注射用盐酸表柔比星说明书艾达生.docx
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注射用盐酸表柔比星说明书艾达生
【药品名称】
通用名称:
商品名称:
英文名称:
汉语拼音:
0H
.HCI
注射用盐酸表柔比星说明书
注射用盐酸表柔比星
艾达生
EpirubicinHydrochlorideforInjectionZhusheyongYansuanBiaoroubixing
【成份】
化学名称:
本品的主要成份为盐酸表柔比星,化学名为(7S:
9S)-9•疑乙酰基・4•甲氧基-7,8.9,10-四氢-6,7,9,11-四羟基-7-0-(2,3,6-三去氧-3-氨基--L-阿拉伯毗喃糖基)-5,12-荼二酮盐酸盐。
化学结构式:
C27H29NOirHCl
分子式:
56390-09-1乳糖
分子量:
CASNo.:
辅料:
【性状】
本品为鲜红色或橙红色的疏松块状物;有引湿性。
【适应症】
治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性丹髓瘤、白血病。
膀胱内给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除术后的复发。
【规格】lOmg
【用法用量】
常规剂量:
表柔比星单独用药时,成人剂S为按体表面积一次60-120mg/m\当表柔比星用来辅助治疗腋下淋巴结阳性的乳腺癌患者联合化疗时,推荐的起始剂量为100-120mg/m^静脉注射,每个疗程的总起始剂量可以一次单独给药或考连续2-3天分次给药。
根据患者血象可间隔21天重复使用。
优化剂聲:
高剂ii:
可用于治疗肺癌和乳腺癌。
单独用药时,成人推荐起始剂量为按体表面积一次最高可达135mg/m2,在每疗程的第1天一次给药或在每疗程的第1.2、3天分次给药,3-4周一次。
联合化疗时,推荐起始剂量按体表面积最高可达120mg/m^在毎疗程的第1天给药,3-4周一次。
静脉注射给药。
根抵患者血象可间隔21天重复使用。
膀胱内给药:
表柔比星应用导管灌注并应在膀胱内保持一小时左右。
在灌注期间,患考应时
常变换体位,以保证膀胱粘膜能最大而积地接触药物。
为了避免药物被尿液不适当的稀释,应告知恿者灌注前12小时不要饮用任何液体。
医生应指导患者在治疗结束时排空尿液。
浅表性膀胱癌,表柔比星50rng溶于25至50川注射用水中,每周一次,灌注8次。
对于有局部毒性(化学性膀胱炎)的病例,可将每次剂量减少至30nig・患者也可接受50mg每周一次共4次、然后每月一次共11次的同剂量药物膀胱灌注。
医生可根据患者病情调整给药次数。
-本品高剂量下中国患考使用数据有限,须在有经验的抗肿瘤医生指导下使用。
【不良反应】
1.与多柔比星相似,但程度较低,尤其是心脏毒性和秤骷抑制毒性:
2.其他不良反应有:
脱发,60〜90%的病例可发生,一般可逆,男性有胡须生长受抑;黏膜炎,用药的第5〜10天岀现,通常发生在舌侧及舌下粘膜;胃肠功能紊乱,如恶心、呕吐、腹泻;曾有报逍偶有发热、寒颤、尊麻疹、色素沉着、关节疼痛。
【禁忌】
1.
2.
3.
