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勇气和运气生物钟的分子研究饶毅深度解读诺奖
勇气和运气:
生物钟的分子研究|饶毅深度解读2017年诺奖
运气,外在而缥缈;
勇气,内生而实在。
运气不会寻找勇气;
勇气可能碰到运气。
在研究生物钟基因的过程中,事先难以预料能否取得突破,事后分析发现勇气足以成功,而运气是锦上添花,虽然花开的特别灿烂。
生物钟是生物体内周而复始的节律,如人们熟知的:
动物的昼行夜伏、植物的春华秋实…。
常见的近24小时昼夜节律(circadianrhythm)是典型的生物钟之一。
生物钟现象看似简单,其实不尽然。
人们熟知的向日葵朝向太阳,并非每天太阳先出来、向日葵后转向,而是向日葵先朝向、而后才有太阳姗姗来迟。
生物钟的本质难以入手,研究不容易。
人们用电生理方法研究而不得入门,1971年从果蝇的一个基因出发开启了生物钟的基因研究,23年后才发现哺乳动物第一个生物钟基因的突变,26年后明确哺乳类的生物钟基因与果蝇的类似,30年后才发现同果蝇一样的基因也控制人类生物钟。
驱动生物钟的内在机理随着一个一个基因的发现和研究,逐渐明朗,从果蝇到人存在同样一批控制生物钟的基因,它们编码的蛋白质合作共事,节律性地调节细胞内的基因转录,都采用了负反馈模式,并与光和温度等外界因素协调,从而对应于地球自转的近24小时节律。
研究生物钟最重要的六位科学家都在美国,其中五位研究果蝇,一位研究小鼠。
加州理工学院的SeymourBenzer(1921-2007)和RonaldKonopka(1947-2015)开创生物钟的基因研究,发现第一个生物钟基因period(per)。
两个团队克隆per基因:
洛克菲勒大学的MichaelYoung(1949-)领导的实验室,Brandeis大学的MichaelRosbash(1944-)和JeffreyHall(1945-)两个实验室合作的团队,他们都还发现调控生物钟的更多基因。
哺乳类生物钟基因研究的突破来自当时在美国西北大学、现在西南医学中心的JosephSTakahashi(高桥,1951-)。
一百多年来,科学家们因研究果蝇而获1933、1947、1995和2011年四次诺贝尔奖。
如无意外,生物钟的研究将让果蝇再度引人瞩目。
生物钟的研究历程,出现过有趣和尴尬的故事?
生物钟的研究是否终结,没有重大问题、只剩细节了?
生物钟研究逾四十年,为何迄今尚未出现有效的应用成果?
行为研究的范式变化
生物钟可以看成一种行为模式。
行为是可以被其他动物和人类研究者所观察到的动物外在动作表现。
行为研究的范式在1960年以前比较简单,以描述性为主。
因研究消化系统而获1904年诺奖的俄国科学家巴甫洛夫(IvanPavlov,1849-1936),后来却以条件反射的研究更为一般人所熟知。
狗见到喜爱的食物会分泌唾液,而原本铃声不会诱导狗分泌唾液,但在铃声与食物多次同时出现后,单独出现铃声可以诱导狗分泌唾液,说明声音刺激与食物刺激之间可以建立联系。
巴甫洛夫称食物为无条件刺激,铃声为条件刺激,对条件刺激的反应为条件反射。
这种简单的行为学实验是20世纪初行为学的重要进展。
行为学既与生理学和神经生物学相关,也与心理学很近。
美国的行为主义开创者JohnB.Watson(1878-1958)于1913发表《行为学主义者宣言》,提出人和动物的行为都很简单,由后天经历所塑造。
1920年他用11个月的男孩Albert做实验,试图说明只要后天刺激建立他的恐惧行为,把他本不怕的鼠与铁棒声音偶联后,他见鼠和兔狗等其他动物都哭,认为这是条件反射塑造其行为。
美国著名心理学家B.F.Skinner(1904-1990)推广行为主义,提出所有动物和人一样,其行为都由后天刺激所塑造,是极端行为主义的代表。
他发明了具体的实验设计:
操作性条件反射。
巴甫洛夫的条件反射只看动物的反应、不看其动作。
