新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用.docx

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新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用

新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用

2021年05月21日09:

06来源：

一、新型口服抗凝药物与华法比较的利弊

表1与华法林比较NOAC的优势和劣势

欧洲指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，通过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC，鉴于上述证据建议推荐以下情形下考虑NOAC：

-不肯或不能同意华法林医治的患者，包括不能或不肯监测INR

-未通过抗凝医治的患者

-以往利用华法林显现出血或INR不稳固的患者

二、新型口服抗凝药的药理学特性

NOAC口服后起效快，半衰期短，每日一次或每日两次服药，部份通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。

表2NOAC的药物代谢动力学特点

尽管与华法林比较，目前所知与NOAC存在彼此作用的药物很少，可是仍然需要紧密关注归并用药。

在中国归并应用中药的患者较多，目前还不清楚哪些中药与NOAC存在彼此作用。

可是目前文报导阻碍上述途径的药物有丹参、人参、贯叶连翘（圣约翰草）、黄连素、五味子和银杏等，联合用药需谨慎。

进食能够增加利伐沙班的吸收和生物利费用，利伐沙班应与餐同服。

达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的阻碍，抑酸药物可能轻微降低其生物利费用，但没有临床意义。

表3与NOAC归并用药的建议

三、新型口服抗凝药物与凝血检测

服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测。

可是在某些特殊情形下可能需要定量评判NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严峻出血或血栓事件、归并用药、可疑过量等。

NOAC对凝血指标阻碍的最大程度出此刻其抵达血浆峰浓度时，大约在服药后2-4小时。

另外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期不同专门大。

需要注意的是，明确服药时刻与凝血指标的采血时刻十分重要。

（1）特异性定量指标

定量评判NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并超级规。

INR不适于监测NOAC。

蝰蛇凝血时刻（ECT）可定量评估达比加群的活性，如ECT升高3倍提示出血风险增加。

稀释的凝血酶时刻（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关。

如dTT正常说明达比加群相关的临床抗凝作用存在。

可是，碰到急诊手术时，还不清楚平安的dTT界值。

显色底物法抗Xa因子活性可测定利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。

可是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。

（2）对常规凝血指标的阻碍

达比加群酯：

部份活化的凝血酶原时刻（aPTT）能够定性评判达比加群的水平和活性，但不同aPTT试剂的灵敏性不同专门大。

关于达比加群150mg每日两次的患者，峰浓度aPTT大约为对照的2倍，给药后12小时aPTT约为对照的倍。

因此，若是达比加群谷浓度时aPTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。

达比加群对PT或INR的阻碍很小。

Xa因子抑制剂：

不同Xa因子抑制剂关于PT和aPTT的阻碍变异度极大，尤其是aPTT，还与不同检测试剂有关。

利伐沙班剂量依托性延长PT，相较阿哌沙班对PT的阻碍较弱。

目前临床上经常使用的检测PT方式为比浊凝固法，与Xa因子抑制剂血药浓度的相关性差，PT延长超过2倍时提示出血风险增加。

NeoplastinPlus方式的查验试剂国际灵敏度指数（ISI）较高，与利伐沙班血浆浓度相关性好，呈剂量依托性。

而稀释的PT（dPT）或调整PT（mPT）能够定量评判Xa因子抑制剂的抗凝作用。

四、NOAC适应证和剂量推荐

（1）NOAC的适应证

NOAC的3期临床研究均与调整剂量的INR（2-3）进行了非劣效比较，其中达比加群酯和依度沙班的研究有两个剂量组。

所有研究均入选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤，但入选患者的危险评分略有不同，利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高（见表4）。

4项研究均证明NOAC至少不劣于华法林。

表4NOAC在非瓣膜病房颤3期临床研究的要紧特点比较

荟萃分析显示，低剂量组NOAC出血发生率更低，可是预防卒中事件较高剂量组稍逊。

因此，应该依照患者的特点选择适当剂量。

为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分较高（≥3分）、高龄（≥80岁）、肾功能不全（CrCl：

30-50ml/min）、归并用药等。

总之，所有适合抗凝医治的患者都可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等等实际问题。

目前，欧洲指南建议CHA2DS2-VSc评分1分以上的患者都可选择NOAC。

存在药物过敏史、严峻肾功能异样或肝功能异样、合用具有明显彼此作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌。