4・
禁用于因用化疗或放疗而造成明显卄髓抑制的想者0
已用过大剂量恿:
环类药物(如多柔比星或柔红霊素)的患者禁用。
近期或既往有心脏受损病史的患者禁用。
禁用于血尿患考膀胱内灌注。
【注意事项】
1.关于心脏毒性
(1)可导致心肌损伤,心力衰竭。
动物实验和短期人体实验表明,表柔比星的心脏毒性比它的同分异构体多柔比星小。
比较性研究表明,表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的濤积剂量之比为2:
1。
在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能•以减少发生心力衰竭的危险(这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生,并可能对相应的药物治疗无效):
(2)对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的想者,表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加:
(3)在确定表柔比星最大蓄积剂量时,与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重:
(4)在毎个疗程前后都应进行心电图检査。
恿环类.尤苴是多柔比星所引起的心肌病,在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范1^1(PEP/LVET)>以及射血分数减低。
对接受表柔比星治疗的患君,心电监护是非常重要的,可以通过无创伤性的技术如心电图、超声心动图来评估心脏功能。
如有必要,可通过放射性核素血皆造影术测量射血分数。
(5)当表柔比星总累积剂量超过900mg/m^时进展性充血性心力衰竭(CHF)的发生率明显增离,趙过该累积剂量的使用需要非常小心0当表柔比星总累枳剂量超过900rng/rn2时有引起原发性心肌病的风险.超过该累积剂量的便用需要非常小心-发生心脏毒性的风险因素包括活动的或者非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周用区域的放射治疗•之前用过其他感环类药物或者恿二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物(例如曲妥珠单抗)。
除非忠者的心功能得到严密的检测,否则恿环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。
患者在停止使用幷他具有心脏毒性的药物(特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗)之后接受总环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。
曲妥珠单抗的半衰期约为天并且在血循环中可以持续至24周。
因此,如果可能,医师应该在停用曲妥珠单抗之后的24周内避免使用以总:
环类药物为基础的治疗。
如果在该时间之前需要使用恿环类抗生素,须仔细监测心功能。
2.关于肝肾功能影响
(1)由于表柔比星经肝脏系统排泄,故肝功能不全者应减量,以免番枳中毒0中度肝功能受损者(胆红素〜3mg/100ml或BSP滞留量9〜15%)>药量应减少50%。
重度肝功能受损者(胆红素大于3mg/100ml或BSP滞留量大于15%)药量应减少75%:
(2)中度肾功能受损患者无需减少剂量,因为仅少量的药物经肾脏排出。
表柔比星和其它细胞毒药物一样,因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。
应检査血尿酸水平,通过药物控制此现象的发生:
另外,在用药1~2天内可出现尿液红染。
3.关于忖髓抑制
叮引超白细胞及血小板减少,应立期进行血液学监测。
4.关于给药说明
(1)静脉给药,用注射用水稀释,使其终浓度不超过2rng/rTil。
(2)建议先注入生理盐水检査输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后,再经此通畅的输液管给药。
以此减少药物外溢的危险,并确保给药后静脉用盐水冲洗:
(3)表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。
小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。
建议以中心静脉输注较好:
(4)不可肌肉注射和鞘内注射。
5.继发性白血病
有报逍使用蔥环类药物(包括表柔比星)的想者出现了继发性白血病,可伴或不伴白血病前期症状。
下列情况下出现继发性白血病更为常见:
当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药合用时:
或患者既往多次使用细胞毒药物治疗:
或恿环类治疗剂量有所提升时。
此类白血病的潜伏期一般为1〜3年。
6.对生殖系统的影响
表柔比星能破坏精子染色体,正在接受表柔比星治疗的男性恿者应采取有效的避孕方法。
表柔比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。
7.免疫抑制效应/增加对感染易感性
对于接受化疗药物包括表柔比星而导致免疫妥协的虑者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。
正在接受表柔比星的患者应该避免接种活疫苗。
可以接种死疫苗或者灭活疫苗,但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚无左论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响,以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。
但有实脸资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似,在特立试验条件下,在动物身上表现出致突变性和致癌性。
可以降低胎儿的成活率。
