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药品质量标准研究现状
药品质量标准研究现状
毛鑫
(北京中医药大学中药学院北京)
【摘要】:
本文通过对比近几年发表的关于药品质量标准的文献,较为系统地总结了我国药品质量标准的研究现状,分析中药质量标准的不足之处,并且提出一系列关于完善我国药品质量标准的建议。
【关键词】:
药品质量标准中药质量标准
一、药品质量取决于他对生产。
贮运环节的全过程的控制
1.药品生产的质量控制
药品生产过程中,首先面临药用原料与辅料的选择与控制。
对不同类别药品应作如下考虑:
1)中药生产时,我们应选择道地药材以确保质量;2)在化学药品中采用动物组织提取的生化药生产时,必须准确选择动物的种属来源;3)其他药品如发酵产生的抗生素及生物制品等的生产时,必须确定菌种及代次;4)对于全合成单体化学药的生产,需要严格确证其前体的合成路线,才能控制并限制由于前体的其他生产工艺所带来的有害杂质;5)药用辅料的选择与质控必须有同样的要求。
其次,应考虑药品生产制造全过程。
药品生产应在符合GMP成产条件下,严格按照前期研究设计的生产工艺进行生产。
任何改变生产工艺的行为均有可能导致最终产品质量的变化。
2.药品贮藏与运输的质量控制
药品在研发过程中,针对药物自身的特点均制定出了诸如避免高温、防止吸潮、延缓氧化等一系列保证药品质量的贮藏措施。
为此,对于生产出的成品应严格按照贮藏条件及包装要求进行管理,否则很难保证生产出来的优质产品在经过贮藏与运输之后质量仍然是稳定的。
二、我国药品标准的现状及应用中出现的问题
药品标准是国家药品技术监督裁定药品质量的法定依据,是药品生产的法定技术准绳,并对临床用药发挥重要的指导作用。
药品标准质量的高低,关系到药品质量的好坏,进而关系到国民身体素质的提升和生命安全,同时关系到医药科技和医药经济的发展。
药品质量标准建立的目标即是要对药品的安全性、有效性以及质量的可控性三个方面加以控制。
在标准中特别以中药为代表的动植物来源的多组分药品标准中能否实现上述目标,这不仅影响广大人民群众的用药安全,也制约我国医药产业走向世界。
我国药品标准的现状药品质量标准应客观、真实并能如实地反映药品的内在质量。
药品标准虽然在不断更新、不断完善,并保持相对稳定,但在检验工作中执行药品质量标准上仍然存在一些问题和矛盾。
上述现行药品质量标准中,国务院食品药品监督管理部门颁布的国家药品标准中成药地方标准上升国家标准部分十三册共收载1518个标准,其中收载的试行标准执行时间是2002年12月1日,其有效期为2年,国务院药品监督管理部门颁布的国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准部分十六册,其中收载的试行标准执行时间是2002年12月1日,其试行期为1年,这些标准应在试行期满后经国家食品药品监督管理局批准转为局颁标准,这些标准是否转为局颁标准,无处考证,目前仍然在
使用。
《卫生部药品标准》中许多药品质量标准陈旧,根本无法控制药品的内在质量,在没有新标准的情况下也在使用。
药品注册标准;国家食品药品监督管理局药品检验补充检验方法和检验项目批准件;省级中药材标准;省级中药饮片炮制规范;医疗机构制剂标准等现行药品质量标准未直接发行至地州药品检测机构且执行期限和执行办法不明确,致使在执行药品质量标准时保证现行有效存在很大的困难。
我国的药品质量标准经历了很多次修订。
就《中国药典》而言,已经出版了9版。
还有2002,2004,2005年版增补本,主要收载了疗效确切、不良反应较小、我国能生产且生产稳定并可检验质量的药物及其制剂。
第1部《中国药典》于1953年出版,这也是当时唯一的法定药品标准,共收载药品531种,现行的2010年版《中国药典》收载的品种已经增加到4567种。