Skinner用鸽子做实验,在鸽笼装两个钮,鸽子碰一个钮会得到吃的奖赏,触另一钮无奖。
一段时间后,鸽子会经常去碰有奖钮,这种条件反射可以由它主动的行为表现出来,而不是流唾液这种被动反应,称为操作性条件反射,它迄今仍为研究学习记忆的重要模型。
1973年诺贝尔生理学或医学奖授予研究行为的科学家:
奥地利的KonradLorenz(1903-1989)和KarlvonFrisch(1886-1982)、荷兰的NikolassTinbergen(1907-1988)。
他们的研究既不是生理学、更不是医学,而是通过观察动物行为作出推论,接近十九世纪的博物学。
vonFrisch研究蜜蜂的行为,有多个发现如蜜蜂有内在的生物钟、有超乎人类的识别偏振光的能力。
他得奖是因为发现蜜蜂通过舞蹈传送信息:
一只蜜蜂发现食物后,飞回蜂巢告诉其他蜜蜂食物所在地的远近和角度、食物的多少。
这是一个奇妙的社会行为,刺激科学界讨论动物是否合作、能否交流、以及语言是什么等问题。
Tinbergen的哥哥是1969年诺贝尔经济奖得主。
Tinbergen研究动物的本能行为。
本能的行为是天生(并不一定是幼年表现的)、到一定时候动物会表现的行为,比如生殖行为无需教导、也无需观察。
Tinbergen和Lorenz发现动物有刻板动作,如一对鹅在交配后,公鹅要做一套特定动作;而一些刺激可以诱导特定动作,如有些特征可刺激鱼视之为敌而攻击。
Lorenz也做过本能实验,但他更著名的研究是行为的印迹(imprinting)。
他用灰腿鹅做实验,在刚从蛋孵化后一段时期内,如果小鹅见到的移动物体只是Lorenz本人,那么以后这些鹅视Lorenz为母亲,他走到哪里,它们跟到哪里,甚至长大后碰见真鹅,它们犹豫再三还是跟着Lorenz本人。
印迹只能在特定时期产生,称为临界期。
1951年Tinbergen提出研究行为有四个方面,两个近端原因(proximatecauses):
发育(行为如何在个体发育过程中形成),机理(个体行为的原理)。
两个终极原因(ultimatecauses):
进化,和功能(如打架为了抢配偶或食物)。
行为的研究现在都还有很多停留在描述的程度。
如2009年vonBayern等的论文,描述乌鸦如何被迫用小石头帮助自己获得嘴巴够不着的食物。
主要的行为学的教科书《动物行为学》超过这篇文章的内容也不多。
生物钟研究的突破缘于遗传学的应用。
遗传学从孟德尔经摩尔根到1960年代初主要研究的核心是遗传的原理,揭示个体和群体的遗传规律。
而1960年代末开始,遗传学作为重要的工具,提供研究生物现象的途径。
通过突变观察到基因异常导致的表型,推论基因正常的功能,了解生物学机理。
美国生物学家LelandHartwell(1939-)研究酵母细胞分裂的遗传突变,推论参与细胞分裂的基因,最后有助于理解人类的癌症。
通过异常现象了解正常规律,通过个别例外发现普适原理,是遗传学的核心之一。
生物钟的存在和意义
生物节律与其他节律一样,有震荡的幅度、周期、相位。
节律是生物钟的外在表现,生物钟是内在的定时机理。
生物钟本身是自我维持的生理和行为节律发生器(pacemaker),可以受外界环境因素(zeitgebers)所导引、从而同步化。
生物有多种节律,不同的生物有着不同的节律,同一生物也有多种节律。
有些动物每年一个周期的冬眠、有些植物每年一个周期的长叶落叶,动物还有更快的周期如呼吸和心跳…,而人们熟知的节律是昼夜节律。
不仅大家熟悉的睡眠有昼夜节律,很多其他行为和生理指标也有昼夜节律。
公元4世纪,Androsthnenes知道罗望子树树叶的运动有昼夜差别(McClung,2006)。
意大利的SantorioSantorio(1561-1636)前后30年记录自己从早到晚的摄食量、排泄量和体重变化,发现有昼夜规律。
但他们未能区分外界影响的节律与生物自主的节律。