因此在妊娠期间不主张使用本品,哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
儿童用药无特殊要求。
【老年用药】
老年患考伴心功能减退者宜慎用或减量。
【药物相互作用】
1.表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用,但表柔比星用量应减低。
联合用药时,不得在同一注射器内使用。
2.表柔比星不可与肝素混合注射,因为二者化学性质不配伍,在一泄浓度时会发生沉淀反应。
3.表柔比星主要在肝脏代谢,伴随治疗中任何能引肝功能改变的药物将会影响表柔比星的代谢、药动、疗效和/或毒性。
4.在表柔比星给药前使用紫杉醇类药物会引起表柔比星药物原形及代谢物血药浓度升高,其中代谢物既没有活性也没有毒性。
当紫杉醇或多西紫杉醇类药物和表柔比星联合用药时,先给表柔比星则对其药代动力学没有影响。
【药物过量】
本品总限撼为按体表面积550-~800mg/m^9411冬使用表柔比星治疗的虑者,其中大部分为实体瘤晚期患者,当累积剂量达到550mg/m^时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为%:
当累积剂量达到700rng/rn2时临床上出现充血性心力衰竭的患者约为%:
当累积剂量达到900mg/m^时临床上出现明显充血性心力衰竭的想者约为%。
使用表柔比星辅助治疗乳腺癌,临床试验中最大累积剂量为720mg/m^
[临床试验]以上主要来自国外临床研究资料。
早期乳腺癌患者的辅助治疔
两项随机、开放、多中心临床研究评估了表柔比星100-120mg/m2联合环磷酰胺与氛腮喀吹,辅助治疗腋下淋巴阳性不伴远处转移的乳腺癌患者(n或ni期)。
MA-5研究对表柔比星每个疗程120mg/m2联合环磷酰胺与緘服嚅唳(CEF-120)方案进行了评估,该研究将伴有1个或以上淋巴结转格的绝经前和围绝经期女性患者随机分为含有表柔比星的CEF-120组或CMF组。
GFEA-05研究则评估了表柔比星每个疗程lOOmg/m^联合剜獗脚産与环磷酰胺(FECdOO)方案,将绝经前和绝经后女性患者随机分为FEC-1OO组或较低剂;g的FEC-5O组。
GFEA-O5研究入组恿者要求伴有4个或以上淋巴结阳性,或,如果阳性淋巴结为1-3个,则要求患者雌激素和孕酮受体为阴性,而且肿瘤组织学为3级或2级。
这两项研究共入选128[名妇女,肿瘤组织学4级的患者均未入选。
表1列出外治疗方案,试验的主要终点指标为无复发生存时间(包括发生局部或区域复发、远处转移或疾病相关性死亡的时间九最后一次随访时记录是否发生对侧乳腺癌、患第二种原发性肿瘤或非乳腺癌导致的死亡。
表早期乳腺癌患者m期临床研究治疗方案
治疗组
药物
用法
MA・5】
•
CEF-120(共6个周期)2
环磷酰胺
75mg/m^
P6
d
1-14.
q
28天
716例
356例
表柔比星
60mg/m^
IV,
d
1&8.
q
28天
氛嚅唳
500mg/m^
IV,
d
1&8,
q
28天
CMF(共6个周期)
环磷酰胺
100mg/m^
PO,
d
1-14»
q
28天
360例
甲氨喋吟
40mg/m^
IV,
d
1&8.
q
28天
氛腺嚅唳
600mg/m^
IV,
d
1&8,
q
28天
GFEA-05^
FEC-100(共6个周期)
500mg/m^
IV,
d
1.
q
21天
565例
276例
表柔比星
■
100mg/m^
IV,
d
1.
q
21天
环磷酰腹
500mg/m^
IV,
d
1.
q
21天
FEC-50(共6个周期)
氛服唸唳
500mg/m^
IV,
d
1.
q
21天
?
289例
表柔比星
50mg/m?
IV,
d
1,
q
21天
环磷酰胺
500mg/m^
IV,
d
1.
21天
不论受体状态如何,两组绝经后妇女均接受三苯氧胺毎天30mg共三年
[•对于乳腺肿瘤切除术的患者,在化疗完成后继续给予放疗。
2.化疗期间曾用磺胺及嚨诺酮预防性抗生素治疗。
3.化疗后全部患者均接受了乳腺放疗。
MA-5研究中,患者中位年龄45岁,肿瘤淋巴结转移1-3个占60%,4个或以上占40%c6FEA-05研究中,中位年龄51岁,近半数为绝经后患者,肿瘤淋巴结转移:
L-3个占17%.4个或以上占80%。
每项研究两组的人口统计学及肿瘤特征均相近。
两项研究的疗效学指标为意向性治疗(ITT)患考的无复发生存时间(RFS)及总体生存期(OS),采用Kaplan-Meier方法分析。
随访5年时进行了首次分析,结果见表2及下文,随访:
L0年的分析结果列于表2。
MA-5研究中,含有表柔比星的联合治疗方案(CEF-120)无复发生存率显著高于CMF方案(5年无复发生存率分别为62%和53%,logrank分层分析p=),5年复发风险降低24%。
表柔比量为主联合治疗方案(CEF-:
12O)的总体生存率也高于CMF(5年总生存率分别为77%和70%.logrank分层分析p=:
logrank未分层分析p=)o5年的死亡风险降低29%。
在GFEA-05研究,高剂量表柔比星治疗(FEC-100)患者5年无复发生存率和总体生存率均显著高于低剂S组(FEC-50〉,两组5年无复发生存率分别为65%和52%(logrank检验p=),总体生存率分别为76%和65%(logrank检验p=)。
5年的复发风险降低32%,死亡风险降低31%。
MA-5和GFEA-0510年随访(中位随访时间分别为年和年)的结果见表2。
虽然没有设是亚组分析,但是在MA-5研究中,伴有1-3个淋巴结转移和4个及以上淋巴结转移的患者中,CEF-120方案治疗的无复发生存时间和总体生存期均优于CMFo在GFEA-05研究中,绝经前和绝经后患考接受FEC-100方案治疗的无复发生存时间和总体生存期也均优于接受FEC-50方案治疗考。
表2早期乳腺癌m期研究结果*
MA-5研究
GFEA-05研究
y
CEF-120CMF
FEC-100
FEC-50
N=356N=360
N=276
N=289
5年无复发生存率(%)
6253
65
52
风险比*
双侧检验95%CI
(,)
(,)
Log-rank检验分层分析"
(p=)
(p—)
5年总体生存率(%)风险比*
7770
76
65
双侧检验95%CI
(,)
(.)