（2）剂量推荐

达比加群酯：

150mg，2次/d适用于大部份患者。

达比加群酯110mg，2次/d适用于出血风险较高的患者，如：

HAS-BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全（CrCl30~50ml/min）；联用彼此作用药物（见表3）。

利伐沙班：

建议多数患者适用利伐沙班20mg，1次/d。

以下患者可选择利伐沙班15mg,1次/d：

高龄、HASBLED评分≥3分、肌酐清除率（Crcl）30~49ml/min的患者；对Ccrl15~29ml/min患者，抗凝医治应慎重，如需要可给予15mg,1次/d。

（3）NOAC的选择

NOAC的间接比较结果并非一致，何况这些研究并无通过统计学矫正，不同研究入选患者的特点不同专门大，对照组华法林的INR操纵质量也不同。

在缺乏头对头研究的情形下，很难对不同NOAC作出推荐。

能够依据患者特点、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物，如：

-血栓风险极高同时出血风险极低的患者能够选择达比加群150mg，每日两次，或阿哌沙班

-肾功能不全或归并消化系统疾病的患者可优先考虑Ⅹa因子抑制剂。

-伴心肌梗死病史的患者可选择利伐沙班。

-出血危险较高者，可选择达比加群110mg,bid或阿哌沙班。

-卒中二级预防患者可选择Ⅹa因子抑制剂或达比加群150mg，每日两次。

-依从性差的患者，利伐沙班和依度沙班能够每日一次给药。

-常规剂量抗凝医治无效时，如调华法林（INR2-3），建议给予较高剂量的NOAC。

五、新型口服抗凝医治的长期治理

（1）医治前预备

医治前，先要评估抗凝医治的风险与获益，对所有患者进行CHADS2或CHA2DS2-VSC评分和HAS-BLED评分，是不是具有抗凝指征及是不是可选择NOAC。

同时要考虑到归并用药，如患者是不是正在服用某些可能具有彼此作用的药物，是不是能够停用。

必要时还要能够考虑合用PPI以减少消化道出血风险。

给药前需评判患者的血红蛋白及肝、肾功能。

确信利用NOACs后，要向患者充分强挪用药依从性的重要性。

另外，医生需要为患者制定随访方案，给每一个患者发放医治随诊卡片。

（2）随访

所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访，应该由有体会的医生或在专业门诊进行。

每次随访应该搜集以下重要信息：

-服药依从性，最好能检查患者带回的药物包装。

-归并用药情形，包括处方、非处方药和中药。

-血栓栓塞并发症，包括中枢神经系统、外周血管及肺循环。

-询问不良反映，任何可能的不良反映，重点是出血。

-询问出血事件，发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量，如较为频繁或阻碍患者的生活治量，需要个体化处置。

-实验室检测：

每一年检测1次血红蛋白及肝、肾功能。

随访周期需要根患者服用NOAC的种类、出血风险及肾功能情形确信，如服用达比加群的老年患者可能需要加倍周密的监测肾功能。

如患者CrCl:

30-60ml/min应该每6个月检测一次，CrCl:

15-30ml/min的患者每3个月监测一次。

发生任何可能阻碍患者肝脏和肾脏功能的情形时，随时监测。

因半衰期短，NOAC在停药后12-24小时抗凝作用将大大减低，因此患者依从性对抗凝医治相当重要，以下建议有助于提高患者良好的依从性：

-选择每日给药一次的NOAC比每日两次的依从性更好；

-重视患者和家眷教育：

宣传页、随访卡、患者俱乐部等形式；

-制定周密随访打算，专业门诊随访；

-考虑患者意见，如希望按期监测INR，可继续华法林；

-采取辅助方法，如短信提示等；网络药学数据库，由药师参与；

-通过各类方式仍然依从性差的患者，可转换为华法林医治。

六、不同口服抗凝药物的转换

不同抗凝药物转换进程中需要注意保证抗凝不中断的情形下，尽可能减少出血风险。

从华法林转换为NOAC ：

停用华法林后监测INR，当INR<时，当即起始NOAC。

（注：

利伐沙班说明书建议INR<即可给药）

NOAC转换为华法林 ：

从NOAC转换为华法林时，二者合用直至INR达到目标范围，需注意：

合用期间监测INR的时刻应该在下一次NOAC给药之前；NOAC停用24小时后监测INR值来确保华法林达到目标强度；换药后一个月内紧密监测以确保INR稳固（至少3次INR在2-3之间）。