1729年,法国天文学家JacquesOrtousdeMairan(1678-1771)用含羞草做材料,观察其叶片和花的变化,将它放置在全暗处一段时间,叶片仍然有张有合,不依赖阳光,但他当时没敢提出植物的昼夜节律是内在的(deMairan,1729;Szymanski,1918)。
达尔文也研究过植物的节律,并提出昼夜节律的可遗传性(DarwinandDarwin,1880)。
常见的向日葵好像围绕阳光的方向转向,但通过红外照相机可以看到向日葵朝向东方的行为早于日出,所以也是内在节律所驱动。
昼夜节律并不依赖于地球自转:
放到太空,节律照常(Sulzmanetal.,1984)。
Aschoff和Wever(1976)总结人的昼夜节律,德国大学生待在二战留下的堡垒中,灯光恒定、食物恒定、温度恒定、声音控制。
在外界环境线索缺乏的情况下,人们仍然保持昼夜节律,只是在十几天后相位滞后。
现在知道,从简单的单细胞蓝绿藻(cynobacteria)细菌到多细胞的人,很多生物有生物钟的存在,但并不清楚是否所有地球上的生物都有昼夜节律。
昼夜节律周期接近24小时(常见22至25小时)。
在环境线索缺乏时可以继续维持,节律的相位由最后一次环境线索(如光、或温度等)所确定。
在环境噪音中,节律照常运行。
在一定范围内,节律周期并不随温度的改变而剧烈改变,有温度补偿机制,这不同于一般生化反应:
如温度每上升10℃,酶的催化活性提高一倍。
昼夜节律的生物学意义目前仍不清楚。
当然在进化过程中,生物活动与地球自转相匹配,也许可以节省能量、或提高效率。
但如果没节律又会怎么样呢?
蓝绿藻有昼夜节律,把正常的蓝绿藻与生物钟周期异常的细菌在一起长期培养,发现最后生物钟正常的细菌占了绝大多数,由此可见生物钟对生物体有利(Ouyangetal.,1998;Woelfleetal.,2004)。
拟南芥的研究也观察到,周期缩短或延长的拟南芥,其固碳量、生长、存活都是与环境设定昼夜周期相吻合的拟南芥最适合,即:
短周期突变株在20小时昼夜环境下生活得更好;而长周期突变株在28小时的模拟环境下更好(Doddetal.,2005)。
这些观察,反映了只有当内外源周期保持一致时才最有利于植物生长。
观察到周期正常有利于植物,不等于能够解释为什么,所以我们仍然是知其然、不知其所以然。
生物钟研究的新途径
怎么研究生物钟?
能看到动物、植物的变化,是外在表现,而不知道生物钟的核心:
振荡发生器。
可以看到钟的长针、短针运动的轨迹,不等于理解了指挥它们运动的机械装置。
早期科学家用电生理研究生物钟,插电极到细胞观察电活动,曾观察到脑内特定部位SCN(视交叉上核,suprachiasmaticnucleus)的电活动有昼夜周期。
用解剖学研究,可以了解哪个器官、组织、部位对于个体的生物钟至关重要。
这一类研究中,在鸟类发现松果体很重要(GastonandMenaker,1968;ZimmermanandMenaker,1979),而哺乳类动物的主钟(masterclock)被认为是SCN。
确定主钟的实验有三类,以SCN为例:
损毁它导致动物失去昼夜节律(MooreandEichler,1972;StephanandZucker,1972);将它加回损毁后的动物可恢复昼夜节律(Lehmanetal.,1987);在捣毁后,移植其他动物的SCN,新节律与移植物来源的动物节律一样,例如,如果移植物来自周期22小时的动物,那么接受移植的动物周期也是22小时,而如果移植物来自周期20小时的动物,接受移植的动物也获得20小时的周期(Ralphetal.,1990)。
如果用遗传学研究生物现象,特别是用前馈遗传学(forwardgenetics)——随机筛选影响特定生物现象的突变——无需假设机理;这有别于通常采用的转特定基因、敲除特定基因的反向遗传学(reversegenetics)。
这是遗传筛选的优点,但当时和现在都有人认为遗传筛选有很大的缺点:
很多行为恐怕不是单个或几个基因所决定的,复杂的行为需要有很多基因参与,用遗传筛选对单个和少数基因有效,对更多基因参与的行为可能效果很差。