Log-rank检验分层分析"
(
(p=)
(未分层p=)
(p=)
10年无复发生存率(%)
5144
49
43
风险比*
双侧检验95%CI
(,)
(,)
Log-rank检验分层分析"
(p=)
(p=)
(未分层p-)
(未分层
p=)
10年总体生存率(%)
6157
5650
风险比*
双侧检验95%CI
J
(,)
(,)
Log-rank检验分层分析"
(p=)
(未分层p=)
(p=)
(未分层p=)
*Kaplan-Meier分析
**MA-5组中患者按照淋巴结状况⑴3,4-10和>W个)、首次手术的方式(乳腺肿瘤切除术或乳房切除术)以及激素受体情况[ER或PR阳性QlOfnwl)、双阴性(VlOfmol)或不详]进行分层分析。
GFEA-05研究则按照淋巴结状况(1-3.4・10和>10个)分层分析。
■风险比JMA-5研究为CMF:
CEF-120,GFEA-05研究为FEC-50:
FEC-100.
MA-5研究无复发生存时间和总体生存期的Kaplan-Meier曲线见图1和图2,GFEA-05研究无复发生存时间和总体生存期的Kaplan-Meier曲线见图3和图4。
图LMA・5研究无复发生存时间曲线
注射用盐酸表柔比星-CTN068103-999-10年随访无复发生存时间一一^$治疗组Kaplan-Meier曲线(ITT人群)
CFFCMV
图2.MA.5研究总体生存期曲线
注射用盐酸表柔比星-CTN068103-999-10年随访
总生存期齐治疗组Kaplan-Meier曲线
qClCl门o0c2Nf「
概率
(ITT人群)
&101112
CRF
图3.GFEA-05研究无复发生存时间曲线
注射用盐酸表柔比星-GFEA05-10年随访
无复发生存时间一一各治疗组Kaplan-Meier曲线
(ITT人群〉
FEC50
FEC3M
图4.GFEA-05研究总体生存期曲线
注射用盐酸表柔比星-6FEA05-10年随访
总生存期一一^$治疗组Kaplan-Meier曲线
(ITT人群〉
EBCJ0——■FECJCW
5年和10年数据的统计分析见表2。
【药理毒理】
本品为一细胞周期非特异性药物,其主要作用部位是细胞核。
本品的作用机制与其能与DNA结合有关。
细胞培养研尢表明本品可迅速透入胞内,进入细胞核与DNA结合,从而抑制核酸的合成和有丝分裂。
已证实表柔比星具有广谱的抗实验性肿瘤的作用,对拓扑异构酶也有抑制作用。
【药代动力学】
体内代谢和排泄较多柔比星快,平均血浆半衰期约40小时,主要在肝脏代谢,经胆汁排泄。
48小时内,9〜10%的给药量由尿排出,4天内,40%的给药量由胆汁排出,该药不通过血脑屏障。
对有肝转移和肝功能受损的患者,该药在血浆中的浓度维持时间较长,故应适当减小剂量。
肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。
【贮藏】密闭,在凉暗丁燥处(避光井不超过20°C)保存。
【包装】抗生素玻璃瓶,纸盒,1瓶/盒。
【有效期】24个月。
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