大容量注射剂方案.docx

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大容量注射剂方案

******化学有限公司

大容量注射剂车间

厂房与净化空调系统设备

验证方案

二○一二年

******化学有限公司

验证方案审批表

方案名称

大容量注射剂车间

厂房与净化空调系统设备验证方案

方案编号

验证方式

前　验　证

姓名（打印）

部门/职务

　签　名

日　期

起草人

年　月　日

审核人

年　月　日

年　月　日

年　月　日

年　月　日

年　月　日

年　月　日

年　月　日

批准人

（验证领导小组组长）

年　月　日

说明：

以上签名表示您对该确认（或验证）方案已审阅并同意执行

编写依据

《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）和附录。

《药品GMP实施指南》（制剂）2010年版

《洁净厂房设计规范》GB/50073-2001

《洁净室施工及验收规范》GB/50591-2010

ISO14644—1～3

《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）

《采暖通风与空气调节设计规范》（GB50019-2003）

……

备

注

验证偏差报告审批表

方案名称

大容量注射剂车间

厂房与净化空调系统设备验证方案

方案编号

验证偏差编号

方案页码

偏差的描述

改进方案、结果及其合理性

姓名（打印）

职位

签名

日期

起草人

年　月　日

审核人

年　月　日

年　月　日

年　月　日

年　月　日

年　月　日

年　月　日

批准人

（验证领导小组组长）

年　月　日

说明：

以上签名表示您对该确认（或验证）偏差报告已审阅并同意

备

注

大容量注射剂车间

厂房与净化空调系统设备验证方案目录

1.验证的概念-------------------------------------------------------5

2.验证目的---------------------------------------------------------5

3.厂房及空调净化系统设备概述---------------------------------------5

4．大容量注射剂车间厂房与净化空调设施的验证范围---------------------5

4.1.厂房按GMP设计要求的确认（DQ）----------------------------------6

4.2.安装确认（IQ）--------------------------------------------------7

4.3.运行确认（OQ）--------------------------------------------------8

4.4.性能确认（PQ）--------------------------------------------------10

5.评定标准---------------------------------------------------------12

5.1.新风系统-------------------------------------------------------13

5.2.送风系统-------------------------------------------------------13

5.3.回、排风系统---------------------------------------------------13

5.4.自控系统-------------------------------------------------------14

5.6.静压差评定标准-------------------------------------------------14

5.7.空气洁净度级别符合空气悬浮粒子的标准的规定---------------------14

5.8.室内空气温度、相对湿度评定标准---------------------------------16

5.9.室内噪声平均值应符合被测对象的噪声控制标准的要求---------------16

5.10.照度控制标准:

-----------------------------------------------16

5.11.洁净室内浮游菌和沉降菌的各点平均值应符合GMP要求-------------16

5.12.其他参数要求--------------------------------------------------17

6.确认与验证人员职责-----------------------------------------------20

7.验证实施---------------------------------------------------------20

7.1.厂房与空调净化系统满足设计要求的确认（DQ）---------------------17

7.2.空调净化系统设备安装确认（IQ）----------------------------------18

7.3运行确认（OQ）--------------------------------------------------32

7.4性能确认（PQ）-------------------------------------------------47

8.验证综合评价-----------------------------------------------------62

9.验证总结--------------------------------------------------------63

10.再确认周期按验证结果确定----------------------------------------63

11.支持文件（列出所有需附在该方案后的所有文件、数据及测试结---------63

12.附表------------------------------------------------------------65

大容量注射剂车间

厂房与净化空调系统设备验证方案

1.验证的概念

验证是能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的活动，证明任何操作规程〈或方法〉、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。

不论是一项工艺、一个过程、一个系统投人使用前进行的所谓前期验证，还是这些工艺、过程、系统在使用一定周期或者有了改变之后的监督验证，甚至于药品上市后对其工艺的追踪验证，都是为了“变设想为现实”，为质量保证的系统实施提供试验依据,从而使质量的保证有一个牢固的基础；确保产品质量符合产品注册质量和GMP的要求。