对于果蝇的行为,JerryHirsch就认为不能用单基因解释、也就不能通过遗传筛选的方法研究行为,只能同时改变很多基因进行代间选择来推断。
而本哲(SeymourBenzer,1921-2007)认为果蝇的行为可以用突变单个基因的前馈遗传学来进行研究。
1970年代,他们曾发生激烈争论,Hirsch甚至给本哲所在加州理工学院的每一个教授写信称本哲的研究是伪科学。
本哲
纽约出生的波兰犹太裔美国科学家本哲的大学是物理专业,1945年至1953年任教于普渡大学物理系,先研究过当时的热门:
锗(Benzer,1946)。
1948年他开始通过参加暑期课程、访问实验室来学生物。
1953年转到生物系任教,研究分子生物学,有两个很重要的工作:
遗传突变就是DNA碱基序列的变化(Benzer,1955);基因的顺反子定义(Benzer,1959)。
►本哲与果蝇模型。
图片来源:
wikipedia
在分子生物学做出诺贝尔程度的工作后,本哲与英国科学家、DNA双螺旋共同发现者FrancisCrick(1916-2004),南非犹太科学家、mRNA发现者SydneyBrenner(1927-)等认为,分子生物学的重要问题已解决、框架已建立,以后只有细节给后辈填空,而他们应该找下一个重要的领域。
他们都选了神经生物学:
Crick决定研究意识;Brenner决定需要新的模式生物研究神经生物学,他挑选了秀丽线虫,开发了线虫的遗传学,带出一批学生用线虫研究了发育生物学和神经生物学,虽然失去了mRNA应该获得的诺奖,但于2002年因为研究线虫获奖;本哲学习神经生物学后,决定用果蝇研究神经生物学。
1967年,本哲转到加州理工学院,并开始发表果蝇行为的遗传学研究论文(Benzer,1967)。
本哲自1967年至2007年一直研究果蝇的行为。
他转而研究神经生物学的初期,不仅同事笑他(研究脑袋愚蠢的果蝇,是不是研究者脑袋有毛病),而且“聪明”的学生一般不乐意跟他(你已经功成名就,不怕掉进陷阱,我们可年轻赔不起,不能舍命陪君子)。
这一幕在他和Brenner身上都发生过。
早期他们的学生要么不求功利、要么不懂生物、要么……总之大多都不是想安安稳稳的人。
结果,四十年中,本哲和他的学生们研究的很多方面都领先世界,包括学习记忆、性行为、离子通道、眼发育、人类神经退行性疾病的果蝇模型、痛等。
他带出的几批学生和博士后成全世界神经生物学的重要一支。
本哲的分子生物学研究达到了诺奖程度,而他研究生物钟也明显达到诺奖程度。
偷懒是创新之母
1971年和1972年出现三篇文章,用遗传学研究生物钟。
Konopka和Benzer(1971)发现影响果蝇生物钟的突变、Feldman和Wasar(1971)发现影响真菌(粗糙面包霉)生物钟的突变、Bruce(1972)发现影响绿藻生物钟的突变。
突变是DNA序列的变化,位于特定基因内部、或者旁边的DNA变化,可能影响基因的功能。
有突变就有基因,这是那以前的遗传学常识。
早在1935年就知道果蝇有生物节律。
因为果蝇的研究者多,其研究工具多于真菌和绿藻。
当然研究果蝇生物钟的科学家前赴后继也很重要。
最终,果蝇的研究对生物钟的理解起到的推动作用不仅多于真菌和绿藻,也多于其他任何生物。
生物钟的课题为当时还是研究生的RonaldKonopka(1947-2015)所提出(Rosbash,2015),在本哲用遗传研究行为的总体框架之中。
►RonaldKonopka(1947-2015)
遗传筛选的实验设计是:
建立检测表型的方法,用致变剂诱导特定生物的不同基因发生突变,检测不同突变种的表型。
具体到果蝇的生物钟,就应该是建立检测生物钟的方法,用化学诱变剂诱导不同基因突变,然后一只一只检测果蝇,以便发现改变了昼夜节律的突变种。
当时没人知道果蝇有约两万个基因,化学分子诱发随机突变,只做两万只果蝇不够,其中部分突变在相同基因,所以应该加几倍,才可能大部分基因都突变过一次。
