均匀,液体制剂浓度应准确;口服液体制剂应具有一定的化学稳定性,且无胃肠道刺激性;均相口服液体制剂应均匀,非均相制剂微粒(液滴)应不易沉降或分层;口服液体制剂常用的溶剂为水,可加入适宜于口服的附加剂,以增加稳定性;口服的液体制剂应外观良好,口感适宜;包装容器应方便携带和用药。
(三)分类
将口服液体制剂按分散系统分类,便于研究其制备工艺和制剂的稳定性,保证制剂的质量和疗效。
按分散系统分类,实质上是按药物在分散介质中的粒子大小分类。
低分子(或离子)溶液(<1nm)——溶液型液体制剂
均相分散系统高分子溶液(1~100nm)
液体制剂胶体溶液型液体制剂
非均相分散系统溶胶分散系统(1~100nm)
粗分散系统(>100nm)乳状型液体制剂
混悬型液体制剂
溶液剂中的药物以分子或离子状态分散,形成的是均相澄明溶液,属热力学稳定系统;高分子溶液剂中的药物虽粒径较大,但形成的是均相液体制剂,也属热力学稳定系统;溶胶剂中的药物以胶粒状态分散,形成的是非均相液体制剂,属热力学不稳定系统;粗分散系统中的药物是以微粒或液滴状态分散在液体介质中,形成非均相液体制剂,有聚结和重力不稳定性,属热力学不稳定和动力学也不稳定的系统。
目前,临床上常用的口服液体制剂有:
溶液型液体制剂(包括溶液剂、芳香水剂、醑剂、酏剂)、高分子溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂。
此外,还有滴剂,即用滴管以小体积或以滴计量的口服溶液剂、乳剂、混悬剂。
中国药典2000年版收载的滴剂有:
安乃近滴剂、维生素A、D滴剂。
第三节液体制剂常用溶剂及附加剂
一、液体制剂常用溶剂
液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用,对液体制剂的质量影响很大,优良的液体溶剂应具备以下条件:
对药物具有较好的溶解性和分散性;化学性质稳定,不与药物发生反应;不影响主药的药效和含量测定;毒性小,无刺激性,无臭味且具防腐性;成本低廉。
但能同时符合这些条件的溶剂很少,应根据药物的性质及用途选择适宜的溶剂。
常用溶剂如下:
①蒸馏水(distilledwater)水为最常用的极性溶剂,无药理作用,因常水中含有较多杂质,配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或去离子水,不宜使用常水。
水的溶解范围广泛,大多数无机盐、极性大的有机物、糖、蛋白质、鞣质及某些色素均可溶于水中。
水能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合,在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性药物的溶解度。
但许多药物在水中不稳定,尤其是容易水解、氧化的药物;水性制剂易霉变,不宜长期贮存。
②乙醇(alcohol)我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。
乙醇的溶解范围很广,生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等均溶于乙醇中。
乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。
20%以上的稀乙醇即有防腐作用,40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。
有些药物在水中溶解度低,可用适当浓度的乙醇作溶剂。
但乙醇有生理活性,易挥发,易燃烧,成本高。
为防止乙醇挥发,其制剂应密闭贮存。
乙醇与水混合时,产生热效应而使体积缩小,故在配制稀醇液时应凉至室温(20℃)后再调整至规定浓度。
③甘油(丙三醇,1,2,3-丙三醇,glycerin)甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体,有吸湿性,无臭,味甜(相当于蔗糖甜度0.6倍),毒性小,可内服也可外用。
能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合,略溶于丙酮,在氯仿、乙醚、挥发油或脂肪油中均不溶。
甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大,常作这些药物的溶剂,甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用,但无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用,含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。
在外用液体制剂中,甘油常作为粘膜、皮肤用药物的溶剂,如碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等。
在内服液体制剂中含甘油12%以上时,使制剂带有甜味并能防止鞣质的析出,含甘油30%以上有防腐作用。
④丙二醇(propyleneglycol)药用品为1,2-丙二醇,为无色透明的粘稠液体,无臭,味微甜,有引湿性。
性质基本上与甘油相同,但粘度、毒性和刺激性均较甘油小。
其溶解性能好,能溶解很多药物如磺胺类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、性激素、氯霉素及很多挥发油,能与水、甘油、乙醇混溶,还能溶解于乙醚、氯仿中,但不能与脂肪油混溶。
一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解,增加其稳定性。
当其浓度选用适宜时,作为注射剂溶媒,有速效或延效作用。
一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。
⑤聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)其通式为H(OCH2CH2)nOH,n≥4。
聚乙二醇分子量在1000以下者为液体,如PEG-200,PEG300,PEG400,PEG600均为中等粘度无色带有微臭的液体,略有吸湿性。
液体制剂中常用的为聚乙二醇300~600,本品化学性质稳定,不易水解破坏,有强亲水性,能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合,增加药物的溶解度。
本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物,对一些易水解药物有一定的稳定作用。
在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。