其他的药品质量标准还包括《中华人民共和国卫生部药品标准》,出版的时间跨度从1989年至1998年;《国家食品药品监督管理局国家药品标准》,出版时间从2002年至今;另外,还有各地方的《中药炮制规范》和《中药材标准》等。
从第1版中国药典到现行所有药品质量标准的具体内容来看,标准是在不断更新和完善,也越来越细化、科学化,但还是不能完全适应我国医药事业的迅猛发展,有些药品质量标准在具体使用中仍存在一些值得改进的问题。
现就我国药品质量标准及过程中存在的问题进行了分析,并提出了针对性建议。
药品质量标准在应用中出现的若干问题
1药品标准杂而乱我国现行药品标准除药典等成册的标准外,还有众多的散在的试行标准和修订标准,这些散在标准往往只发给某生产企业,而基层药品技术监督机构没有,给基层药品监督检验带来极大不便。
2某些标准年代久远,距今四十多年仍在沿用如《卫生部药品标准1963年版》收载的“汞溴红溶液”,既没有修订,也没有转版。
3相当部分标准自身水平较低,难以控制药品质量。
如《中国药典》2005版一部收载的“二冬膏”、“紫草膏”仅按其附录制剂通则检查,连鉴别都没有。
类似情况在《卫生部药品标准》中药成方制中更多。
4制剂标准质量控制面不全,给用药安全留下隐患。
现行的制剂标准均只检测药物成分,忽略了对辅料质量的控制,如果辅料质量低劣或用错,将对临床用药安全构成巨大威胁。
5同一药品多个质量标准并存或同一标准号用于不同品种同一药品质量标准由于发布机构、发布时间不同,收载于不同种类的质量标准汇编中,有不同的药品质量标准及编号;同时由于药品注册标准的存在,同种药品有多个不同的注册标准及编号;同企业同品种不同规格由于审批时间不同,执行不同的质量标准。
如穿心莲胶囊就分别收载于部颁标准标准号(W-S32B-239332-98)和局颁标准标准号(W-S211355ZD-21355-2002)中;胃康灵胶囊除收载于《中国药典》2005年版外,还收载于部颁标准;同企业生产的注射用赖氨匹林,0.9g规格执行《部颁标准二部四册》,0.25g及0.5g规格执行《化学药品地方标准升国家标准第十六册》。
VC银翘片、参芪片、注射用促肝细胞生长素等药品都有多个质量标准。
可可糖钙片的标准号WS-10001-(HD-1123)-2002与瑞香素胶囊标准号(化学药品地标升国标第十二册)相同。
6药品试行标准转正、药品质量标准修订审批时间太长《药品注册管理办法》明确规定生产企业应在试行标准试行期届满前3个月提出转正申请。
大多数药品生产企业按期提交试行标准转正申请,却迟迟得不到批准转正,有的
长达七、八年之久也没有转正结论。
涉及的品种有新药也有地标升国标品种。
导致一方面试行标准已经到期,原试行标准不能有效控制药品质量,另一方面提出的经修订的正式标准迟迟得不到批准。
使药品生产企业及监管部门执行药品标准时无所适从。
7药品质量标准信息不畅,查询困难药典增补版正式出版发行了,但很多涉药单位未及时了解这一信息,导致不能及时执行。
有的药品标准修订了,生产企业却不知道,不能及时执行新标准。
如鱼腥草注射液质量标准经国家药典委员会几次修订发布,有的企业一直不能及时得到信息,影响正常生产。
另外进口药品质量标准已多年未发行合订本,该公开的标准不及时公开,也是造成药品标准信息的不通畅的原因。
到目前为止国家还没有一个有效、快捷、权威的药品质量标准信息查询平台。
8对照品标准品不能满足检验的需要质量稳定的标准品、对照品是保证检验结果准确的重要因素。
很多药品生产企业及药品检验所反映,部分检验用对照品或标准品无法通过正常渠道如省药检所或中检所购得,需要从国外进口或其他渠道购得,直接影响药品检验及标准执行。
如1,6-二磷酸果糖三钠盐对照品、烟酰胺对照品等。
9无菌及微生物方法学验证问题《中国药典》2005版规定,当建立药品无菌或微生物限度检查方法时,应当进行方法的验证。
该验证试验涉及的黑曲霉菌这一强致病菌的接种、培养,对试验环境、设施、人员、操作技术都有很高的要求。