因行为有漂移,一个基因的突变种,不能仅检测一只果蝇,应该检测几只到几十只。
果蝇是二倍体,每个基因有两套,一套坏了可以被另一个等位基因所代偿,所以最好不要做子一代(F1)的筛选,而最好是F2代,传代后再筛选,而F2代只有四分之一是同一基因突变的纯合子那么需要筛选的数量应一两百万,才算做过全基因组的筛选。
检测果蝇昼夜节律的标准方法,是将单只果蝇放到透明的管中,管子只容一只果蝇来回走动。
一束光射过小管的中央,凡是果蝇走过管中央,计算机就记录果蝇运动了一次。
以此检测果蝇活动的变化,发现确实有昼夜规律。
如检测很多果蝇,工作量比较大。
Konopka和Benzer用了两个偷工减料方法来加快速度。
其一是果蝇遗传学特有的attachedX,可以快速检测X染色体的突变。
其二是他们决定不筛选昼夜节律,而筛另一节律:
果蝇羽化。
果蝇受精卵成为胚胎,发育成为幼虫,三次蜕皮后成为蛹,蛹经过羽化成为成虫。
昼夜活动节律是果蝇成虫每天经历一次、几十天周而复始的循环。
而果蝇一生仅羽化一次。
羽化一般在黎明前,最迟也在上午。
三十年代到五十年代的研究明确提出羽化为独立于温度的生物钟所控制(Kalmus,1935,1940a,1940b,Pittendrigh,1954)。
但是,一生一次的羽化的生物钟与成虫每天的活动生物钟,是否有关,当时并不清楚。
Konopka觉得羽化作为筛选方法很容易操作。
用单只果蝇做经典的昼夜活动规律检测比较慢。
如果用羽化作为筛选方法,就很便当:
化学诱变处理得到各种突变的果蝇猴,Konopka每天上午不来上班,午后到实验室把所有羽化的果蝇倒掉,留下其他蛹,下午到晚上再羽化的就是影响节律的突变种,因为它们的羽化时间不同于正常(所谓“野生型”)果蝇。
这样的方法大大简化了检测、加速了筛选。
偷懒,依赖人脑的偷懒,(有时)是创新之母。
生物钟研究的突破
对于一个研究生来说,用如此简单的方法,不难筛选几万只、几十万只、几百万只果蝇。
但Konopka只筛选了不到两百种品系的果蝇就得到第一个突变品系,继续筛选不到两千种品系的果蝇再得到两个突变品系。
他们用羽化筛到突变品系后,更重要的是用标准检测运动的昼夜节律之方法看个体的昼夜活动是否变化,结果发现确实突变果蝇的运动昼夜节律异常。
有趣的是,他们发现的三种品系的突变果蝇在表型上并不相同:
一种没有节律,一种节律周期长短加快到19小时,一种节律变慢到28小时。
他们进一步将突变种与已有的其他突变交配,确立三种突变在染色体图谱的大概位置,结果发现很近,他们进一步把三种突变相互交配,进行本哲发明的顺反检测,试图确立它们是否同一基因,他们根据得到的结果推测三种突变可能是同一个基因的不同突变。
他们把这个基因命名为period(简写per),无节律的为per0(perzero)、节律短的为pers(pershort)、节律长的为perl(perlong)。
这里需要说明,他们进行的顺反检测并不严格,只做了反位(trans)的检测没做顺位(cis)的检测,所以只从1971年的文章不能完全断定三个突变是否同一基因,虽然当时的结果支持这一可能。
他们筛选的果蝇数量不多,却得到了一个基因的三种不同方向的突变,因此显得特别有运气。
各种筛选和检测生物钟的方法,都有可能在一些非生物钟关键的基因导致的突变而有所影响。
同一个基因可以出现三个方向的突变,不仅是运气,而且对于这个基因的功能也提供了很好的支持:
很难设想不参与驱动生物钟的基因可以导致三个不同方向的突变表型。
如果三个突变确为一个基因的三种突变,那么per基因很可能是生物钟的关键基因之一。
本哲于1940年代末期学生物的老师、1969年诺奖得主、德国物理学家转为美国生物学家的MaxDelbrück(1906-1981),这时也在加州理工学院,他听本哲说结果后,并不信找到了生物钟的基因:
MaxDelbrück:
“Idon’tbelieveit”
Benzer:
“ButMax,wefoundthegene!