⑥二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)为无色澄明油状的粘性液体,味微苦,有强吸水性,吸收水分可超过其本身重量的70%,能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合,它的2.16%水溶液与血浆等渗,其水溶液冰点很低,浓度60%时可降低水的冰点到-80℃,故有较好的防冻作用。
本品溶解范围很广,对水溶性,脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物,在本品中往往可以溶解,许多无机盐也能溶于其中,故有“万能溶剂”之称。
本品对皮肤和粘膜的穿透力很强,常用于外用制剂中作为渗透促进剂,但对皮肤有轻度刺激性。
⑦脂肪油(fattyoils)为常用非极性溶剂,包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。
脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物,不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。
多用于外用制剂,如滴鼻剂、洗剂、擦剂等,也可作为内服制剂的溶剂,如维生素A和D溶液剂。
但脂肪油容易氧化酸败,也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。
⑧液体石蜡(liquidparaffin)是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物,为无色无臭无味的粘性液体,有轻质和重质两种,前者密度为0.823~0.880g/cm3,多用于外用液体制剂;后者密度为0.860~0.890g/cm3,常用于软膏剂。
本品能溶解生物碱,挥发油及一些非极性药物,但与水不能混溶。
化学性质稳定,但长期受热和光照会徐徐氧化,日本药局方和FDA准许添加维生素E10ppm作抗氧剂。
可作口服制剂和擦剂的溶剂。
⑨肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)由异丙醇和肉豆蔻酸经酯化而制得。
为无色澄明易流动的油状液体,相对密度为0.846~0.855g/cm3。
化学性质稳定,耐氧化,抗水解,不易酸败。
不溶于水、甘油和丙二醇,可溶于乙酸乙酯、丙酮、矿物油和乙醇,可与氯仿、乙醚、碳氢化合物和不挥发油混溶,可分散于许多蜡、胆甾醇和羊毛脂中,本品无刺激性、过敏性,易于被皮肤吸收,可溶解甾体药物和挥发油,在外用制剂中可取代植物油作为润滑剂,也可作为外用药物的溶剂和渗透促进剂,以便药物直接与皮肤接触透皮吸收。
二、增溶剂(solubilizer)
增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下,在溶剂中(主要指水)溶解度增大并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer),被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。
对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最适HLB值为15~18。
常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。
每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。
在液体制剂制备过程中,有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度,也满足不了临床治疗所需的药物浓度,这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。
例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右,但在肥皂溶液中,却能增加到50%左右,这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。
许多药物如油溶性微生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。
1.增溶机理
表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度,一般认为是由于表面活性剂在水中形成“胶团”(micelles)的结果。
所以表面活性剂的增溶也称为胶团增溶,由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同,难溶性药物根据自身的化学性质,以不同方式与胶团相互作用,使药物分子分散在胶团中。
表面活性剂所形成的胶团,亲水基在外部,疏水基在内部,整个胶团内部为非极性的,外部为极性的。
根据药物的性质不同,增溶有几种模式:
(1)非极性药物如苯、甲苯等增溶时,药物分子钻到胶团内部非极性区,药物被包围在疏水基内部,称为无极性增溶(Nonpolarsolubilization)。
(2)半极性药物具有极性又具有非极性药物如水杨酸等,其极性基团在胶团外部,非极性基团在胶团的内部,药物分子在胶团中定向排列,这种增溶称为极性——非极性增溶(Polar-Nonpolarsolubilization)。
(3)极性药物如对羟基苯甲酸,完全被胶团表面极性基所吸附,称为吸附增溶(adsorptionsolubilization)。
2.影响增溶量的因素
(1)增溶剂的性质增溶剂的种类不同或同系物增溶剂的分子量不同,增溶效果不同。
同系物的碳链愈长,其增溶量也愈大,但通过增长烷基链增加增溶量是有限度的。
(2)增溶质的性质增溶剂的种类和浓度一定时,药物的分子量愈大,体积愈大,胶团所能容纳的量愈少,即增溶量愈小。
(3)增溶剂的加入顺序在增溶时,增溶剂的加入顺序对增溶量有很大影响,如用聚山梨酯类或聚氧乙烯脂肪酸酯类等为增溶剂,对维生素A棕榈酸酯的增溶实验表明,如将增溶剂先溶于水,再加入增溶质,增溶质几乎不溶解;如先将增溶质与增溶剂混合,最好使完全溶解,再加水稀释,则能很好的溶解。
(4)增溶剂的用量增溶剂的用量对增溶作用影响很大,用量不足,可能起不到增溶作用,或在贮存、稀释时发生沉淀;而用量太多,既浪费,又可能产生毒副作用,另外药物进入胶团中也影响其吸收。
温度一定时加入足够量的增溶剂,可得到澄清溶液,稀释后仍然保持澄清。
增溶剂的用量可以通过实验确定。
三、助溶剂(hydrotropyagent)
助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等,以增加药物在溶剂中溶解度的过程。