2.验证目的

2.1.检查并确认大容量注射剂厂房及空调净化系统设备的资料和文件符合GMP的要求。

2.2.各个机器设备和系统的安装能够在規定的限度和偏差范围内稳定操作，符合及供货单位的设计要求以及规范的一般要求。

2.3.检查并确认（即设计确认、安装确认、运行确认和性能确认）大容量注射剂厂房及空调净化系统设备有效地证明厂房及空调净化的符合生产环境要求的温度、照度、压差、悬浮粒子和沉降菌等符合GMP要求。

2.4.各个系统的运行达到了事先设定的技术标准，相应的管理、操作和维护规程已经建立。

2.5.在以上确认的基础上进行工艺验证和质量控制方法的验证，即模拟性生产及试生产的验证。

检验与质量相关的各种参数、措施、仪表、规程、标准等的适用性和可靠性，确认按规定的生产工艺生产的最终产品，符合有效性和安全性的所有出厂要求，确认工艺是有效的、可重现的，为商业性生产做最后的准备。

3.厂房及空调净化系统设备概述

根据大容量注射剂车间产品生产工艺对厂房及空调净化洁净度的要求，设立了空调净化系统，其设计净化级别为C级，送风量为53930m3/h。

空调净化系统设备主要由制冷机、水泵、冷却塔、风量调节阀、过滤器、加热器、表冷器、风机、消音器、风管等组成。

其中过滤器包括初过滤器、中效过滤器、高效过滤器。

风机包括送风机、回风机和排风机。

空调净化系统设备对空气经过过滤、冷却（加热）、加湿（除湿）使洁净厂房达到GMP及产品生产工艺所需预定的温度、相对湿度、洁净度等需求。

大容量注射剂车间厂房及空调净化系统设备，按《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）要求对洁净厂房及空调净化系统设备应进行前确认与验证，以证明该厂房及空调净化系统设备满足小容量注射剂产品生产工艺及GMP的要求，本次确认与验证应进行设计确认、安装确认、运行确认、性能确认，由验证工作小组成员完成此次确认与验证实施工作。