目前不仅药品生产企业,部分省、市药检所也没相应接种、培养条件。
因此这样的标准执行起来存在实际困难。
10药用辅料标准的修订工作滞后随着药物制剂技术的发展,许多新型药用辅料被用于药品生产中。
相对于药用辅料在生产中的实际使用,我国药用辅料质量标准无论是在品种数量上,还是内容上都明显滞后,很多常用辅料没有国家标准,或标准已不适用。
如注射剂生产中普遍使用的药用炭没有注射级药用炭国家标准;羟丙甲纤维素标准中关于黏度的规定已不适应药品生产实际需求。
11现行质量标准无法规范药品的生产工艺目前我国执行的质量标准未能揭示出国内仿制药品与进口原研药内在质量上的根本差异;质量标准不能对违规投料、违反工艺生产或中成药非法添加化学药物进行有效的控制。
首先,药品生产普遍依据自行编制的生产工艺规程,往往与在药品监管部门申报的药品生产工艺不一致。
由于现行药品注册管理法规对生产工艺申报资料的完整性和规范性无明确的规定或指导原则,企业的申报资料仅有基本工艺过程,工艺参数不完整,无生产设备的具体型号和技术参数等。
企业实际依据的具有操作性的生产工艺规程,往往在药品批准生产之后,甚至是申请GMP认证时才编制。
药监部门对药品生产的监管则主要依据药品注册时企业自行申报的生产工艺,而实际生产工艺规程大都与原申报工艺不相一致。
其次,原料药的质量标准与其生产工艺不匹配,药品的安全从源头上就失去了可控性。
生产工艺包括了从原料采集、合成转化等一系列过程的变迁,原料药因其化学结构的不同而具有特定的生产工艺,而它的质量标准又与其生产工艺、给药途径密切相关,而且原料药作为药品生产的基础物质,是保障药品安全的根源。
12检验方法可操作性和重现性不够理想有些检验方法在具体操作中,结果受环境、操作者、仪器的影响较大,没有稳定的可操作性和重现性。
如一些品种的鉴别反应现象不明显,结果描述无法准确把握或与实际现象不能完全相符;
个别品种采用紫外荧光法测定含量时,结果受时间和操作者的影响较大;采用滴定法测定对乙酰氨基酚含量时,终点判断不明确,终点前后消耗滴定液体积可相差数十滴;在用高效液相色谱(HPLC)法进行含量测定时,药品质量浓度的高低对系统适用性试验有直接影响,质量浓度稍高时,用好的色谱柱其理论塔板数符合规定,但用一般的色谱柱则可能不符合规定;在薄层色谱(TLC)法鉴别甘草酸单铵盐时,按标准方法提取,无法得到与对照品相对应的斑点;一些方法所检测的有效成分本身就不稳定,结果当然不准确。
13提高后的标准没有兼顾实用性在含量测定中,曾有许多经典、适用、可靠的滴定、紫外方法已改为液相色谱法,结果虽一样,但液相色谱法所用的检验时间增加了,成本也大大提高。
中药标准提高后,许多样品的前处理极其烦琐,有的反复萃取几次,实验人员也无法肯定结果是否准确,所测物质能否真正有效控制药品的质量。
在有些药品标准中,使用了大量毒性、挥发性都很强的试剂,会对操作者的身体健康和社会生态环境造成很大的危害。
现在还有些企业申报八类、九类中成药新药时的药品标准不负责任,照搬照抄,较随意地拿出其中一味药(已有含量测定方法)作为新药的含量测定,根本没有从是否产生疗效的检测角度考虑。
中药质量标准的不足之处
1由于目前我国大多数中药材及中药饮片还没有国家质量标准,多数药材和饮片执行地方质量标准,同一种中药材或中药饮片既有国家标准又有地方标准,也存在国家标准与地方标准不一致的情况,同种中药材或中药饮片又存在地方标准不一致且无国家标准的情况。
2标准表述欠严谨,内容过于陈旧、简单有些标准的描述语言不够严谨、内容过于陈旧、简单,不能全面控制药品质量。
如一些标准中出现的加(取)“适量”、“少量”、“数滴”含糊术语,给实验操作带来了较大的不确定性。
早期颁布的卫生部标准和许多医院制剂的质量标准只有性状及简单的鉴别项,没有检查、含量测定项,质控内容过于简单,根本无法控制药品的内在质量。
3标准制定不严密、专属性不强在中成药生产过程中,常有改变生产工艺、非法添加某种物质以提高其“含量”的现象。