”
Delbrück:
“Idon’tbelieveawordofit.”
克隆per基因:
竞争的好处
1971年,因为技术缺乏,不可能得到per基因的DNA(“克隆基因”)。
重组DNA技术于1973年才发明,而克隆果蝇DNA的技术还要等到1978年在斯坦福大学的DavidHogness和加州理工学院的TomManiatis等人的工作推动下才能进行。
待所有技术都成熟以后才开始研究较容易,也容易成为跟风;不待技术成熟就开始研究是开拓,但有很大的危险,如果领先几十年,可能开拓者一生也用不上。
1980年代是基因克隆的烽火连天时代。
两个团队竞争克隆果蝇的per基因:
洛克菲勒大学的MichaelYoung(杨迈克);Brandeis大学的JeffreyHall(霍尔)与MichaelRosbash(罗斯巴希)。
杨迈克是研究果蝇出身,博士后的老师为克隆果蝇DNA的先驱DavidHogness。
霍尔是本哲的博士后,懂果蝇,到Brandeis后与分子生物学专长的同事罗斯巴希合作。
这些科学家都还有其他研究课题,杨迈克同时在与耶鲁大学的希腊裔生物学家SpirosArtavanis-Tsakonas竞争克隆Notch基因,霍尔还在研究果蝇性行为的fruitless基因,罗斯巴希多年用酵母研究mRNA剪接机理。
►左起分别为,迈克尔·杨(MichaelWYoung)、杰弗理·霍尔(JeffreyCHall)、迈克尔·罗斯巴希(MichaelRosbash),三人曾获得2013年第十届邵逸夫奖生命科学与医学奖。
1984年,杨迈克和霍尔—罗斯巴希两个团队都拿到Per基因附近的基因组DNA(BargielloandYoung,1984;Reddyetal.,1984;Zehringetal.,1984)。
这段DNA可以产生4.5kb和0.9kb两种mRNA,所以可能对应两个基因。
霍尔—罗斯巴希组观察到0.9kb之mRNA的含量有昼夜变化(Reddyetal.,1984;Zehringetal.,1984),认为相应的DNA为per基因。
杨迈克认为4.5kb对应的基因是Per基因。
后来两个团队都确认4.5kb对应的是per基因(Bargielloetal.,1984;Hamblenetal.,1986;Lorenzetal.,1989)。
将编码4.5kbmRNA的基因组DNA转入果蝇,可以使per突变种果蝇的昼夜节律恢复正常。
进一步发现改变导入的per基因表达的相位可改变果蝇昼夜节律的相位(Ederyetal.,1994)。
在两个团队的竞争过程中,一个组出现错误(霍尔—罗斯巴希组最初错认了per基因),被另外一个组纠正,这是竞争对科学界的好处。
两组科学家都确定了per基因在最初三种突变株的DNA变化:
per0、pers、perl分别是提前终止、和两个不同部位的碱基变化(Bayliesetal.,1987;Yuetal.,1987a)。
霍尔—罗斯巴希组的中国留学生俞强还发现,缺失per蛋白质特定一段区域,昼夜活动节律不受影响,只影响求偶时果蝇翅膀有节律的歌唱(Yuetal.,1987b)。
霍尔实验室在1980年发现果蝇求偶时的翅膀振荡有节律(KyriacouandHall,1980),其后有争议,近年有人正式提出商榷(Stern,2014;Kyriacouetal.,2017;Sternetal.,2017)。
霍尔—罗斯巴希组早期参与生物钟研究的中国留学生有:
复旦大学本科毕业的俞强,北京医学院的刘欣(Liuetal.,1988,1992),复旦的黄佐石(Huangetal.,1993),武汉大学的曾红葵(Zenget
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