服用达比加群酯的患者，应该依照肾功能评估给药时刻，CrCl≥50ml/min者，停用达比加群酯3天前开始给予华法林，CrCl：

30-50ml/min，停达比加群酯前2天给予华法林，CrCl：

15-30ml/min，停药1天前给予华法林。

NOAC之间转换 ：

从一种NOAC转换为另外一种时，下次服药时即可开始服用新NOAC，注意肾功能不全患者可能需要延迟给药。

NOAC与肝素之间的转换 ：

从注射用抗凝药物转换为NOAC，一般肝素停药后即可服用NOAC；低分子肝素：

下次注射低分子肝素时服用NOAC。

从NOAC转换为注射用抗凝药物时，在下次服药时给予注射用抗凝药物。

注意慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长，需延迟给药。

抗血小板药物转换为NOAC ：

阿司匹林或氯吡格雷停药后即可服用NOAC。

七、药物过量或漏服

剂量错误在日常实践中很常见，建议患者利用分药盒，以减少漏服或过量。

漏服 ：

漏服后不建议剂量加倍。

关于一日一次给药的NOAC，若是距下次服药时刻大于12h，补服一次剂量，若是距下次服药时刻不足12h，按下次服药时刻服用；关于一日两次给药的NOAC，距下次服药时刻大于6h，补服一次，距下次服药时刻不足6h，按下次服药时刻服用。

如患者不确信是不是服药：

关于一日一次给药和的NOAC，服用当日剂量，第二天按原打算服用；关于一日两次给药的NOAC，按下次服药时刻给药。

过量 ：

如患者误服双倍剂量，一日一次给药的NOAC，第二天正常服用；关于一日两次给药的NOAC，跳过当日第二次剂量，第二天按原剂量服用。

药物过量时，应该依照剂量给予相应的处置，可能需要住院监测或采取紧急方法。

药物过量会致使患者出血风险增加。

处置原那么第一要评估是不是有出血。

-服药后短时间内可给予口服活性炭（常规剂量为30g-50g）以减少吸收。

-可疑过量时，可考虑检测有关的凝血指标。

-目前没有针对NOAC的特异性拮抗剂。

NOAC半衰期较短，没有出血的患者，可周密观看。

-如需要逆转抗凝作用或某些患者药物代谢较慢（肾功能不全），处置方式参见9。

八、出血并发症的处置

NOAC半衰期短，停药后12-24小时抗凝作用大体消失。

因此，要了解患者最后一次服药的时刻和剂量，和可能存在的阻碍药物代谢动力学的因素，如肾脏功能、归并用药等。

图1出血的处置流程

九、肾功能不全患者NOAC的剂量推荐

十、择期手术术前NOAC停药时刻

通常，术后止血充分可6-8小时后从头开始服药。

可是，术后48-72小时内需要依照患者的出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最正确时刻。

十一、经导管射频消融

关于需要进行射频消融手术的患者，可于术前12～24小时停用NOAC，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或第二天恢复利用NOAC。

十二、急诊外科

关于行急诊手术的患者，应停用NOAC，若是手术能够推延，至少在末次给药12h（最好为24h）后进行手术；若是手术不能推延，术前需要评估出血风险与手术紧急性。

十三、冠心病归并房颤患者的长期抗栓医治

图2冠心病归并房颤患者的长期抗栓医治

*首选氯吡格雷；**首选华法林（）

十四、房颤复律医治

目前尚无同意NOAC医治的房颤患者进行复律的前瞻性研究数据。

3期临床研究亚组分析提示：

NOAC与华法林相较，联合经食道超声（TEE）的复律医治患者两组卒中风险无不同。

若是患者服用NOAC依从性好，复律是平安靠得住的，不然可考虑术前TEE。

房颤患者复律前至少进行3周口服抗凝医治，复律后至少医治4周。

小结

新型口服抗凝药物（NOAC）克服了华法林的很多缺点，近期大规模临床研究证明其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比。

可是，新型口服抗凝药物仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行了评判，瓣膜病房颤没有证据，在非瓣膜病房颤医治中还有一些临床问题尚未明确。

临床医生需要把握这些药物的药理学特点和特殊情形下的处置，才能保证在临床实践中合理利用。