3.1.大容量注射剂车间厂房及空调净化系统设备主要技术参数：

3.1.1.大容量注射剂车间厂房主要技术参数：

洁净级别为C级和C级背景下局部百级。

洁净区净化面积为686㎡，其中C级背景下局部百级净化面积为21.2平方米。

3.1.2.大容量注射剂车间空调净化系统设备主要技术参数：

设计净化级别：

C级

a.额定热量：

395kw/hb.额定冷量：

485kw/h

c.额定送风量：

53930m3/hd.全风压：

1355～1243Pa

E.额定新风量：

21570m3/hf.额定回风量：

32360m3/h

G.送风机转速：

1500转/分H.送风电机功率：

55KW

I.臭氧发生量80g/h

4.大容量注射剂车间厂房与净化空调设施的验证范围

4.1.厂房按GMP设计要求的确认（厂房满足前述设计要求的确认）。

（DQ）

4.1.1.在建设GMP厂房过程中首先要进行设计确认。

4.1.2.设计确认PQ是通过对设计文件、图纸的检査，确认是否符合GMP和设计规范对厂房建筑和空调净化技术的要求。

4.1.3.通过对厂房的外观及图纸检査，确认设计要求是否达到。

4.1.4.生产厂房平面布置

4.1.4.1.划区原则必须遵守

（1）生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分区域、系统和洁净度级别。

（2）不同生产工序操作须有效隔离，不得相互妨碍。

4.1.4.2.洁污分流、人物分流不可忽视

（1）对一幢洁净厂房来说，人、物必须分门而入。

（2）工艺布置应尽量避免人、物交叉往返。

（3）室内只放有关物料，不作非操作区人、物通道。

（4）人、物不共用电梯，电梯不宜设在洁净区内，否则，其前面必须有缓冲室、气闸室。

（5）必要的缓冲设施不可少。

4.1.4.3.洁净车间平面复杂，安全疏散也是重要原则

除满足安全疏散的基本要求外,特别要注意安全门不能无法打开，玻璃安全门下必须放有塑料槌。

4.1.4.4.可尽量减少人、物带进洁净区的污染

（1）人净设施必须是连续的，中间不得为非洁净用房隔断；

（2）必须在洁净区外侧设立物料进入时清除外包装和消毒的操作间；

（3）中间产品、待包装产品应设有一定洁净度级别的储存间；

（4）传输设备穿越洁净室必须符合规定。

4.1.5建筑装饰

4.1.5.1.不产尘、不产菌的原则

4.1.5.2.不积尘不积菌的原则

4.1.5.3.容易淸洁的原则

4.1.6.空调净化系统

4.1.6.1.系统划分的原则

（1）系统大小适中。

（2）不同品种、不同剂型的特点。

（3）不同级别、不同参数的要求。

（4）不同楼层分区的需要。

（5）不同运行班次的组合。

4.1.6.2.必须满足的特殊要求

（1）独立系统的要求

（2）正、负压的要求

（3）全新风的要求

（4）排风必须处理的要求

4.1.6.3.对温湿度的自动监控要求

（1）监控参数的检测与显示。

（2）自动调节与工况自动转换的可靠性。

（3）设备联锁与自动保护的安全性。

（4）中央监控与管理的方便。

4.2.安装确认（IQ）

4.2.1.安装确认一般内容

表4-2-1安装确认一般内容

序号

项目

主要内容

确认

1

文件检查

施工、安装文件必须齐全

2

新风系统

外观检查

新风口的位置、措施

新风过滤装置

3

送风系统

外观检查

管道材料、制作和安装符合要求

送风管道直径应符合风速要求

送风管的附件如消声等安装正确

空调器（箱）内配置正确

送风末端过滤器及其安装符合要求

4

回排风系统

外观检查

回风管上的附件如消声等安装正确

回风管的位置和配置符合要求

排风过滤器及其安装符合要求

5

自控系统

参数监控措施安装正确

故障报警系统安装正确

预留接口、联锁、接地装符合要求

4.2.2.安装确认工作程序

表4-2-2安装确认工作程序

阶段

项目

日程

安装确认

工程竣工

1.室内清洁卫生

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

2.文件检查

▲

3.外观分项检查

▲

4.风机空吹

▲

▲

5.安装中效过滤器

▲

6.初步调整风量

▲

7.安装高效过滤器

▲

8.安装扩散板

▲

9.扩散板用塑料膜封住

▲

10.其他的有关工作和调整

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

运行确认

性能确认

注：

风机空吹时用循环风，可在回风口上挂上无纺布帘子，空吹后取下。

4.2.3.安装确认

4.2.3.1.安装文件确认

（1）净化空调系统施工、安装文件必须齐全：

（2）要有开工、竣工报告和竣工验收单；

（3）要有一套施工安装记录；

（4）要有主要材料、设备、仪表的出厂合格证书或检验文件；

（5）要有竣工图纸，设计变更文件齐全，会签要齐备；

（6）附表：

1.材料购配件进场检验记录、2.设备开箱检验记录、3.隐蔽工程检验记录、4.风管强度变形试验记录、5.配管压力（强度严密性）试验记录、6.配管系统吹（冲）洗（脱脂）记录、7.风管系统空吹清洁检验记录、8.风管漏风检验记录、9.设备单机试运转记录、10.系统联合试运转记录、11.分项验收记录等。