如复方丹参片含量测定指标是丹参酮Ⅱ不法分子就会将丹参酮Ⅱ原料加入药粉中制片;以廉价替代品冒充提取物,如以南五味子冒充北五味子,以莨菪浸膏冒充颠茄浸膏等。
更有甚者,中成药中违背处方和生产工艺非法添加化学药品,以加快或提高疗效,更有甚者将化学药品添加到胶囊壳中,多见于降压、降糖、调脂、壮阳等中成药。
这些非法行为生产的药品,不但达不到疗效,而且存在极大的安全隐患。
4有毒中药饮片,其有毒成分的限值不明确大都是有下限而没有上限,直接导致剂量过大造成中毒等不良反应。
一些意见与建议
1规范药品标准管理,这就必须要求标准管理规章中明确标准从申请、制订、修改、复核、审定、颁布、使用、废止各环节的操作程序和责任人的职责,做到慎重申请、科学制订、周密修改、认真复核、严格审定、成熟颁布、正确使用、期满废止。
2取消试行标准,实行标准效期制。
一个药品一旦批准上市,其质量标准就应该是正式的,如果患者从该药品说明书中获知其是试行标准,有可能认为该药品在试行中,产生心理障碍而不利于治疗。
随着科学技术的发展和生产工艺不断改进提高及检测能力和技术提升,药品标准在使用了一定时间后,会发现标准
中可能存在某种不足,或者说标准不能控制和体现药品质量,因此对标准就应进行修订并完善。
所以,药品标准应实行效期制,效期届满未重新审定颁布的应自行废止。
3全面考查药品质量,规定药品有效期,应是药品标准的重要内容之一。
众所周知,物质是不断运动的,受各种因素影响,其质量会不停地发生变化,药品也是如此。
因此,对药品实行效期管理是十分必要的。
但目前我国药品效期只是国家药品监督管理部门颁布的部分药品标准中作了规定,而其它药品标准含药典和卫生部药品标准中都没有规定,对这些药品国家药品监督管理部门在2001年就要求各生产企业制定有效期,并标注在药品标签上。
由于各企业定效期,就形成了不同企业生产的同一规格品种的效期不一致。
这对市场竞争有失公平,也不利于节约,因为在实际检验中发现很多药品虽然临近效期,但各项质量指标均符合标准这可能是药品效期定得太短的缘故。
所以,笔者建议国家药品监督管理部门组织相关技术机构本着用药安全有效和利于创建节约型社会的原则,对药品质量进行全面考查和评估,制定适当的药品效期,在各药品标准中作出规定。
4建立一个药品标准再评价系统,从基本药物以及与其联合使用的药物、注射剂等高风险品种、民族药开始进行再评价,然后扩展到所有的药品,逐步提高药品标准;从而达到化学药品标准达发达国家水平、生物制品标准能够与发达国家接轨、中药标准进一步提高的目的。
5应建立标准查询、发布的信息平台将所有现行经国家审批的标准及随时有修订、更改、补充的药品质量标准的相关信息公布于特定平台上,以保证使用标准的方便和准确无误。
例如,可在现有国家局网站的数据查询栏中,每个批准文号的药品后面添加对应的质量标准;所有标准的使用单位有责任和义务将执行中发现的问题及时上报于信息平台,药典委员会及时进行核查,对确有问题的标准进行及时修订、更改、补充,并将更改信息及修订后的标准公布于信息平台上。
6应全面清理整顿饮片炮制规范的质量标准目前,完善、提高、规范、统一现行炮制规范的质量标准迫在眉睫。
其中统一制定和实施中药饮片质量标准,更是一项极其复杂的系统工程,可以试行国家标准与注册标准相结合的办法。
国家标准是最基本的要求,可针对饮片炮制工艺的水平、成分和药效的认知分别制定不同级别的质量标准。
如对有效成分和药效基本清楚、量化指标和检测方法科学的饮片制定专业标准;对有效成分和药效尚不清楚,但能对浸出物进行检测的饮片制定一般标准;其他则可规定其片型、性状、包装等要求,制定初级标准。
注册标准则应突出个性化和品牌化。
7进一步完善中药材及中药饮片国家标准,明确各省中药材及中药饮片标准的适用范围及法律地位。
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