当加入的第三种物质为低分子化合物(而不是胶体物质或非离子表面活性剂)时,称为助溶剂。
1.助溶机理
(1)形成可溶性分子络合物例如,碘在水中的溶解度为1:
2950,而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液,碘化钾为助溶剂。
药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。
I2+KI→KI3=K++I3-
(2)形成复盐例如茶碱在水中溶解度为1∶120,用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱,其溶解度为1∶5。
(3)形成分子缔合物例如咖啡因的溶解度为1∶50,用苯甲酸钠作助溶剂,形成苯甲酸钠咖啡因,溶解度为1∶1.2。
2.常用助溶剂
常用的助溶剂可分为两大类:
一类是一些有机酸及其钠盐,如苯甲酸钠,水杨酸钠,对氨基苯甲酸等;另一类为酰胺类化合物,如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。
关于助溶剂的选择目前尚无明确的规律,一般只能根据药物性质,选用能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物的物质。
助溶剂用量研究表明,部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系,有些药物这种规律不明显,大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。
使用助溶剂时应注意,当助溶剂用量较大时,应选用无生理活性的物质。
四、潜溶剂(cosolvent)
为了增加难溶性药物的溶解度,常常应用混合溶剂,混合溶剂是指能与水以任意比例混合,与水分子能形成氢键结合并改变它们的介电常数,能增加难溶性药物溶解度的溶剂。
如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。
甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V),如果采用水-乙醇混合溶剂,则溶解度提高5倍[1]。
当混合溶剂中各溶剂在某一比例时,药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比,出现极大值,这种现象称为潜溶(cosolvency),这种溶剂称为潜溶剂,如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度[2],如图2-1所示。
图2-1苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度
关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理,一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合,改变了原溶剂的介电常数,如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数,增加了对非解离药物的溶解度
五、防腐剂
水性液体制剂易被微生物污染,尤其是含糖、蛋白质等营养物质的液体制剂,即使是抗生素类药物的液体制剂,由于抗菌谱有限,有时也会生霉长菌。
液体制剂一旦染菌会严重影响制剂质量,有时会产生细菌毒素有害于人体,因此必须严格控制染菌程度。
卫生部颁布的药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求:
即在每克或每毫升药液内含菌数不超过100个,并不得检出大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等。
用于烧伤、溃疡等的制剂,则不得含有活的微生物。
为使液体制剂达到药品卫生学标准要求,必须采取有效的防腐措施。
首先注意防止微生物的污染,特别是容易引起发霉的一些微生物,如青霉菌、酵母菌等。
另外,应了解微生物生长繁殖条件及影响因素,在制剂的处方设计、生产过程及容器处理上采取措施,如应用没有污染的原料、配置环境,用具必须进行清洁处理,尽可能缩短生产周期,缩小与空气接触面积;容器进行灭菌处理,加强操作人员卫生教育等。
但即使如此,往往不能完全排除污染的可能。
因此,液体药剂常需加防腐剂。
理想的防腐剂应具备以下性质:
用量小,在抑菌浓度范围内对人体无毒性和刺激性;水中溶解度能达到有效的抑菌浓度;抗菌谱广,最好能对一切微生物有杀菌作用;性质稳定,不与制剂中的成分起反应,贮藏期内不变化,无特殊的味道和气味。
常用防腐剂如下:
①对羟基苯甲酸酯类(parabens)又称尼泊金类。
对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯,是一类优良的防腐剂,无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。
在酸性、中性溶液中均有效,但在酸性溶液中作用最强,而在弱碱性溶液中作用减弱,这是因为酚羟基解离所致。
本品对霉菌和酵母菌作用强,而对细菌作用较弱,广泛用于内服液体制剂中。
本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强,但在水中的溶解度却依次减小,几种酯联合应用可产生协同作用,防腐效果更好。
以乙、丙酯(1∶1)或乙、丁酯(4∶1)合用时最多,其浓度均为0.01%~0.25%。
各种酯在不同溶剂中的溶解度以及在水中的抑菌浓度见表2-1。
表2-1对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度
酯类
溶解度,g/100ml(25℃)
水溶液中
抑菌浓度
(%)
水
乙醇
甘油
丙二醇
脂肪油
1%聚山梨酯-80水溶液
甲酯
0.25
52
1.3
22
2.5
0.38
0.05~0.25
乙酯
0.16
70
25
0.50
0.05~0.15
丙酯
0.04
95
0.35
26
2.5
0.28
0.02~0.08
丁酯
0.02
210
110
0.16
0.01
由表2-1可见,1%聚山梨酯-80能明显增加尼泊金类在水中溶解度,聚山梨酯-20,聚山梨酯-60及聚乙二醇6000等也具有同样作用。
但不能相应地增大其防腐力,因为本品与上述物质的聚氧乙烯基之间发生络合作用,仅有一小部分游离的保持其防腐力,在这种情况下应增加其用量。
另外,本类防腐剂遇铁变色,在弱碱、强酸溶液中易水解。
丁酯较甲酯易被塑料吸附。
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