4.2.3.2.系统安装外观确认

（1）净化空调系统施工安装项目应无目测可见的缺陷、遗漏和非规范做法；

（2）各种管道、设备等安装的正确性、牢固性；

（3）各类调节装置的严密性、灵活性、操作的方便程度。

4.2.3.3.系统安分项确认

（1）新风系统

新风口底部应离地不少于3m

不符合要求又不能拆改时，作为临时整改措施，可在新风口处平整出一块水泥地面，四周加以格栅围挡，经常清洁。

新风口水平方向应离排风口10m以上并位于排风口上风侧|垂直方向在排风口6m以下。

屋顶上的新风口应高出屋顶1m以上。

新风口应有防雨措施，宜在新风口安装阀门，停运时可以关闭，

防止措施为安装百叶（不能用木制〉。

安装阀门是为了保证在系统停止运行时减少室外空气对系统内的污染。

为减少卷吸杂物,新风口风速不应大于5m/s，以3〜4m/s为宜。

新风过滤装置应安装于新风口部，之前不宜留有水平管道，最外端应有金属防虫滤网。

新风过滤装置至少应包括：

粗滤网：

以阻挡大杂物。

粗效过滤器、中效过滤器；为提高进气质量,延长空调部件和高效过滤器寿命，避免管道积尘，宜再加设高中效过滤器，或亚高效过滤器。

（2）送风系统

风管应为金厲材料制作，咬口缝均应胶封。

风管应有足够内径,控制风速范围：

总管6—10m/s无风口支管或干管4〜6m/s有风口支管或干管2〜5m/s

不应从总管上开口接支管，总管上的支管应通过放样制作成三通或四通整体结构,转接处应为圆弧或斜角过渡。

风管端头角钢兰上的螺栓孔和管件的铆钉（不得使用端头未封闭的抽芯铆钉）孔距，在洁净度5级或高于5级的场合不应大于65mm，5级以下时不应大于100mm。

风管法兰之间均应有密封垫，密封垫材料宜为开孔且闭孔的弹性材料，严禁采用橡胶、乳胶海绵、聚乙烯、厚纸板等含开孔孔隙和易产尘、易老化的材料。

厚度宜为5mm〜8mm，密封垫上不得有涂料。

密封垫如涂涂料一定要换掉。

风管与设备之间应有柔性短管，表面光滑、不产尘、不产生静电及满足消防要求。

外表不得结露，当有此可能时应改为双层短管。

单层短管必须光面朝里,双层时外层应光面朝外，内层应光面朝里。

有结露可能的一定要换成双层或带保温的结构。

安装在负压段的柔性短管应处于绷紧状态，长度宜为150mm-300mm，设于结构变形缝处长度宜为变形缝宽度加100mm以上。

不得以柔性短管作为找平的连接管或变径管。

送风管上应按设计要求设消声器、防火阀。

消声器一节应不小于900mm。

防火阀的位置应便于检修。

消声器支架应单独设置。

空调器（箱）内，至少应有表冷器和加热器,不得无再热器。

寒冷地区空调器（箱）或新风空调器（箱）人口必须有预热器。

空调系统夏季工况的基本原理是先冷下来再热上去以降低相对湿度，

送风末端过滤器,不得用木质框架。

折叠形的滤芯和分隔板必须紧密坚挺，不得有明显松软晃动现象。

11送风末端过滤器不应安在空调箱内，应安在送风口。

如不能安在送风口，应安在离送风口较近的管道或夹层、顶拥内。

12送风末端过滤器安装前,应再次检查承载过滤器的框架开口尺寸，开口尺寸不得大于送风送端过滤器的边框内净尺寸。

13高效过滤器和框架之间必须密封。

14髙效和亚高效过滤器安装过程中，室内不得进行带尘、产尘作业,安装后应用塑料薄膜将出风面封住，暂时不上扩散板等装饰件。

（3）回、排风系统

回风管上应按设计要求设消声器、防火阀；

一般洁净场所的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染，回风口应有过滤器；

回风口上边离地宜不超过500mm，下边离地宜不小于100mm；

回风口格播应为竖条，单向流场合宜采用定风向可调风量的形式；

任何室内排风风口均应有应符合设计要求的过滤器。

（4）自控系统

监测净化空调系统的参数的措施应安装正确。

设备故障报窨功能应能正常工作。

根据需要，应有预留接口。

电加热器应与送风机联锁。

电加热器应有无风断电、超温断电保护并接地。

4.3.运行确认（OQ）

4.3.1.运行确认一般内容

表4-3-1运行确认一般内容

序号

主要内容

确认

检查文件图纸

单机试运行

系统联合试运行

调整测试

4.3.2.运行确认工作程序

表4-3-2运行确认工作程序

阶段

项目

日程

运行确认

安装确认

1.检查竣工图

▲

2.检查运行操作规程或手册

▲

3.室内清洁卫生

▲

4.取下扩散板用塑料封膜

▲

5.单机试运行

▲

6.系统联合试运行

▲

7.检查风机风量及转速

▲

8.调整各室风量

▲

9.调整各室静压

▲

10.高效过滤器检漏

▲

11.自控系统联合试运行

▲

12.用塑料封膜再次封好扩散板

▲

13.其他的有关工作和调整

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

▲

性能确认

4.3.2.1.检查竣工图、设计变更文件确认

（1）检查确认净化空调系统施工、安装文件必须齐全；

（2）检查确认开工、竣工报告和竣工验收单；

（3）检查确认施工安装记录；

（4）检查确认主要材料、设备、仪表的出厂合格证书或检验文件；

（5）检查确认竣工图纸，设计变更文件齐全，会签要齐备；

4.3.2.2.检査运行操作规程或手册

每个系统或设备都应有一套清晰完整的操作规程或手册。

至少包括：

（1）有关注意事项；

（2）关键性参数可接受范围；

（3）不正常运行时的纠正措施和报警功能；

（4）指示仪表的运行状况；

（5）必要的电气图纸。

4.3.2.3.单机试运转的确认

单机试运转包括风机、制冷设备、空调机、冷却水泵、冷却塔、冷冻水泵、表面式热交换器、净化设备等的试运转。

应对各项试运转文件予以确认。

（1）风机试运转

（1）水泵试运转

（1）冷却塔的试运转

（1）冷水机组及空调主机试运转

4.3.2.4.系统联合试运转的确认

单机试运转合格后,必须进行带冷（热）源的系统正常联合试运转,并不少于8h、无异常。

联合试运转正常得以确认后，应进行调整測试并对其内容和结果确认，

4.3.2.5.调整测试内容和结果的确认

首先是检査施工部门的调整测试报告，报告最少应包含以下内容：

（1）通风机的转数、风量及出口静压的检测；

（2）各室、各分支系统风量的測测定和平衡；

（3）室内静压的检测和调整；

（4）自动控制调节系统联合运转，精密设定和调整，温、湿度的设定和调整；

（5）高效过滤器的检漏（如安装确认已有此项，则运行确认时可抽测）

（6）室内洁净度级别

（7）有工况转换、联锁功能或压力调节功能的应进行各种工况转换调整。

（8）竣工验收检测调整的报告格式见附表12.竣工验收检测调整记录

4.3.2.6.高效过滤器检漏

（1）洁净室高效过滤器送风口安装完毕后，应对其全部风口进行边框和滤芯的扫描检漏，确认无漏，或堵漏后再检无漏。

（2）零泄漏排风高效过滤风口安装前应对每一台高效过滤器进行现场扫描检漏，确认无漏后安装，安装后不再进行扫描检漏。

（3）非零泄漏排风高效过滤器风口安装后应进行边框与滤芯的扫描检漏。

生物安全实验室的排风口，应按相关标准执行，安装后均应进行边框与滤芯的扫描检漏，并能在线扫描检漏。

4.3.2.7.填写工程验收单

运行确认最后应填写工程梭工验收单，见附表13.工程梭工验收单。

4.4.性能确认（PQ）

4.4.1.性能确认主要内容

4.4.1.1.性能确认主要内容

表4-4-1.性能确认主要内容

序号

主要内容

确认

1

清洁

2

系统连续运行

3

过滤器漏泄抽测

4

参数测定